Nattozimes

Sinopsis

Nattozimes®: Una Referencia Enciclopédica Integral

1. Identidad, Nomenclatura y Origen

Nattozimes® es una mezcla patentada y registrada de enzimas proteolíticas derivadas de hongos, desarrollada y fabricada por la National Enzyme Company (NEC), una empresa estadounidense de tecnología enzimática. Nattozimes es una mezcla patentada de enzimas proteolíticas derivadas de hongos —típicamente extraídas de Aspergillus oryzae y Aspergillus melleus— diseñada para imitar la actividad fibrinolítica de la nattoquinasa, la enzima disolvente de coágulos que se encuentra en el alimento fermentado japonés natto.

Nattozimes® es un sistema proteolítico diseñado para proporcionar una actividad equivalente a la expresada por la nattoquinasa, como alternativa para su uso en suplementos dietéticos, y constituye una alternativa nutricional de apoyo cardiovascular a la nattoquinasa. El ingrediente no es una enzima única purificada, sino un sistema enzimático (también denominado "sistema de proteasas"), lo que significa que contiene una combinación de actividades proteolíticas que trabajan en conjunto.

National Enzyme Company desarrolló Nattozimes® en respuesta a la necesidad de una enzima similar a la del natto en el mercado estadounidense de suplementos de salud. Específicamente, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos rechazó la nattoquinasa en 2003 por estar mal etiquetada (misbranded). Esta acción regulatoria creó una demanda de una alternativa funcionalmente equivalente y comercialmente aceptable que pudiera comercializarse legalmente en el sector de suplementos dietéticos de Estados Unidos.

Los dos organismos de origen son hongos filamentosos del género Aspergillus:

Aspergillus oryzae — también conocido como moho kōji, el organismo central de las tradiciones de fermentación japonesas, chinas y de gran parte del este de Asia.
Aspergillus melleus — una especie fúngica estrechamente relacionada, utilizada también por su sólida capacidad de producción de proteasas.

Mientras que la nattoquinasa se deriva de Bacillus subtilis durante la fermentación de la soya, Nattozimes es libre de soya, no bacteriana y apta para veganos, lo que la convierte en una alternativa adecuada para personas con alergias a la soya o restricciones dietéticas.

La actividad de Nattozimes® se cuantifica en Unidades de Fibrina (FU, por sus siglas en inglés), que miden la capacidad de la enzima para degradar la proteína fibrina. Las unidades de fibrina (FU) miden la capacidad de la enzima para descomponer la fibrina, una proteína implicada en la formación de coágulos sanguíneos. Una medida secundaria de actividad utilizada en algunas formulaciones es la HUT (unidades de hemoglobina en base a tirosina), que refleja una actividad proteolítica más amplia. Algunas formulaciones reportan una actividad de 3,000 FU (8,450 HUT) por dosis, derivada de Aspergillus oryzae y Aspergillus melleus.

2. Diferencia con la Nattoquinasa

Para comprender plenamente Nattozimes®, es necesario entender su antecesor conceptual, la nattoquinasa. La nattoquinasa (NK) es una proteasa alcalina de 275 residuos de aminoácidos con un peso molecular de aproximadamente 28 kDa; es el ingrediente más activo del natto y es responsable de muchos efectos favorables sobre la salud cardiovascular. A pesar de su nombre, la nattoquinasa no es una enzima quinasa, sino una serina proteasa de la familia de las subtilisinas, que exhibe una fuerte actividad fibrinolítica, efectos trombolíticos y reducción de la agregación plaquetaria y la coagulación.

Nattozimes® difiere de la nattoquinasa en varios aspectos importantes:

Origen microbiano: La nattoquinasa es producida por la bacteria Bacillus subtilis var. natto durante la fermentación de la soya, mientras que Nattozimes® es producida por los hongos Aspergillus oryzae y Aspergillus melleus.
Contenido de soya: Si bien la nattoquinasa es conocida por su potente actividad fibrinolítica, su origen tradicional presenta desafíos para pacientes con sensibilidades alimentarias severas o para quienes evitan la soya. Nattozimes® es una alternativa libre de soya.
Contenido de vitamina K2: El natto tradicional y algunas preparaciones de nattoquinasa contienen cantidades significativas de vitamina K2 (menaquinona-7). La ausencia de vitamina K1 (o K2) en Nattozimes® la hace potencialmente más segura que los productos alimenticios tradicionales de natto en el contexto de pacientes bajo terapia anticoagulante, en los que la ingesta de vitamina K debe controlarse cuidadosamente.
Estatus regulatorio en EE. UU.: Las enzimas de Nattozimes® son subproductos de fermentación de las especies fúngicas Aspergillus melleus y Aspergillus oryzae, las cuales ya son aceptables para su uso en suplementos dietéticos en Estados Unidos.
Perfil de actividad: Nattozimes® es un sistema de proteasas con la misma actividad que la nattoquinasa a nivel de laboratorio, conocida científicamente como su actividad in vitro.

