ácido propiónico

Ácido propiónico

1. Identidad

Nombres químicos y química básica

El ácido propiónico (también conocido como ácido propanoico) es un ácido carboxílico de origen natural con la fórmula química CH₃CH₂CO₂H. Su nombre deriva de las palabras griegas prōtos ("primero") y píōn ("grasa"), ya que es el ácido graso más pequeño en presentar propiedades de ácido graso. Es un ácido graso de cadena corta de origen natural con la fórmula molecular C₃H₆O₂, que se presenta como un líquido incoloro de olor penetrante, presente tanto en la naturaleza como en forma sintetizada.

En contextos bioquímicos, el ácido propiónico aparece con mayor frecuencia como su base conjugada, el propionato (CH₃CH₂COO⁻), a pH fisiológico. A los efectos de este artículo, "ácido propiónico" y "propionato" se utilizan de manera intercambiable, de acuerdo con su uso en la literatura primaria, según se esté discutiendo la forma ionizada o no ionizada. En contextos regulatorios y de etiquetado de alimentos, se identifica con el código de aditivo alimentario europeo E 280, mientras que sus sales comunes —propionato de sodio, propionato de calcio y propionato de potasio— se designan como E 281, E 282 y E 283, respectivamente.

Fuentes naturales

El ácido propiónico se encuentra en una amplia gama de contextos naturales. El propionato se encuentra entre los ácidos grasos de cadena corta más comunes producidos en el intestino grueso humano por la microbiota intestinal en respuesta a los carbohidratos indigeribles (fibra dietética) presentes en la dieta. El ácido propiónico también aparece de forma natural en los animales y en los productos lácteos en pequeñas cantidades.

Los principales productores biológicos de ácido propiónico en los sistemas alimentarios son bacterias del género Propionibacterium. Las bacterias del ácido propiónico (BAP) se utilizan principalmente como coadyuvantes en quesos con ojos, también llamados quesos de tipo suizo, en particular el Emmental, el Jarlsberg y el Maasdam. Las propionibacterias son bacterias grampositivas no esporuladas, estrictamente anaerobias o aerotolerantes, productoras de catalasa, que fermentan el lactato (ácido láctico), dando lugar a ácido propiónico, ácido acético y dióxido de carbono (CO₂).

Dado que las propionibacterias son heterofermentativas, son capaces de metabolizar carbohidratos, polioles y piruvato para formar propionato, acetato, succinato y dióxido de carbono. Pueden aislarse del suelo, de las plantas y también del tracto digestivo de los rumiantes. Actualmente se clasifican cuatro especies como BAP lácteas: Propionibacterium acidipropionici, P. freudenreichii, Propionibacterium jensenii y Propionibacterium thoenii, distintas de las que se presentan en la superficie de la piel humana.

Más allá de los productos lácteos, el ácido propiónico también está presente de forma natural en ciertos vegetales fermentados. Se utilizan cultivos iniciadores compuestos de BAP y bacterias del ácido láctico en la producción de encurtidos de vegetales. Su combinación aumenta la velocidad del proceso de fermentación y protege al producto final del moho y la putrefacción, mientras que los encurtidos obtenidos por este método están enriquecidos con vitamina B12 y poseen mejores propiedades organolépticas y dietéticas.

Formas y preparaciones comunes

El ácido propiónico se encuentra en varias formas comerciales y suplementarias:

• Ácido propiónico libre (E 280): Un líquido incoloro utilizado como conservante alimentario y agente antimicrobiano.
• Sales de propionato: El ácido propiónico y sus sales se utilizan ampliamente como inhibidores del moho en la panificación, como agentes esterificantes en la producción de termoplásticos y en la fabricación de saborizantes y bases de perfumes. Las sales de sodio, calcio y potasio (E 281–E 283) son las formas más utilizadas en la fabricación de alimentos.
• Éster de inulina-propionato (IPE): Un vehículo de administración novedoso desarrollado para transportar propionato específicamente hasta el colon. La suplementación oral con propionato se ha investigado en estudios experimentales de regulación del apetito en humanos, pero sus deficientes propiedades organolépticas, su corta vida media circulante y el hecho de que se absorbe en el intestino delgado proximal limitan su uso como suplemento alimentario dirigido al FFAR2 del intestino grueso. El IPE fue diseñado para superar estas limitaciones esterificando el propionato a una cadena principal de inulina.
• Polvo derivado de fermentación/microbiano: Se han elaborado suplementos dietéticos personalizados, adaptados a las necesidades individuales de deportistas y personas mayores, enriquecidos con ácido propiónico microbiano, en forma de polvo listo para mezclar en bebidas como jugos de naranja.

