Teofilina

Teofilina

1. Identidad: nombres químicos, fuentes naturales y formas comunes

1.1 Identidad química y botánica

La teofilina, también conocida como 1,3-dimetilxantina, es un fármaco que inhibe la fosfodiesterasa y bloquea los receptores de adenosina. Es un compuesto metilxantínico caracterizado por dos grupos metilo unidos a una molécula de xantina, estructuralmente relacionado con la cafeína y la teobromina, compuestos naturales que se encuentran en ciertos alimentos y bebidas. La estructura química de la teofilina se caracteriza por un núcleo de xantina con grupos metilo en las posiciones 1 y 3. La fórmula molecular de la teofilina es C₇H₈N₄O₂, y su peso molecular es de 180.17 g/mol.

Los alcaloides xantínicos —cafeína, teobromina y teofilina— son compuestos estrechamente relacionados que se encuentran en diversas plantas originarias de varios continentes. No son alcaloides verdaderos, ya que son solo débilmente básicos y poseen algunas propiedades ácidas. El nombre teofilina ("hoja divina") hace referencia a las hojas de la planta del té, que contienen una pequeña cantidad de teofilina.

1.2 Fuentes naturales

La teofilina, 1,3-dimetilxantina, está presente en pequeñas cantidades en las hojas de té. Puede encontrarse en diversas fuentes naturales como el té, el cacao y el café, o sintetizarse a partir de anillos de pirimidina e imidazol. La teofilina se encuentra de forma natural en los granos de cacao. Se han reportado cantidades tan altas como 3.7 mg/g en granos de cacao Criollo. También se encuentran cantidades traza de teofilina en el té preparado, aunque el té preparado aporta solo cerca de 1 mg/L, cantidad significativamente menor que una dosis terapéutica. También se han encontrado cantidades traza de teofilina en el guaraná (Paullinia cupana) y en las nueces de cola.

La teofilina se presenta en el té negro (Camellia sinensis) en niveles muy bajos; los valores citados en la literatura varían mucho, pero el rango más confiable es de 0.02–0.04% del peso seco. Se ha encontrado teofilina en granos de café verde a aproximadamente 5 mg/kg, y se detectaron cantidades traza en el cotiledón de cacao. Se detectó teofilina en un 0.004% en el mate seco. Se estimó que la ingesta diaria total per cápita de teofilina en EE. UU. era de 0.14 mg.

La cafeína y la teobromina son las metilxantinas más abundantes presentes de forma natural en una amplia variedad de alimentos y bebidas, mientras que la teofilina también está presente en algunos alimentos en cantidades menores. La teobromina y la teofilina también derivan del metabolismo de la cafeína junto con otros metabolitos secundarios.

1.3 Preparaciones comunes y formas de dosificación

La teofilina puede utilizarse como agente oral (comprimidos de liberación rápida o prolongada, solución, jarabe o cápsula) o en una forma más soluble como la aminofilina (una sal de etilendiamina de la teofilina) que puede administrarse por vía oral o intravenosa. La aminofilina es un complejo 2:1 de teofilina y etilendiamina. La teofilina se clasifica estructuralmente como una metilxantina. La aminofilina (dihidratada) representa aproximadamente el 79% de la teofilina anhidra en peso.

Los comprimidos de liberación prolongada se absorben lentamente durante 12 a 24 horas y proporcionan una concentración plasmática estable. Comercialmente, la teofilina se produce a nivel farmacéutico mediante síntesis química en lugar de extracción de fuentes vegetales. La Organización Mundial de la Salud (OMS) incluye la teofilina en su Lista de Medicamentos Esenciales, reconociendo su importancia en los sistemas básicos de salud.

2. Uso histórico y tradicional

2.1 Descubrimiento e historia científica temprana

La teofilina fue extraída por primera vez de las hojas de té e identificada químicamente alrededor de 1888 por el biólogo alemán Albrecht Kossel. Siete años después, Emil Fischer y Lorenz Ach describieron una síntesis química a partir del ácido 1,3-dimetilúrico. La síntesis de purinas de Traube, un método alternativo para sintetizar teofilina, fue introducida en 1900 por otro científico alemán, Wilhelm Traube.