3. Antecedentes Tradicionales e Históricos

Nattozimes® en sí es un ingrediente moderno y patentado, creado a principios de la década de 2000, y no tiene un uso tradicional o histórico como tal. Sin embargo, fue diseñado explícitamente como un análogo funcional de la nattoquinasa, la cual se deriva del natto —un alimento con un profundo registro histórico en la cultura japonesa. El contexto tradicional de Nattozimes® es, por lo tanto, inseparable de la historia del natto y de sus hongos de origen.

3.1 El Natto: La Matriz Histórica Alimentaria

El natto es un alimento tradicional japonés que se ha consumido durante al menos 1,000 años. Enzimas fibrinolíticas similares se encuentran en otros alimentos fermentados tradicionales, entre ellos el chungkook-jang en Corea, el douchi en China, el thua nao en Tailandia y el tempeh en Indonesia.

Los orígenes del natto se remontan al menos al período Heian (siglo X), cuando fue registrado por primera vez en textos japoneses, y se dice que fue creado por monjes que fermentaban soya en paja de arroz. Durante el período Edo, samuráis y agricultores consumían natto como "potenciador de fuerza", creyendo que podía "mejorar el flujo sanguíneo y prevenir derrames cerebrales". Después de la Segunda Guerra Mundial, investigadores japoneses observaron que las regiones donde se consumía comúnmente natto presentaban tasas de mortalidad cardiovascular significativamente más bajas, lo que despertó el interés científico.

El natto, un producto de soya fermentado por la bacteria Bacillus subtilis (natto), se ha consumido como alimento tradicional en Japón durante más de mil años. Diversos informes sugieren que el natto contribuye de manera significativa a la longevidad del pueblo japonés.

3.2 Aspergillus oryzae (Kōji): Uso Histórico

Aunque las enzimas de Nattozimes se derivan de la fermentación fúngica, el género Aspergillus tiene una larga historia de uso en las tradiciones de fermentación asiáticas, particularmente en la producción de salsa de soya, miso y sake. Aspergillus oryzae, en particular, es considerado un "hongo nacional" en Japón debido a su papel fundamental en las culturas alimentarias tradicionales. Si bien originalmente no se cultivaba para obtener enzimas medicinales, su uso ha evolucionado junto con la biotecnología moderna para producir una amplia gama de enzimas para aplicaciones industriales y de salud.

La larga historia de uso seguro de A. oryzae en la industria de fermentación de alimentos, junto con la ausencia de producción de aflatoxinas, le ha valido el estatus de GRAS (generalmente reconocido como seguro) otorgado por la FDA.

3.3 Descubrimiento de la Nattoquinasa (El Catalizador Científico)

Antes de la década de 1980, se sabía muy poco sobre el mecanismo por el cual el consumo de natto conducía a una mejor salud cardiovascular general. En 1987, Sumi et al. descubrieron que el natto contenía una potente enzima fibrinolítica llamada nattoquinasa (NK).

Hiroyuki Sumi colocó una muestra de natto sobre un coágulo de sangre artificial en una placa de Petri y observó cómo disolvía el coágulo en 18 horas. Ese descubrimiento dio inicio a décadas de investigación sobre la enzima como agente fibrinolítico natural. El primer producto comercial de nattoquinasa se comercializó en Japón en 1998. Fueron los posteriores desafíos regulatorios en Estados Unidos los que impulsaron directamente a NEC a desarrollar Nattozimes® como una alternativa aceptable a nivel nacional.

4. Organismos de Origen, Producción y Estatus Regulatorio

4.1 Aspergillus oryzae

Las autoridades regulatorias de Estados Unidos, Europa, Japón y muchos otros países han clasificado a Aspergillus oryzae y sus enzimas como GRAS para la producción y suplementación alimentaria. Se ha concluido de manera consistente que A. oryzae es seguro como organismo de producción en la fabricación de alimentos, sin evidencia de preocupaciones patogénicas o toxigénicas.

Aspergillus oryzae produce un amplio espectro de enzimas (incluidas amilasa, proteasa y lipasa) que favorecen la salud digestiva y la descomposición de los alimentos. Se ha utilizado ampliamente durante siglos en alimentos fermentados y, en la actualidad, en suplementos enzimáticos para la digestión y el bienestar general.