Los procesos de fermentación para la producción de ácido propiónico se han descrito desde 1923. La creciente demanda de los consumidores por productos biológicos y el desempeño más eficiente de los nuevos procesos de fermentación han reactivado el interés investigativo e industrial por la producción biológica de ácido propiónico.

2. Uso tradicional e histórico

Tradiciones lácteas y alimentarias fermentadas

El ácido propiónico no cuenta con una historia documentada como suplemento aislado intencionalmente o remedio herbal tradicional. Más bien, su "uso" tradicional se entiende mejor a través de la práctica ancestral de fermentar alimentos lácteos que, de manera incidental y natural, producían propionato.

Propionibacterium freudenreichii ha sido históricamente más reconocida por su papel fundamental en la fermentación de quesos de tipo suizo, como el Emmental, en los que sus actividades metabólicas contribuyen al desarrollo del sabor característico y a la formación de "ojos" u orificios. Más allá de su importancia culinaria, la medicina tradicional reconoció el valor de los productos lácteos fermentados para promover la salud digestiva y el bienestar general.

El sabor característico y la típica formación de ojos de los quesos de tipo suizo son el resultado de la fermentación del ácido propiónico. La fermentación se inicia mediante la adición de cultivos bacterianos de ácido propiónico, compuestos de cepas de la especie Propionibacterium freudenreichii. El acetato, el ácido propiónico y la prolina producidos contribuyen al sabor dulce y a nuez característico del queso.

El ácido propiónico generado contribuye a la conservación del queso al prevenir la multiplicación de hongos filamentosos (moho), pero también aporta otras características aromáticas cuando se utiliza en la fabricación. Por esta razón, llegó a utilizarse como aditivo en otros alimentos, como los alimentos precocinados.

Las propionibacterias lácticas, como Propionibacterium freudenreichii, son esenciales durante el proceso de maduración del queso, especialmente en el queso suizo, y cuentan con un historial de uso que ayuda a establecer su seguridad para los humanos. P. freudenreichii cuenta con el estatus GRAS (Generalmente Reconocido como Seguro), de acuerdo con un historial largo y documentado de uso seguro en alimentos. Se cultiva y consume ampliamente por los humanos en productos lácteos fermentados como el queso de tipo suizo y en suplementos probióticos alimentarios.

El uso del ácido propiónico como conservante alimentario intencional —añadido externamente en lugar de generado por fermentación— se sistematizó en el siglo XX. Su uso como conservante químico en pan, panecillos y ciertos productos lácteos constituye ahora una parte importante del arsenal antimicrobiano de la industria alimentaria mundial.

3. Constituyentes clave, bioquímica y mecanismos de acción

Clasificación como ácido graso de cadena corta

El tracto gastrointestinal alberga billones de microorganismos diversos conocidos colectivamente como microbiota intestinal, que desempeñan un papel fundamental en la descomposición de alimentos no digeridos, como las fibras dietéticas. Mediante la fermentación de estos componentes alimentarios, se producen ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como el acetato, el propionato y el butirato, que ofrecen numerosos beneficios para la salud del huésped. La producción y absorción de estos AGCC ocurre mediante diversos mecanismos dentro del intestino humano, según los tipos de fibras dietéticas que llegan al intestino y los microorganismos específicos que participan en la fermentación.

Los ácidos grasos de cadena corta como el acetato, el butirato y el propionato, producidos por la fermentación microbiana intestinal de la fibra dietética, se reconocen como fuentes esenciales de energía para el huésped y actúan como moléculas de transducción de señales a través de receptores acoplados a proteína G (FFAR2, FFAR3, OLFR78, GPR109A), así como reguladores epigenéticos de la expresión génica mediante la inhibición de la histona desacetilasa (HDAC).

Señalización mediada por receptores

El propionato actúa como molécula de señalización a través de los receptores FFAR2/FFAR3 y modula la inmunidad, el metabolismo energético y la comunicación entre el intestino y el cerebro. De los principales AGCC, el propionato tiene la mayor afinidad por el FFAR2, y una afinidad de unión menor por el FFAR3.

El propionato actúa localmente en el intestino sobre las células enteroendocrinas L para estimular la liberación de las hormonas intestinales anorexigénicas PYY y GLP-1. El propionato se absorbe en gran medida a través del intestino y se secuestra principalmente en el hígado, donde puede oxidarse o utilizarse en la gluconeogénesis.

El AGCC propionato estimula los receptores de ácidos grasos libres 2 y 3 (FFAR2, FFAR3) presentes en las células enteroendocrinas L y aumenta la liberación de las hormonas intestinales anorécticas péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y péptido YY (PYY) in vitro.