Fue extraída y sintetizada en 1895 y utilizada inicialmente como diurético. La teofilina fue extraída de las hojas de té en 1888, su fórmula fue identificada en 1895, y su acción broncodilatadora en animales se estableció a principios del siglo XX. Aunque su potencial valor como broncodilatador para el asma se observó en 1921, no fue adoptada de inmediato para la terapia respiratoria convencional. Desde la década de 1950, la teofilina se ha utilizado como fármaco para el tratamiento del asma.

2.2 Usos medicinales tradicionales

El uso tradicional de la teofilina como compuesto puro es inseparable de la historia del consumo de té, ya que el té preparado fue la fuente y vehículo original. La teofilina se ha utilizado en la medicina tradicional durante siglos para tratar diversas afecciones respiratorias, incluyendo el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). También se usó como diurético y estimulante cardíaco.

Como fármaco alcaloide utilizado en medicina, sus primeras aplicaciones incluyeron su uso como antiasmático, vasodilatador coronario y diurético. Administrada por vía oral o rectal en el tratamiento del asma, facilita la respiración al relajar los bronquiolos de los pulmones. Se administraba por inyección para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, con el fin de estimular el corazón y aumentar el gasto total de sangre.

La teofilina, perteneciente a las metilxantinas, ha sido un broncodilatador oral convencional durante más de 100 años en el tratamiento de la EPOC. Originalmente se utilizó como broncodilatador, pero las dosis relativamente altas requeridas se asocian con efectos secundarios frecuentes, por lo que su uso disminuyó a medida que los agonistas β₂ inhalados se volvieron más ampliamente utilizados.

3. Constituyentes clave y mecanismos de acción

3.1 Identidad química como compuesto activo

A diferencia de los extractos botánicos complejos con múltiples constituyentes activos, la teofilina es en sí misma el único compuesto activo de interés: una molécula pura de metilxantina. La teofilina, un fármaco utilizado durante varias décadas, tiene varias acciones diferentes a nivel celular, incluyendo la inhibición de isoenzimas de fosfodiesterasa, el antagonismo de la adenosina, el aumento de la secreción de catecolaminas y la modulación de los flujos de calcio.

3.2 Inhibición de la fosfodiesterasa

Al igual que otras metilxantinas, la teofilina tiene un mecanismo de acción dual: es un inhibidor competitivo no selectivo de la fosfodiesterasa, y también un antagonista competitivo no selectivo de los receptores de adenosina.

La PDE3 y la PDE4 son dos isoenzimas de la familia de las PDE que son objetivos particularmente importantes de la acción de la teofilina. La PDE3 está presente en las células del músculo liso y su inhibición produce relajación del músculo liso en las vías respiratorias, representando así una de las vías farmacológicas hacia la broncodilatación. La PDE4, por otro lado, se encuentra representada principalmente en las células del sistema inmunitario. Por lo tanto, su inhibición suprime la inflamación como uno de los principales mecanismos fisiopatológicos implicados en el desarrollo y agravamiento del asma bronquial y la EPOC.

Los estudios en animales sugieren que la broncodilatación está mediada por la inhibición de dos isoenzimas de la fosfodiesterasa (PDE III y, en menor medida, PDE IV), mientras que las acciones profilácticas no broncodilatadoras probablemente estén mediadas por uno o más mecanismos moleculares diferentes, que no implican la inhibición de la PDE III ni el antagonismo de los receptores de adenosina. Los niveles terapéuticos de teofilina inhibieron la hidrólisis del AMPc y el GMPc catalizada por la fosfodiesterasa, pero el porcentaje de inhibición fue relativamente pequeño. Los resultados, si bien respaldan la contribución asumida de la inhibición de la fosfodiesterasa al mecanismo global de acción de la teofilina, sugieren que también deben considerarse otros factores actualmente desconocidos para explicar plenamente los efectos beneficiosos de la teofilina.

3.3 Antagonismo de los receptores de adenosina

La teofilina actúa como un inhibidor competitivo no selectivo de la fosfodiesterasa (inhibiendo la fosfodiesterasa tipo III y tipo IV), lo que aumenta la concentración de AMPc intracelular, activa la proteína cinasa A, inhibe el TNF-alfa y la síntesis de leucotrienos, y también disminuye la inflamación y la inmunidad innata. También es un antagonista no selectivo de los receptores de adenosina. Actúa sobre los receptores A1, A2 y A3 con una afinidad casi idéntica, lo que posiblemente explica los efectos cardíacos de la teofilina.