Sin embargo, existen algunos matices importantes en cuanto a la caracterización de seguridad del organismo. Para garantizar la seguridad de las enzimas de grado alimentario, el Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios exige que las enzimas alimentarias derivadas de fuentes fúngicas no contengan cantidades detectables de aflatoxina B1, ocratoxina, esterigmatocistina, toxina T-2 o zearalenona. Aunque no se ha encontrado que ninguna cepa de A. oryzae produzca aflatoxinas, algunas cepas de A. oryzae pueden producir micotoxinas como el ácido ciclopiazónico (CPA), una neurotoxina, y el ácido 3-nitropropiónico. Por ello, los procesos de fabricación con control de calidad son esenciales.

4.2 Aspergillus melleus

Aspergillus oryzae y Aspergillus melleus se utilizan para aplicaciones de apoyo cardiovascular, antiinflamatorio, respiratorio e inmunológico dentro del sistema Nattozimes®. En la formulación Natto-Serrazime®, Aspergillus melleus es el organismo de origen específico para el componente Serrazimes® (el análogo de la serrapeptasa), mientras que Aspergillus oryzae es la fuente principal de Nattozimes®. Natto-Serrazime es una formulación de suplemento dietético que combina Nattozimes® (de Aspergillus oryzae) y Serrazimes® (de Aspergillus melleus).

4.3 Fabricación y Estabilidad

Las enzimas derivadas de Aspergillus han sido evaluadas utilizando el Modelo Intestinal TNO (TIM), un sistema altamente avanzado y controlado por computadora que simula el pH, la temperatura y los movimientos peristálticos exactos del tracto gastrointestinal humano. Los estudios TIM demostraron que tanto Nattozimes® como Serrazimes® exhiben una notable estabilidad. Esta estabilidad gastrointestinal representa una ventaja práctica significativa, ya que algunos suplementos enzimáticos se degradan antes de poder ser absorbidos.

Mediante bioingeniería avanzada, este extracto fúngico imita a la perfección la actividad fibrinolítica in vitro de la nattoquinasa bacteriana, lo que le permite degradar eficientemente la malla de proteína de fibrina que forma los coágulos sanguíneos. Algunas preparaciones de Nattozimes® especifican que el espécimen se cultiva en medios libres de alérgenos (glucosa), lo que puede reducir el riesgo de material alergénico residual en la preparación enzimática final.

5. Constituyentes Clave y Mecanismos de Acción

5.1 Composición Enzimática

Nattozimes® no es una enzima única aislada, sino un sistema de enzimas proteolíticas —una mezcla de múltiples proteasas de serina y otras proteasas producidas durante la fermentación controlada de Aspergillus oryzae y Aspergillus melleus. Las enzimas de Nattozimes® hidrolizan los enlaces peptídicos de una manera que les confiere una actividad fibrinolítica in vitro similar a la de la nattoquinasa.

Las principales actividades funcionales de Nattozimes® son:

Actividad fibrinolítica — degradación directa de la matriz de proteína fibrina.
Actividad trombolítica — disolución o prevención de coágulos sanguíneos (trombos).
Actividad proteolítica general — capacidad más amplia de digestión de proteínas.

Estudios han demostrado que Nattozimes® y Serrazimes® tienen las mismas actividades trombolíticas y fibrinolíticas que los populares productos enzimáticos nattoquinasa y serrapeptasa; por lo tanto, pueden utilizarse como sustitutos funcionales para estas aplicaciones.

5.2 Mecanismo de Fibrinólisis

El mecanismo establecido mediante el cual la nattoquinasa —y, por extensión, su análogo funcional Nattozimes®— ejerce sus efectos fibrinolíticos está bien caracterizado en la literatura revisada por pares. La nattoquinasa puede descomponer los coágulos sanguíneos hidrolizando directamente el sustrato de fibrina y plasmina, convierte la prourocinasa endógena en urocinasa (uPA), degrada el PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1) y aumenta el activador tisular del plasminógeno (t-PA), lo que favorece la actividad fibrinolítica.

Estas mezclas enzimáticas están formuladas para tener propiedades trombolíticas (disolventes de coágulos) y fibrinolíticas (degradadoras de fibrina). La fibrina es una proteína insoluble implicada en la formación de coágulos sanguíneos, y la acumulación excesiva de fibrina puede contribuir a enfermedades cardiovasculares, mala circulación e inflamación.