Metabolismo hepático y gluconeogénesis

Una vez sintetizado, el ácido propiónico se absorbe desde el colon a través de la vena porta, con concentraciones que suelen oscilar entre 100 y 300 µM, y alrededor de 6 µM en la sangre periférica. La mayor parte del ácido propiónico se metaboliza en el hígado, quedando el acetato como el AGCC más abundante en la periferia. El ácido propiónico se convierte en el hígado en propionil-CoA, que a su vez puede convertirse en piruvato y utilizarse en el metabolismo energético y la gluconeogénesis.

Se plantea la hipótesis de que el propionato aumenta la sensibilidad a la insulina al estimular la gluconeogénesis intestinal. Actúa como un sustrato gluconeogénico directo, y la glucosa resultante es detectada por un sensor de glucosa de la vena porta que transmite la señal al cerebro y promueve efectos beneficiosos sobre la ingesta de alimentos y el metabolismo de la glucosa.

El propionil-CoA, un precursor clave del ácido propiónico, se deriva no solo del catabolismo de aminoácidos (metionina, treonina, valina e isoleucina), sino también del metabolismo de ácidos grasos de cadena impar y del propionato producido por la actividad bacteriana intestinal.

Regulación epigenética: inhibición de la histona desacetilasa

Como miembro de la clase de los AGCC, el propionato comparte con el butirato la capacidad de inhibir las enzimas histona desacetilasa (HDAC). Los AGCC actúan como reguladores epigenéticos de la expresión génica mediante la inhibición de la histona desacetilasa (HDAC), influyendo así en los patrones de expresión génica relacionados con la proliferación celular, la inflamación y el metabolismo. Este mecanismo es relevante para los efectos antiinflamatorios documentados del propionato en el tejido adiposo y su posible relevancia en la homeostasis del epitelio intestinal, aunque la potencia inhibidora de la HDAC del propionato a concentraciones fisiológicas en humanos es considerablemente menor que la de los inhibidores farmacéuticos de la HDAC.

Propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras

Estudios tanto in vitro como in vivo publicados entre 2011 y 2020 confirmaron la capacidad del propionato para inhibir el crecimiento de varios patógenos celulares, incluidas bacterias grampositivas y gramnegativas multirresistentes a fármacos y hongos. Además, se evaluaron efectos inmunomoduladores heterogéneos y, en particular, antiinflamatorios del propionato, que involucran una red de señalización diversa. La revisión de la literatura aporta evidencia de que el propionato presenta una gran variedad de efectos beneficiosos para la salud, incluidos efectos antimicrobianos e inmunomoduladores.

A nivel tisular, el tratamiento del tejido adiposo subcutáneo humano con ácido propiónico da lugar a una regulación negativa significativa de parámetros inflamatorios (por ejemplo, TNF-α e IP-10) y de marcadores de macrófagos (por ejemplo, CD163 y MMP-9). El ácido propiónico también aumentó significativamente la expresión de la lipoproteína lipasa (LPL), la proteína de unión al elemento regulador de esteroles 1c (SREBP-1c) y el transportador de glucosa 4 (GLUT-4), asociados con la lipogénesis y la captación de glucosa.

Inhibición de la síntesis de colesterol

El ácido graso de cadena corta ácido propiónico influye en la regulación inmunitaria mediada por el intestino, reduce la lipogénesis e inhibe la síntesis de colesterol sérico. El mecanismo propuesto para los efectos lipogénicos y sobre el colesterol del propionato se relaciona con su papel como sustrato que compite con la acetil-CoA en las vías metabólicas hepáticas, reduciendo eficazmente el conjunto disponible para la síntesis de novo de lípidos. Las razones elevadas de ácido acético a ácido propiónico se han asociado con la obesidad y la resistencia a la insulina. Esto se debe a que el ácido acético promueve la lipogénesis y la acumulación de grasa, mientras que el ácido propiónico actúa como contrarregulador, inhibiendo la síntesis de grasa y promoviendo la homeostasis de la glucosa.

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Regulación del apetito y peso corporal

Esta es el área con la evidencia clínica más desarrollada respecto a la suplementación con ácido propiónico. El programa de investigación centrado en el IPE ha producido una serie de ensayos controlados en humanos.

Efectos agudos sobre el apetito (ECA cruzado, n=14): Se reclutaron catorce hombres y mujeres sanos (edad media de 31 ± 2 años; IMC medio de 24,0 ± 0,9 kg/m²), quienes completaron dos visitas de estudio de manera aleatorizada, doble ciego y cruzada. En los días del estudio, los sujetos asistieron habiendo ayunado durante la noche y se les administraron 10 g de éster de inulina-propionato o 10 g de inulina control junto con un desayuno estándar. El ensayo encontró que el IPE aumentó significativamente las sensaciones de saciedad y redujo el apetito, y confirmó efectos hormonales consistentes con la activación de los FFAR.