La teofilina bloquea los receptores de adenosina, lo que tiene efectos tanto terapéuticos como tóxicos, tales como broncodilatación, taquicardia, arritmias cardíacas, convulsiones y vasoconstricción cerebral.

3.4 Activación de la histona desacetilasa: el mecanismo antiinflamatorio

Un mecanismo distinto y caracterizado más recientemente de la teofilina es su capacidad de activar las histona desacetilasas (HDAC) en dosis bajas. Más recientemente se ha demostrado que tiene efectos antiinflamatorios en el asma y la EPOC a concentraciones más bajas. El mecanismo molecular de la broncodilatación es la inhibición de la PDE3 y la PDE4, pero el efecto antiinflamatorio puede deberse a la activación de la histona desacetilasa (HDAC), lo que provoca la desactivación de genes inflamatorios activados. A través de este mecanismo, la teofilina también revierte la resistencia a los corticosteroides, lo cual puede ser particularmente valioso en el asma grave y la EPOC, donde la actividad de la HDAC2 está marcadamente reducida.

Los corticosteroides actúan, al menos en parte, mediante el reclutamiento de histona desacetilasas (HDAC) en el sitio de transcripción activa de genes inflamatorios. De este modo, inhiben la acetilación de las histonas centrales necesaria para la transcripción de genes inflamatorios. Tanto in vitro como in vivo, la teofilina en dosis bajas aumenta la actividad de la HDAC en las células epiteliales y los macrófagos. Esta mayor actividad de la HDAC queda entonces disponible para el reclutamiento de corticosteroides y predice una interacción cooperativa entre los corticosteroides y la teofilina.

Este mecanismo ocurre a concentraciones terapéuticas de teofilina y está disociado de la inhibición de la fosfodiesterasa (el mecanismo de broncodilatación) o del bloqueo de los receptores de adenosina, que son parcialmente responsables de sus efectos secundarios. Se ha reportado sinergismo entre la teofilina y los corticosteroides, en el que la teofilina aumenta y restaura los efectos antiinflamatorios de los corticosteroides inhalados (CI) al potenciar la actividad de la HDAC. Este efecto se logra con una concentración plasmática baja de teofilina (1–5 mg/L).

3.5 Mecanismos adicionales

La teofilina provoca la liberación endógena de catecolaminas mediante la estimulación indirecta de los receptores beta-1 y beta-2, lo que a niveles terapéuticos produce la broncodilatación deseada. La teofilina relaja los músculos lisos ubicados en las vías respiratorias bronquiales y los vasos sanguíneos pulmonares. También reduce la reactividad de las vías respiratorias a la histamina, la adenosina, la metacolina y los alérgenos. Se ha demostrado que la teofilina aumenta la fuerza del músculo diafragmático en voluntarios sanos.

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Asma — mantenimiento crónico

Recientemente, se ha descubierto que la teofilina tiene varias propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias, por lo que se ha renovado el interés en su uso en pacientes con asma. El uso de la teofilina en el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica ha disminuido con la aparición de nuevos medicamentos, pero la teofilina sigue siendo beneficiosa, especialmente en pacientes con síntomas refractarios de difícil control.

Se ha acumulado un cuerpo considerable de evidencia que muestra que la teofilina tiene una amplia gama de acciones farmacológicas, además de la acción bien reconocida sobre la función del músculo liso de las vías respiratorias. La evidencia actual sugiere que parte del valor terapéutico de la teofilina en el tratamiento del asma se debe a un efecto antiinflamatorio o inmunomodulador, aunque el mecanismo de acción real sigue sin estar claro.

Se ha propuesto que los efectos antiinflamatorios observados de la teofilina podrían atribuirse a la inhibición de la fosfodiesterasa (PDE), y recientemente se han caracterizado las isoenzimas de tipo III y IV en varios tipos de células inflamatorias. La evidencia muestra que la teofilina y los inhibidores más nuevos y selectivos de la isoenzima PDE tipo IV pueden inhibir la activación de tipos de células inflamatorias, como los linfocitos T, los eosinófilos, los mastocitos y los macrófagos, in vitro. Este cuerpo de evidencia in vitro se considera preliminar como base para la aplicación clínica.