Los efectos biológicos de la nattoquinasa son similares a los de la plasmina, una enzima de origen natural que degrada la fibrina. Al actuar sobre múltiples puntos de la cascada de coagulación de manera simultánea —directamente sobre la fibrina, mediante la inhibición del PAI-1 y mediante la regulación al alza del t-PA— estas enzimas pueden tener un efecto antitrombótico multifacético en comparación con agentes que actúan en un solo sitio.

En cuanto a la actividad antihipertensiva, el compuesto relacionado nattoquinasa presenta una acción inhibitoria documentada sobre la ECA (enzima convertidora de angiotensina). La nattoquinasa posee actividad natural de inhibición de la ECA. En un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo realizado en sujetos con prehipertensión o hipertensión de etapa 1, se demostró que la nattoquinasa afectaba la presión arterial.

5.3 Biodisponibilidad Sistémica

Una pregunta farmacocinética clave para cualquier suplemento enzimático de administración oral es si sobrevive a las condiciones gastrointestinales y llega intacto a la circulación sistémica. Para el compuesto de referencia, la nattoquinasa, se ha detectado en suero tras la suplementación oral, alcanzando su pico aproximadamente entre 11 y 15 horas después de la ingestión (una dosis de 100 mg), lo que indica que la suplementación oral es una forma eficaz de administrar esta enzima a los tejidos y que permanece bioactiva tras la digestión. Un estudio farmacocinético independiente encontró que las concentraciones séricas máximas se alcanzaban a las 13.3 ± 2.5 horas después de la dosificación.

Para Nattozimes® en particular, los estudios TIM (Modelo Intestinal TNO) demostraron que las enzimas exhiben una notable estabilidad gastrointestinal, lo que aporta evidencia de su capacidad de supervivencia a través del proceso digestivo, aunque no se han identificado en la literatura indexada estudios farmacocinéticos humanos directos del sistema enzimático Nattozimes® de forma aislada.

6. Evidencia Científica por Área de Uso

Advertencia crítica: Los ensayos clínicos en humanos se han realizado sobre la nattoquinasa (derivada de Bacillus subtilis), no sobre Nattozimes® como ingrediente independiente. La extrapolación de la evidencia clínica de la nattoquinasa a Nattozimes® se basa en su presunta equivalencia in vitro. Estudios han demostrado que Nattozimes® y Serrazimes® tienen las mismas actividades trombolíticas y fibrinolíticas que los populares productos enzimáticos nattoquinasa y serrapeptasa; por lo tanto, pueden utilizarse como sustituto 1:1 para estas aplicaciones. Sin embargo, esta equivalencia se ha demostrado in vitro, y actualmente no se han identificado en la literatura revisada por pares ensayos clínicos directos que evalúen específicamente Nattozimes® en humanos. La siguiente evidencia clínica corresponde, por lo tanto, al compuesto de referencia nattoquinasa, dejando explícita la afirmación de equivalencia in vitro.

6.1 Salud Cardiovascular — Fibrinólisis y Efectos Antitrombóticos

Tipo de evidencia: Múltiples estudios en animales, varios ensayos clínicos en humanos, una revisión sistemática y metaanálisis.

Desde que se descubrió la actividad fibrinolítica de la nattoquinasa en la década de 1980, se han realizado diversos estudios en animales para respaldar su fuerte actividad trombolítica. Incluso una sola dosis de nattoquinasa oral demostró potenciar la fibrinólisis y la anticoagulación en humanos.

La nattoquinasa afectó positivamente diversos parámetros reológicos sanguíneos de manera dependiente de la dosis, incluyendo la agregación plaquetaria, la agregación de glóbulos rojos, la viscosidad de la sangre total y la tensión vascular, lo cual podría considerarse indicativo de una mejora en el flujo sanguíneo.

Un estudio encontró que 4,000 FU de nattoquinasa (a partir de dos cápsulas con recubrimiento entérico) tomadas diariamente durante dos meses redujeron los niveles de factores de coagulación sanguínea —fibrinógeno, factor VII y factor VIII— en aproximadamente un 7% a 19% tanto en personas sanas como en aquellas con factores de riesgo cardiovascular o en diálisis. La presión arterial se mantuvo estable, salvo por un ligero descenso de −3.73 mmHg en la presión arterial sistólica.

Un estudio de prevención de trombosis venosa utilizó nattoquinasa en pasajeros de vuelos de larga distancia. Algunas investigaciones indican que los suplementos que contienen nattoquinasa podrían reducir el riesgo de coágulos sanguíneos en las piernas. El régimen utilizado en este estudio consistió en 300 mg del suplemento dos horas antes del vuelo, seguidos de otros 300 mg seis horas después del vuelo.