Estudio de mantenimiento de peso de 24 semanas (ECA, n=60): Los efectos a largo plazo del éster de inulina-propionato sobre el aumento de peso se evaluaron en un estudio aleatorizado y controlado de 24 semanas con 60 adultos con sobrepeso. El propionato estimuló significativamente la liberación de PYY y GLP-1 desde células colónicas humanas. La ingestión aguda de 10 g de éster de inulina-propionato aumentó significativamente el PYY y el GLP-1 plasmáticos posprandiales y redujo la ingesta energética. Durante 24 semanas, la suplementación con 10 g/día de éster de inulina-propionato redujo significativamente el aumento de peso, la distribución del tejido adiposo intraabdominal y el contenido de lípidos intrahepatocelulares, y previno el deterioro de la sensibilidad a la insulina observado en el grupo control con inulina. Estos datos demostraron por primera vez que el aumento del propionato colónico previene el aumento de peso en adultos con sobrepeso.

Estudio de incorporación en productos alimentarios (ECA cruzado, n=21): La suplementación con éster de inulina-propionato (IPE), que transporta propionato al colon, suprime la ingesta energética ad libitum y estimula la liberación aguda de hormonas de saciedad en humanos, y previene el aumento de peso. Se elaboraron un panecillo y un batido de frutas. Participaron veintiún adultos sanos con sobrepeso y obesidad, quienes consumieron 10 g/día de inulina o IPE durante seis días en un diseño aleatorizado cruzado.

Limitaciones: La suplementación oral directa con ácido propiónico libre como suplemento dietético enfrenta limitaciones farmacocinéticas. La suplementación oral con propionato es otro método, pero desafortunadamente su corta vida media plasmática, su mala palatabilidad y el hecho de que su absorción principal ocurre en el intestino delgado limitan su uso como suplemento alimentario. El sistema de administración IPE se desarrolló específicamente para superar esta barrera, pero constituye un alimento novedoso patentado más que un simple "suplemento de ácido propiónico".

4.2 Sensibilidad a la insulina y metabolismo de la glucosa

Ensayo cruzado aleatorizado (n=12): Para investigar los mecanismos subyacentes a los cambios en la homeostasis de la glucosa con la administración de propionato al colon humano, doce adultos no diabéticos con sobrepeso y obesidad recibieron 20 g/día de éster de inulina-propionato (IPE), diseñado para administrar propionato de manera selectiva al colon, junto con un control de fibra altamente fermentable (inulina) y un control de fibra escasamente fermentable (celulosa), en un diseño aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado. Se analizaron mediciones de resultados de respuestas metabólicas, marcadores inflamatorios y composición bacteriana intestinal al final de cada período de suplementación de 42 días. Estos datos demuestran un impacto fisiológico distintivo del aumento de la administración de propionato colónico en humanos, ya que las mejoras en la sensibilidad a la insulina promovidas por el IPE y la inulina se acompañaron de efectos diferentes en el metaboloma plasmático, las poblaciones bacterianas intestinales y los marcadores de inflamación sistémica.

Se ha demostrado que los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), derivados de la fermentación de la fibra dietética por la microbiota intestinal, mejoran la sensibilidad a la insulina del huésped. Se ha observado que la ingesta prolongada de 10 g/día de IPE mejora el aumento de peso corporal y el desarrollo de tejido adiposo visceral abdominal en adultos con sobrepeso.

Evidencia en animales: La secreción de insulina tras una carga oral de glucosa se redujo en animales con dieta alta en grasas que recibieron una dieta rica en propionato, a los 15 y 30 minutos. Esta reducción fue más marcada con una proporción creciente de propionato dietético, lo que demuestra que la supresión de la resistencia a la insulina inducida por la dieta alta en grasas parece estar mediada por el propionato, en concordancia con otros estudios en animales. La evidencia proveniente de ensayos en humanos es prometedora pero limitada en escala; no se reportaron en la literatura consultada ensayos clínicos a gran escala y a largo plazo dirigidos específicamente a la prevención de la diabetes tipo 2 mediante la suplementación con propionato.

4.3 Microbiota intestinal y salud gastrointestinal

Esta área de investigación se centra en los efectos del propionato sobre el metabolismo, la inflamación, la microbiota y las enfermedades gastrointestinales. Los AGCC producidos principalmente por la fermentación microbiana de la fibra dietética parecen ser mediadores clave de los efectos beneficiosos generados por el microbioma intestinal. La fermentación de la fibra dietética no solo regula la actividad microbiana en el intestino, sino que los AGCC también modulan directamente la salud del huésped a través de una serie de mecanismos específicos de tejido relacionados con la función de la barrera intestinal, la homeostasis de la glucosa, la inmunomodulación, la regulación del apetito y la obesidad.