La broncodilatación ocurre en el rango de concentración sérica de teofilina de 5 a 20 mcg/mL. La mayoría de los estudios han encontrado que se requiere una concentración sérica máxima de teofilina >10 mcg/mL para lograr una mejora clínicamente importante en el control de los síntomas, pero los pacientes con enfermedad leve pueden beneficiarse de concentraciones más bajas.

4.2 Asma — exacerbaciones agudas

Una revisión sistemática no reveló ningún beneficio del tratamiento combinado de betamiméticos inhalados con teofilina en el tratamiento de exacerbaciones agudas de asma en comparación con betamiméticos inhalados solos, en adultos o niños. La aminofilina IV fue anteriormente una terapia frecuente utilizada para manejar las exacerbaciones agudas de EPOC y asma, pero ahora se usa con mucha menos frecuencia, ya que es mucho menos eficaz que los agonistas β₂ nebulizados.

Una revisión sistemática de 2016 examinó la evidencia sobre el uso de teofilina intravenosa en niños con exacerbaciones agudas de asma. Se incluyeron diez ECA y 2 estudios observacionales. Los niños con niveles séricos entre 10–20 mg/L no presentaron reducción en la duración de los síntomas, la duración de la estancia hospitalaria, ni la necesidad de ventilación mecánica, ni mejores resultados espirométricos en comparación con niveles inferiores a 10 mg/L. Estos hallazgos ponen en duda la justificación de apuntar a concentraciones séricas más altas en el asma aguda pediátrica.

4.3 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Estudios clínicos previos indicaron que la teofilina podría mejorar la función respiratoria y aliviar los síntomas respiratorios mediante el fortalecimiento de los músculos respiratorios, la mejora de la respuesta a la ventilación hipóxica, y el consecuente aumento del volumen corriente. Las guías sugieren que la teofilina presenta limitaciones en cuanto a su menor eficacia en comparación con los nuevos broncodilatadores inhalados, su estrecha ventana terapéutica y sus reacciones adversas. La evidencia actual considera a la teofilina como un tratamiento de tercera línea para la EPOC y puede ser útil si otras opciones no están disponibles o no son asequibles.

Una revisión sistemática y metaanálisis de 2021 (PLOS ONE, registrado en PROSPERO) que examinó la teofilina en dosis bajas añadida a los corticosteroides inhalados en pacientes con EPOC incluyó a 47,556 participantes de 7 estudios. El tamaño de la muestra de cada estudio varió de 24 a 10,816. La teofilina como terapia adicional a los CI no se asoció con la reducción de las exacerbaciones de la EPOC (HR: 1.08, IC del 95%: 0.97 a 1.19, I² = 95.2%). En cambio, el grupo de teofilina mostró una mayor tasa de hospitalización (HR: 1.12, IC del 95%: 1.10 a 1.15). Con base en la evidencia actual, la teofilina en dosis bajas como terapia adicional a los CI no redujo la tasa de exacerbaciones. En cambio, la tasa de hospitalización y la mortalidad aumentaron con la teofilina. Por lo tanto, este análisis no recomienda añadir teofilina en dosis bajas a la terapia con CI en pacientes con EPOC.

A pesar de esto, un metaanálisis independiente de 2025 sobre la teofilina añadida a la terapia inhalada para la EPOC estable encontró que: los valores absolutos del FEV₁ y la FVC mejoraron con la terapia adicional de teofilina, lo que podría explicarse por la relajación del músculo liso y el efecto antiinflamatorio de la teofilina. Sin embargo, no hubo un cambio significativo en el FEV₁% predicho ni en el FEV₁/FVC%, que son más críticos para reflejar la función de las vías respiratorias pequeñas y probablemente se consideren importantes en la práctica clínica. En general, la evidencia clínica sobre la teofilina en la EPOC es mixta y el consenso actual la posiciona como un agente de tercera línea o complementario.

4.4 Teofilina en dosis bajas y sinergia con corticosteroides

Los intereses actuales de investigación se centran en la teofilina en dosis bajas debido a su efecto inmunomodulador y antiinflamatorio, sinérgico con los corticosteroides inhalados (CI) al aumentar la actividad de la HDAC2. Este mecanismo molecular está defectuoso en los pacientes con EPOC, ya que la actividad y expresión de la HDAC2 está marcadamente reducida, lo que explica la resistencia a los esteroides en la EPOC. También existe un defecto en la función de la HDAC2 en pacientes con asma grave y en pacientes asmáticos que fuman. La teofilina es un activador de las HDAC y potencia el efecto antiinflamatorio de los corticosteroides, además de revertir la resistencia a los esteroides en células de pacientes con EPOC.