Solidez de la evidencia: Preliminar a moderada. La evidencia en humanos sobre mejoras en biomarcadores fibrinolíticos está respaldada por varios ensayos, pero aún no se dispone de ensayos controlados aleatorizados de gran tamaño con criterios de valoración clínicos duros (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda).

6.2 Presión Arterial (Efectos Antihipertensivos)

Tipo de evidencia: Múltiples ensayos controlados aleatorizados (ECA), una revisión sistemática y metaanálisis (2023).

Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico realizado en Norteamérica por Errichi et al. evaluó la nattoquinasa en una población hipertensa. Se realizó un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de brazos paralelos para evaluar la nattoquinasa (NSK-SD). Con base en los resultados de estudios previos en poblaciones asiáticas, se inscribieron 79 sujetos tras un cribado de presión arterial elevada (PA sistólica ≥130 o PA diastólica ≥90 mmHg), quienes consumieron placebo o 100 mg de nattoquinasa/día durante las 8 semanas de duración del estudio.

La síntesis más completa de esta evidencia proviene de una revisión sistemática y metaanálisis de 2023 publicada en Reviews in Cardiovascular Medicine: seis estudios cumplieron los criterios para el análisis cuantitativo, con 546 participantes. La calidad metodológica general de los estudios incluidos fue alta. La suplementación con nattoquinasa redujo significativamente la presión arterial sistólica (DM = −3.45, IC del 95%: −4.37 a −2.18, p < 0.00001) y la presión arterial diastólica (DM = −2.32, IC del 95%: −2.72 a −1.92, p < 0.00001) en comparación con el placebo.

Este estudio respalda además que la nattoquinasa puede utilizarse como una terapia adyuvante eficaz para la hipertensión.

Solidez de la evidencia: Moderada. Múltiples ECA muestran de manera consistente reducciones modestas pero estadísticamente significativas tanto en la presión arterial sistólica como en la diastólica, lo que respalda su uso como intervención adyuvante. Los tamaños del efecto son modestos (aproximadamente 3–4 mmHg de reducción sistólica).

6.3 Aterosclerosis y Perfil Lipídico

Tipo de evidencia: Estudio clínico retrospectivo de gran tamaño (1,062 participantes), ECA en fase temprana, un metaanálisis.

Un importante estudio clínico examinó la nattoquinasa a 10,800 FU/día en una población de gran tamaño. En este estudio clínico, que incluyó a 1,062 participantes, el objetivo fue examinar la eficacia de la NK en la aterosclerosis y la hiperlipidemia, así como su seguridad, a la dosis de 10,800 FU/día tras 12 meses de administración oral. También se investigaron diversos factores, incluidas dosis más bajas que influyen en las acciones farmacológicas de la NK. La NK, a una dosis de 10,800 FU/día, controló eficazmente la progresión de la aterosclerosis y la hiperlipidemia, con una mejora significativa en el perfil lipídico.

Estos hallazgos proporcionan evidencia clínica sobre la dosis eficaz de la NK en el manejo de las enfermedades cardiovasculares y cuestionan la dosis recomendada de 2,000 FU al día.

Sin embargo, el metaanálisis de 2023 sobre ECA con dosis más bajas encontró un panorama más complejo. En conjunto, el estudio, que incluyó a 607 participantes, encontró que la nattoquinasa podría tener una influencia beneficiosa sobre la presión arterial, pero no se observaron mejoras significativas en los lípidos sanguíneos ni en la glucosa en sangre. A pesar de la alta calidad metodológica de los estudios elegibles en este metaanálisis, el número total de estudios que examinaron algún factor de riesgo cardiovascular fue pequeño, por lo que estos hallazgos deben interpretarse con cautela.

La aparente discrepancia entre los estudios de dosis altas y bajas es notable. Los metaanálisis concluyen que la NK puede ser un adyuvante para la hipertensión, pero que los ensayos con dosis bajas generalmente no logran mostrar una reducción consistente de los lípidos ni un claro beneficio antitrombótico clínico, mientras que los ensayos individuales reportan cambios favorables en los biomarcadores.

Solidez de la evidencia: Mixta y dependiente de la dosis. La administración de dosis altas (10,800 FU/día) durante 12 meses mostró mejoras significativas en los perfiles lipídicos y en los marcadores de aterosclerosis en un gran estudio observacional, pero los ECA con dosis más bajas no han replicado de manera consistente los efectos de reducción lipídica. La evidencia del metaanálisis no respalda la reducción de lípidos a las dosis estándar.