El propionato tiene efectos beneficiosos en trastornos metabólicos, en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y en la enfermedad hepática relacionada con el alcohol (EHRA). Sin embargo, la evidencia clínica del propionato específicamente en la EII sigue siendo mayormente preclínica o derivada de observaciones indirectas en estudios de suplementación con fibra. No se identificaron en la literatura consultada ensayos de intervención directa en humanos con propionato o IPE en pacientes con EII.

Propionibacterium freudenreichii es una actinobacteria ampliamente utilizada en la industria láctea y responsable del desarrollo del aroma y la formación de ojos en los quesos de tipo suizo. Algunas cepas también se utilizan como probióticos porque producen compuestos bifidogénicos, son resistentes al estrés digestivo y pueden estar dotadas de capacidades antiinflamatorias, por lo que podrían utilizarse para prevenir las enfermedades inflamatorias intestinales.

4.4 Efectos antiinflamatorios en el tejido adiposo

Estudio ex vivo en tejido humano: Se obtuvieron explantes de tejido adiposo omental humano de pacientes ginecológicas con sobrepeso (IMC medio de 28,8) que se sometieron a cirugía. Los explantes se incubaron durante 24 horas con ácido propiónico. El tratamiento de los explantes de tejido adiposo con ácido propiónico dio lugar a una regulación negativa significativa de varias citocinas y quimiocinas inflamatorias, como el TNF-α y el CCL5. Además, aumentó la expresión de la lipoproteína lipasa y del GLUT4, asociados respectivamente con la lipogénesis y la captación de glucosa. Se observaron efectos similares sobre la producción de citocinas y quimiocinas por parte de los macrófagos. Esto sugiere que el ácido propiónico, producido normalmente en el colon, puede tener un efecto beneficioso directo sobre el tejido adiposo visceral, reduciendo la inflamación asociada a la obesidad y aumentando la lipogénesis y la captación de glucosa. Los efectos sobre el tejido adiposo en su conjunto se explican al menos parcialmente por efectos sobre los macrófagos, pero probablemente también intervienen los adipocitos. Esto sugiere que, in vivo, el ácido propiónico y las fibras dietéticas podrían tener potencial para prevenir la inflamación relacionada con la obesidad y las enfermedades asociadas.

Fuerza de la evidencia: Estos hallazgos proceden de preparaciones de tejido ex vivo y no de un ensayo clínico con resultados en pacientes. Son mecánicamente importantes, pero no pueden traducirse directamente en beneficio clínico sin estudios confirmatorios in vivo en humanos.

4.5 Marcadores de riesgo cardiovascular

La evidencia vincula los AGCC con la salud metabólica del huésped y el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). Los AGCC tienen una serie de efectos locales en el intestino y tanto en tejidos esplácnicos como periféricos, que en conjunto parecen inducir una mejor regulación metabólica y tener efectos directos e indirectos sobre los marcadores de riesgo de ECV.

El mecanismo por el cual el propionato podría beneficiar el riesgo cardiovascular es principalmente a través de su papel en la inhibición de la síntesis hepática de colesterol y en la reducción de la lipogénesis, y secundariamente a través de sus efectos sobre la sensibilidad a la insulina, la inflamación del tejido adiposo y el peso corporal. Sin embargo, no se identificaron en la literatura consultada ensayos clínicos directos en humanos que midieran resultados cardiovasculares contundentes (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) atribuibles a la suplementación con propionato. Por lo tanto, la evidencia cardiovascular es mecanicista e indirecta, más que basada en ensayos de resultados.

4.6 Propiedades antimicrobianas

El ácido propiónico presenta una actividad antimicrobiana bien establecida que constituye la base de su aprobación regulatoria como conservante alimentario. Se ha recomendado la asociación del ácido propiónico con los ácidos láctico y acético para la conservación de alimentos. El ácido propiónico generado durante la fermentación del queso contribuye a la conservación del queso al prevenir la multiplicación de hongos filamentosos (moho). Se entiende que el mecanismo de acción antimicrobiana implica la acidificación intracelular: el ácido no disociado permea las membranas celulares microbianas y libera protones dentro de la célula, reduciendo el pH intracelular y alterando la función enzimática y el transporte de nutrientes. Esta actividad es más intensa a valores de pH externo más bajos, donde una mayor proporción del ácido se encuentra en su forma no disociada.

4.7 Neurociencia: eje intestino-cerebro, TEA y neurotoxicidad

La relación del ácido propiónico con la neurociencia es de doble filo y científicamente compleja. Por un lado, es un metabolito normal del eje intestino-cerebro. Se ha revisado el papel de la microbiota intestinal y sus metabolitos, incluido el propionato, en la mediación de la función cerebral. Por otro lado, a concentraciones elevadas o anómalas, el ácido propiónico se ha vinculado a efectos neurotóxicos en modelos experimentales.

El ácido propiónico es un ácido graso de cadena corta y un intermediario importante del metabolismo celular. Aunque el ácido propiónico tiene varios efectos biológicos beneficiosos, su acumulación es neurotóxica.

El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del neurodesarrollo de etiología compleja, que involucra numerosos factores de riesgo ambientales y genéticos, caracterizado por déficits en la comunicación y la interacción social, intereses restringidos y comportamientos repetitivos. El TEA se asocia con la "disbiosis intestinal", una alteración de la homeostasis de la microflora en el tracto gastrointestinal. Varias líneas de investigación en animales sugieren un vínculo mecanístico entre el ácido propiónico elevado y las conductas similares al TEA.

El ácido propiónico, producido por bacterias intestinales entéricas, atraviesa tanto la barrera intestino-sangre como la barrera hematoencefálica. Investigaciones previas han demostrado que las infusiones intracerebroventriculares (ICV) repetidas de ácido propiónico en ratas adultas producen cambios conductuales y neuropatológicos similares a los observados en pacientes con TEA.

El ácido propiónico puede atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica, acumularse en el tejido neural y alterar procesos neurofisiológicos como la liberación de neurotransmisores, la expresión génica, la función mitocondrial y la modulación inmunitaria, precipitando anomalías conductuales relevantes para el TEA.

Se ha investigado el efecto del ácido propiónico, un producto de la disbiosis intestinal asociada al TEA, sobre la proliferación, la diferenciación y la inflamación de células madre neurales humanas (hNSC). Niveles elevados de ácido propiónico pueden inducir estrés oxidativo y depleción de glutatión en varias regiones cerebrales, como la corteza, el hipocampo, el tálamo y el estriado, en ratas infundidas con ácido propiónico.

Advertencia importante: La acumulación excesiva de propionato está vinculada a la neurotoxicidad, al trastorno del espectro autista (TEA) y a la disfunción mitocondrial. Sus efectos son dependientes de la dosis y específicos del tejido, con potenciales tanto protectores como perjudiciales según el contexto. Los estudios en modelos animales típicamente emplearon dosis (por ejemplo, 250 mg/kg/día administrados directamente) que superan ampliamente los niveles fisiológicos alcanzables mediante medios dietéticos o la fermentación intestinal normal. Estos hallazgos no deben confundirse con el perfil de seguridad del propionato a concentraciones dietéticas o suplementarias normales.

4.8 Acidemia propiónica (contexto de enfermedad)

Es importante distinguir el propionato suplementario o dietético de la condición patológica conocida como acidemia propiónica (AP). La acidemia propiónica es una deficiencia hereditaria autosómica recesiva de la propionil-CoA carboxilasa (PCC), enzima involucrada en la descomposición catalítica de los aminoácidos valina, isoleucina, metionina y treonina. La acidemia propiónica es un trastorno metabólico congénito causado por mutaciones en el gen responsable de codificar la propionil-CoA carboxilasa (PCC). La disminución de la actividad de la PCC interrumpe la conversión de propionil-CoA en metilmalonil-CoA y su posterior entrada en el ciclo del ácido tricarboxílico (ciclo de Krebs). Esta condición no está causada por la ingesta dietética de ácido propiónico en individuos sanos; más bien, representa un fallo del metabolismo del propionil-CoA que resulta en una acumulación sistémica tóxica.

5. Sistemas corporales asociados al ácido propiónico

• Sistema gastrointestinal: Sitio de producción primaria (por la microbiota intestinal), absorción y señalización local por receptores. El propionato modula la inmunidad de la mucosa y la función de barrera.
• Sistema hepático: Sitio principal del metabolismo sistémico del propionato. El propionato es extensamente extraído por el hígado y convertido en propionil-CoA para la gluconeogénesis y el metabolismo energético.
• Sistema endocrino/metabólico: El propionato estimula la liberación de GLP-1 y PYY, modula la sensibilidad a la insulina, inhibe la síntesis de colesterol y actúa como precursor gluconeogénico.
• Tejido adiposo: El propionato ejerce efectos antiinflamatorios tanto en el tejido adiposo visceral como en el subcutáneo, en parte a través de mecanismos mediados por macrófagos que involucran receptores acoplados a proteínas Gi/o.
• Sistema inmunitario: El propionato modula tanto las respuestas inmunitarias innatas como adaptativas, ejerciendo efectos antiinflamatorios, y muestra actividad antimicrobiana in vitro contra una serie de patógenos.
• Sistema nervioso: El propionato atraviesa la barrera hematoencefálica y participa en el eje intestino-cerebro. A concentraciones fisiológicas es un metabolito normal; a concentraciones patológicas puede alterar la función neurológica.
• Sistema cardiovascular: Se asocia indirectamente a través de efectos sobre el metabolismo lipídico, el peso corporal, la resistencia a la insulina y la inflamación del tejido adiposo, todos ellos factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