6.4 Digestión y Metabolismo Proteico Sistémico

Como sistema de enzimas proteolíticas, Nattozimes® también se posiciona como apoyo digestivo. Este producto actúa en el sistema digestivo para favorecer la digestión de las proteínas, brindando así un apoyo sistémico a las articulaciones, los músculos, la circulación, el corazón y la inmunidad.

El concepto de utilizar enzimas proteolíticas para la salud se remonta al uso tradicional de las enzimas de la papaya (papaína) y la piña (bromelina) en la medicina popular para la inflamación y la digestión. Sin embargo, no se ha identificado en la literatura revisada por pares evidencia clínica directa en humanos específica de Nattozimes® en aplicaciones digestivas.

Solidez de la evidencia: Teórica e indirecta. El principio general de la actividad de las proteasas fúngicas sobre las proteínas ingeridas es mecanísticamente plausible, pero la evidencia clínica específica de Nattozimes® en este contexto está ausente en la literatura indexada.

6.5 Posibles Efectos Neuroprotectores

Tanto en estudios en animales como en humanos, la nattoquinasa ha demostrado acciones antihipertensivas, antiateroscleróticas, hipolipemiantes, antiplaquetarias/anticoagulantes y neuroprotectoras, todas ellas relevantes para la prevención y el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares (ECV). Los aspectos neuroprotectores se atribuyen principalmente a una mejora de la circulación cerebrovascular más que a efectos neuronales directos, aunque esta área sigue siendo menos estudiada en humanos que las aplicaciones cardiovasculares.

Solidez de la evidencia: Preliminar; principalmente datos en animales e in vitro. La evidencia en humanos que aborda específicamente la neuroprotección es limitada.

7. Sistemas Corporales y Áreas de Salud

Con base en los mecanismos documentados y la investigación clínica disponible, Nattozimes® se asocia con los siguientes sistemas corporales:

Sistema cardiovascular: Nattozimes® es un sistema proteolítico diseñado para proporcionar una actividad equivalente a la de la nattoquinasa, con una actividad fibrinolítica de alta potencia comparable a la de esta, brindando apoyo nutricional sistémico al sistema cardiovascular.
Sistema circulatorio / Coagulación sanguínea: Estas mezclas enzimáticas están formuladas para tener propiedades trombolíticas y fibrinolíticas. La fibrina es una proteína insoluble implicada en la formación de coágulos sanguíneos, y la acumulación excesiva de fibrina puede contribuir a enfermedades cardiovasculares, mala circulación e inflamación.
Sistema musculoesquelético: Este producto actúa en el sistema digestivo para favorecer la digestión de las proteínas, brindando así un apoyo sistémico a las articulaciones, los músculos, la circulación, el corazón y la inmunidad.
Sistema inmunológico: Incluido como área de enfoque en las aplicaciones declaradas por el fabricante para el sistema enzimático.
Sistema digestivo: La actividad proteolítica de las enzimas puede favorecer la digestión general de las proteínas en el tracto gastrointestinal.

8. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

8.1 Formas Disponibles Comercialmente

Nattozimes® está disponible como ingrediente en:

Cápsulas vegetarianas — el formato de administración más común para los productos independientes de Nattozimes®.
Fórmulas combinadas — combinado con otros ingredientes como bayas de espino blanco, capsicum, hoja de diente de león y resveratrol (por ejemplo, Nattozimes Plus® de Nature's Sunshine).
Fórmulas enzimáticas combinadas — combinado con Serrazimes® (por ejemplo, Natto-Serrazime™ de Designs for Health).

8.2 Dosis Reportadas en la Literatura de los Productos y en Estudios

Las siguientes dosis provienen del etiquetado de los productos y de fuentes publicadas:

Cada cápsula (Nature's Sunshine Nattozimes Plus) contiene 165 mg de material de nattozimes, que proporciona 2,500 unidades de fibrina (FU).
Swanson Triple-Strength Nattozimes® proporciona 195 mg por cápsula como mezcla patentada.
Una cápsula de Natto-Serrazime™ (Designs for Health) proporciona 129 mg de Nattozimes® (4,516 FU) y 33 mg de Serrazimes® (20,000 unidades de actividad enzimática).
Algunas formulaciones proporcionan 3,000 FU (8,450 HUT) por dosis a partir de Aspergillus oryzae y Aspergillus melleus.