6. Formas de dosificación y dosis reportadas

Ningún organismo regulatorio importante ha establecido una ingesta dietética recomendada (IDR) ni un nivel máximo de ingesta tolerable para el ácido propiónico como suplemento dietético. Las siguientes dosis se extraen directamente de los estudios de investigación identificados:

• Éster de inulina-propionato (IPE), estudio agudo de apetito: 10 g de éster de inulina-propionato administrados junto con un desayuno estándar (641 kcal) en un ensayo aleatorizado, doble ciego y cruzado.
• IPE, estudio de gestión de peso de 24 semanas: Suplementación con 10 g/día de éster de inulina-propionato durante 24 semanas en adultos con sobrepeso.
• IPE, estudio de sensibilidad a la insulina: 20 g/día de éster de inulina-propionato en adultos no diabéticos con sobrepeso y obesidad durante cada período de suplementación de 42 días.
• Evaluación de seguridad de la EFSA como alimento novedoso (IPE): A pesar de las limitaciones de los estudios humanos proporcionados (diseñados principalmente para investigar variables de eficacia), dosis de hasta 20 g/día durante periodos de hasta 12 meses parecen ser, en general, bien toleradas.
• Uso como conservante alimentario (en productos de panadería): En aplicaciones alimentarias, el ácido propiónico se utiliza en concentraciones bajas, típicamente entre 0,1 % y 0,4 % en productos de panadería.
• Producto de suplemento microbiano: Se ha evaluado la incorporación de ácido propiónico microbiano a 0,1 g/L como posbiótico en un formato de bebida de frutas.
• Modelo animal de neurotoxicidad (no aplicable a humanos): Se utilizó una dosis neurotóxica de 250 mg/kg de peso corporal/día durante tres días en estudios con ratas, una dosis sin relevancia clínica para la suplementación en humanos pero importante para comprender los límites de seguridad.

7. Consideraciones de seguridad

Estatus regulatorio de seguridad

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) incluye al ácido propiónico y a las sales de Na⁺, Ca²⁺ y K⁺ como conservantes en su resumen de aditivos Generalmente Reconocidos como Seguros (GRAS), y no se imponen límites máximos excepto para el pan, los panecillos y los quesos (0,30–0,38 %).

El Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) reconoce al ácido propiónico (INS: 280) con usos funcionales como conservante, agente antimoho y antifilante, o agente saborizante. El JECFA estableció en 1973 una ingesta diaria admisible (IDA) "no limitada".

La EFSA declaró que no existían preocupaciones respecto a la genotoxicidad y la carcinogenicidad cuando el ácido propiónico se utiliza como aditivo alimentario. No hay preocupación de seguridad derivada del uso máximo autorizado. Sin embargo, no se asignó una IDA debido a la base de datos toxicológicos disponible.

Los propionatos son sustancias de origen natural en la dieta normal. El Panel de la EFSA consideró que la hiperplasia del proestómago reportada en estudios a largo plazo en roedores no es un criterio relevante para los humanos, ya que estos carecen de dicho órgano.

En febrero de 2002, la División de Efectos sobre la Salud (HED) de la EPA concluyó que, con base en su baja toxicidad, su patrón de uso limitado y su condición confirmada como sustancia química GRAS cuando se utiliza como aditivo alimentario, no se espera que el ácido propiónico produzca efectos adversos para la salud a través de las vías de exposición alimentaria, de agua potable o residencial.

Seguridad del IPE como alimento novedoso

Teniendo en cuenta las propiedades fisicoquímicas del alimento novedoso (éster de inulina-propionato), el proceso de producción y el destino metabólico, que no generan preocupaciones de seguridad, y dado que el ácido propiónico y sus sales ya habían sido evaluados previamente por el Panel ANS de la EFSA (2014), así como la existencia de un amplio conjunto de datos de seguridad sobre la inulina, el Panel consideró que no eran necesarios estudios de genotoxicidad ni de toxicología subcrónica sobre el alimento novedoso. El Panel concluyó que el alimento novedoso, el éster de inulina-propionato, es seguro para la población general en las condiciones de uso propuestas.

NOAEL y datos de seguridad relacionados con la dosis

Con base en un estudio de 90 días en perros, el Panel ANS de la EFSA identificó un Nivel Sin Efecto Adverso Observado (NOAEL) de 0,3 % de ácido propiónico en la dieta, basado en la hiperplasia epitelial en el esófago del grupo de 1 % (que se recuperó posteriormente). Esta concentración era equivalente al nivel máximo permitido (NMP) más alto de ácido propiónico-propionatos (3000 mg/kg) en alimentos, en la categoría de pan y panecillos. El Panel ANS también señaló que la concentración que provocaba efectos en el sitio de contacto en el estudio de 90 días en perros era un factor tres veces mayor que la concentración en los alimentos al nivel máximo permitido.

Irritación ocupacional y física

El ácido propiónico es altamente irritante para los ojos, y existe la posibilidad de irritación ocular y cutánea en trabajadores que lo manipulan; se requiere el uso de equipo de protección personal. Estos riesgos corresponden al ácido propiónico industrial concentrado y no son relevantes para el consumo dietético a niveles de aditivo alimentario.

Neurotoxicidad a concentraciones supra fisiológicas

Como se señaló anteriormente, la acumulación excesiva de propionato está vinculada a la neurotoxicidad, al trastorno del espectro autista (TEA) y a la disfunción mitocondrial. Sus efectos son dependientes de la dosis y específicos del tejido, con potenciales tanto protectores como perjudiciales según el contexto. El uso del propionato requiere un enfoque personalizado, considerando el contexto patológico, la composición de la microbiota del huésped y la dosis apropiada para evitar efectos adversos.

Acidemia propiónica: una población contraindicada

Las personas con acidemia propiónica confirmada deben restringir la ingesta dietética de los aminoácidos que sirven como precursores de propionil-CoA (valina, isoleucina, metionina y treonina) y evitar fuentes adicionales de propionato. El manejo nutricional es un pilar fundamental en el tratamiento de la acidemia propiónica, con el objetivo de reducir la acumulación de metabolitos tóxicos mediante la restricción de las fuentes dietéticas de proteína que contienen los aminoácidos propiogénicos, y de prevenir el catabolismo endógeno de proteínas proporcionando energía suficiente.

Interacciones y consideraciones farmacológicas

No se han identificado interacciones específicas fármaco-fármaco con el ácido propiónico suplementario o el IPE en la literatura regulatoria o clínica consultada. Sin embargo, dada la capacidad del propionato para actuar como inhibidor parcial de la HDAC a concentraciones más altas, no puede descartarse una interacción teórica con inhibidores farmacéuticos de la HDAC utilizados en oncología. Los AGCC actúan como reguladores epigenéticos de la expresión génica mediante la inhibición de la histona desacetilasa (HDAC), y las combinaciones con agentes farmacéuticos que comparten este mecanismo podrían teóricamente requerir monitoreo. No existen datos de interacción clínica que respalden esto a niveles de ingesta dietética. El sistema de administración IPE patentado puede estar sujeto a consideraciones regulatorias distintas a las de los suplementos dietéticos ordinarios en diversas jurisdicciones.

8. Resumen y caracterización de la evidencia

La literatura científica sobre el ácido propiónico refleja un compuesto con un papel profundamente establecido en la fisiología humana y la ciencia de los alimentos, y una base de evidencia emergente —aunque todavía preliminar— como ingrediente suplementario o alimento funcional. La evidencia humana más sólida se relaciona con la administración colónica de propionato (mediante IPE) para la regulación del apetito, la reducción de la ingesta energética y la prevención del aumento de peso en adultos con sobrepeso. Los efectos sensibilizadores a la insulina se han demostrado en ensayos cruzados controlados de pequeña escala. Se han demostrado acciones antiinflamatorias en el tejido adiposo en estudios de tejido humano ex vivo. La evidencia de beneficio cardiovascular es mecanicista e indirecta. Los datos sobre el eje intestino-cerebro y el TEA se derivan predominantemente de modelos animales que utilizan dosis supra fisiológicas y no se traducen directamente en preocupaciones de seguridad a niveles dietéticos. La condición de acidemia propiónica es un error congénito del metabolismo distinto, no relacionado con la exposición dietética normal al propionato.

En general, la base de evidencia para el ácido propiónico como suplemento dietético en este momento es prometedora pero limitada en la escala y el número de ensayos controlados en humanos, particularmente en lo relativo a los resultados a largo plazo. El compuesto está bien establecido como aditivo alimentario seguro en los niveles utilizados en la fabricación de alimentos, con estatus GRAS en los Estados Unidos y una IDA "no limitada" según el JECFA.

Referencias

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