8.3 Dosis Utilizadas en Estudios Clínicos de Nattoquinasa (Compuesto de Referencia)

Dado que se afirma que la nattoquinasa y Nattozimes® son equivalentes 1:1 in vitro, las dosis clínicas estudiadas para la nattoquinasa proporcionan puntos de referencia relevantes:

Se ha utilizado nattoquinasa a 100 mg/día (equivalente a 2,000 unidades fibrinolíticas [FU]), generalmente durante 8 semanas, en algunos estudios que evalúan efectos trombolíticos/fibrinolíticos y sobre la presión arterial. Faltan estudios clínicos que orienten una dosificación segura y eficaz de la nattoquinasa.
Lo más común es tomar por vía oral 100 mg (2,000 unidades fibrinolíticas [FU]) de nattoquinasa al día. La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) ha reportado que esta dosis no causa efectos adversos. Investigaciones limitadas con dosis más altas también han reportado ausencia de efectos adversos. Personas en China han tomado 540 mg (10,800 FU) de nattoquinasa diariamente durante un año, y adultos en Estados Unidos han tomado 552 mg de nattoquinasa diariamente durante cuatro semanas sin efectos adversos reportados.
En un estudio clínico con 1,062 participantes, una dosis de 10,800 FU/día administrada durante 12 meses controló eficazmente la progresión de la aterosclerosis y la hiperlipidemia.
El uso sugerido reportado para Nattozimes Plus es 1 cápsula entre comidas, dos veces al día, con el estómago vacío.

9. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas

9.1 Perfil General de Seguridad

No se reportaron eventos adversos notables en ninguno de los estudios debido a la ingesta de nattoquinasa en el metaanálisis de 2023 de seis ECA. Aunque no se han observado efectos secundarios adversos por el consumo de nattoquinasa en diversos ensayos en humanos, incluidos ensayos clínicos, aún es necesario abordar de manera exhaustiva el perfil de seguridad de la NK, incluidos los efectos de dosis repetidas, la toxicidad aguda y la genotoxicidad.

La EFSA ha evaluado múltiples enzimas derivadas de Aspergillus oryzae en aplicaciones alimentarias. Las pruebas de genotoxicidad no plantearon preocupaciones de seguridad. La toxicidad sistémica se evaluó mediante un estudio de toxicidad oral de dosis repetida durante 90 días en ratas. El Panel identificó un nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) de 1,000 mg TOS/kg de peso corporal al día, la dosis más alta probada.

9.2 Riesgo de Sangrado

La consideración de seguridad clínicamente más significativa para Nattozimes® es su actividad fibrinolítica: el mismo mecanismo que confiere sus beneficios propuestos también genera un riesgo potencial de sangrado:

El uso de nattoquinasa debe evitarse en personas con accidente cerebrovascular isquémico, úlcera péptica y trastornos de la coagulación, así como antes y después de cirugías.

Debido a que Natto-Serrazime™ (que contiene Nattozimes®) ejerce potentes efectos fibrinolíticos y anticoagulantes, debe usarse con precaución. Este suplemento está fuertemente contraindicado en personas con trastornos hemorrágicos activos (como la hemofilia), úlceras estomacales activas, o en aquellas programadas para cirugía dentro de las próximas dos semanas.

9.3 Interacciones Farmacológicas

Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios: La nattoquinasa tiene efectos farmacológicos que podrían aumentar el riesgo de sangrado cuando se administra junto con agentes anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios. Se observó un aumento leve pero importante en la trombólisis con la combinación de nattoquinasa y heparina en dosis altas (12,500 unidades o 90 unidades/kg). Los efectos más notables ocurrieron en los primeros puntos temporales (dentro de las 2 a 4 horas). Se observaron efectos anticoagulantes sinérgicos similares sobre el tiempo de coagulación con la combinación, con aumentos desde una tasa basal de 41 segundos hasta aproximadamente 175, 207 y 510 segundos para la nattoquinasa sola, la heparina sola y la combinación, respectivamente.

Las altas concentraciones de vitamina K2 en el natto (un alimento tradicional japonés) pueden reducir el índice internacional normalizado (INR) cuando se coadministra con warfarina; esto también podría ocurrir con los suplementos de nattoquinasa si la vitamina K2 no se elimina durante el proceso de producción. Debido a que Nattozimes® se deriva de hongos Aspergillus y no de la fermentación de la soya, no contiene vitamina K2 de forma inherente, lo que la distingue de las preparaciones de nattoquinasa que podrían conservar K2 residual.

Los anticoagulantes como la warfarina o la heparina, al usarse junto con nattozimes, generan un marcado efecto sinérgico. La actividad fibrinolítica aumenta considerablemente, se prolonga el tiempo de coagulación y se vuelve notable el riesgo de sangrado interno y periférico.

Fármacos antihipertensivos: La interacción con fármacos antihipertensivos puede provocar mareos o hipotensión, dado el efecto documentado de reducción de la presión arterial de las enzimas de la clase de la nattoquinasa.

9.4 Riesgo de Alergia

Los productos que contienen Nattozimes® no deben ser utilizados por personas alérgicas a Aspergillus.

La EFSA ha señalado una consideración general para las enzimas derivadas de Aspergillus oryzae: se buscó la similitud de la secuencia de aminoácidos con la de alérgenos conocidos, y se encontró una coincidencia con un alérgeno respiratorio (una amilasa de otra cepa de A. oryzae). El Panel consideró que, bajo las condiciones de uso previstas, no puede excluirse el riesgo de sensibilización alérgica y reacciones de provocación por exposición dietética, aunque se considera que la probabilidad es baja.

9.5 Poblaciones Especiales

Se recomienda consultar con un profesional de la salud antes de su uso en caso de embarazo o lactancia, o si se están tomando fármacos que afectan la agregación plaquetaria, o en casos de tendencias hemorrágicas genéticas o adquiridas. Falta información sobre la seguridad y eficacia durante el embarazo y la lactancia.

9.6 Preocupaciones sobre Inestabilidad de Dosis y Estandarización

A diferencia de los anticoagulantes de prescripción, los suplementos de nattoquinasa presentan una potencia inconsistente, carecen de dosificación estandarizada y no se monitorean mediante pruebas de laboratorio confiables. Estos factores pueden hacer que sus efectos anticoagulantes sean impredecibles, aumentando el riesgo de una degradación excesiva o insuficiente de los coágulos. Esta preocupación se aplica igualmente a los productos que contienen Nattozimes®, donde la potencia puede variar entre fabricantes y formulaciones.

10. Productos y Formulaciones Combinadas

Nattozimes® se encuentra en dos tipos principales de productos suplementarios:

Nature's Sunshine Nattozimes Plus®: Este producto es una alternativa a la nattoquinasa, un compuesto de proteasa formado durante el proceso de fermentación de la soya. Aunque el natto se ha consumido en Japón durante miles de años, solo recientemente los científicos han comprendido los beneficios de salud de la nattoquinasa. Dado que la nattoquinasa suele ser costosa, no estar disponible o ser inestable, NSP diseñó Nattozimes Plus. Además de los complejos de enzimas proteasas, contiene otras hierbas de apoyo cardíaco, entre ellas bayas de espino blanco, fruto de capsicum, hoja de diente de león y el nutriente resveratrol.

Designs for Health Natto-Serrazime™: Nattozimes® (derivada de los hongos Aspergillus oryzae y Aspergillus melleus) y Serrazimes®, que se utilizan para el apoyo cardiovascular, antiinflamatorio, respiratorio e inmunológico. Este producto combina el análogo de nattoquinasa con un complejo enzimático análogo de la serrapeptasa, buscando efectos combinados antifibrinolíticos y antiinflamatorios.

11. Vacíos de Evidencia y Limitaciones de la Investigación

Varios vacíos de evidencia importantes limitan las conclusiones definitivas sobre Nattozimes®:

Ausencia de ensayos clínicos directos en humanos sobre Nattozimes® en sí: Todos los datos clínicos provienen de estudios sobre la nattoquinasa. La equivalencia in vitro entre Nattozimes® y la nattoquinasa no garantiza una bioactividad, biodisponibilidad o resultados clínicos equivalentes in vivo.
Número limitado de ECA de alta calidad incluso para la nattoquinasa: A pesar de la alta calidad metodológica de los estudios elegibles en el metaanálisis de 2023, el número total de estudios que examinaron algún factor de riesgo cardiovascular fue pequeño, por lo que estos hallazgos deben interpretarse con cautela.
Incertidumbre sobre la relación dosis-respuesta: La evidencia aleatorizada respalda una reducción modesta de la presión arterial con la nattoquinasa y algunos cambios favorables en los biomarcadores de coagulación, pero falta evidencia aleatorizada de alta calidad, o esta es inconsistente, en cuanto a que la NK reduzca el colesterol LDL o prevenga eventos clínicos de coagulación, y parece sensible a la dosis y a las cointervenciones. Se necesitan ensayos más amplios y bien controlados, con dosificación estandarizada y criterios de valoración clínicos.
Datos de seguridad a largo plazo: El perfil de seguridad de la nattoquinasa, incluidos los efectos de dosis repetidas, la toxicidad aguda y la genotoxicidad, aún debe abordarse de manera exhaustiva en la literatura formal, y esta limitación se extiende también a Nattozimes®.