Un estudio en animales (2012, PubMed) en ratas expuestas al humo de cigarrillo demostró que el índice de destrucción pulmonar se restauró a los niveles de control con el tratamiento de corticosteroides inhalados en combinación con una dosis baja, no alta, de teofilina. Estos resultados indican que la teofilina en dosis bajas podría proporcionar protección contra el daño causado por el humo y mejorar los efectos antiinflamatorios de los esteroides al aumentar la actividad de la HDAC-2. Esta es evidencia proveniente de animales, y la traducción a resultados clínicos en humanos aún está en investigación.

4.5 Apnea neonatal del prematuro

La teofilina se ha utilizado para tratar la apnea en recién nacidos prematuros. Ayuda a estimular el centro respiratorio en el cerebro, reduciendo la probabilidad de episodios de apnea en los lactantes prematuros. En Estados Unidos, la teofilina se utiliza en gran medida para tratar la bradicardia y la apnea en recién nacidos prematuros.

La teofilina es un fármaco seguro y eficaz para el tratamiento de la apnea del prematuro. La farmacocinética de la teofilina se ha estudiado ampliamente en neonatos prematuros. En comparación con niños y adultos, se han encontrado valores de vida media prolongada y tasas de aclaramiento bajas: el volumen de distribución aparente es mayor y la unión del fármaco a las proteínas está disminuida. Se ha identificado un patrón único de metabolismo que implica la metilación a cafeína. Los requerimientos de dosis de mantenimiento de teofilina son mucho más bajos en neonatos que en niños.

En estudios de dosificación neonatal, una guía útil ha sido administrar una dosis de carga de 5 mg/kg de teofilina anhidra, seguida de dosis de mantenimiento de 2 mg/kg cada 12 horas. En muchos lactantes, esto será suficiente para prevenir la apnea sin producir signos de toxicidad. Tras el inicio del tratamiento, las dosis deben individualizarse para cada lactante en función del monitoreo de la concentración sérica de teofilina y del control de la apnea. Nota: la cafeína ha reemplazado sustancialmente a la teofilina para la apnea neonatal en entornos clínicos de alto nivel de recursos.

4.6 Usos cardíacos y diuréticos

La teofilina presta múltiples usos terapéuticos, entre los cuales el efecto broncodilatador, la inhibición de la enzima fosfodiesterasa y el efecto dependiente de la dosis sobre el SNC son algunas de las actividades bien documentadas. Otras funciones terapéuticas incluyen la estimulación de la secreción gástrica, la manifestación de efectos cronotrópicos e inotrópicos positivos sobre el corazón, y la reducción de la contractilidad de los músculos lisos.

En el futuro, la teofilina podría utilizarse como tratamiento para las bradiarritmias tras un trasplante cardíaco, como medicación profiláctica para reducir la gravedad de la nefropatía asociada con la administración intravenosa de material de contraste, como terapia para problemas respiratorios durante el sueño, y como tratamiento para leucemias. Estos usos potenciales son exploratorios y se basan en evidencia clínica emergente en lugar de establecida.

4.7 Mejora del rendimiento deportivo

La teofilina y otras metilxantinas se utilizan a menudo por sus efectos de mejora del rendimiento en el deporte, ya que estos fármacos aumentan el estado de alerta, la broncodilatación, y aumentan la frecuencia y la fuerza de las contracciones cardíacas. Existe información contradictoria sobre el valor de la teofilina y otras metilxantinas como profilaxis contra el asma inducida por el ejercicio. Este uso carece de evidencia sólida y dedicada de ensayos clínicos.

5. Sistemas corporales y áreas de salud

• Sistema respiratorio: Área principal de uso establecido. La teofilina relaja el músculo liso bronquial, reduce la hiperreactividad de las vías respiratorias, y tiene acciones antiinflamatorias relevantes para el asma y la EPOC. Relaja los músculos lisos ubicados en las vías respiratorias bronquiales y los vasos sanguíneos pulmonares, y reduce la reactividad de las vías respiratorias a la histamina, la adenosina, la metacolina y los alérgenos.
• Sistema cardiovascular: La teofilina muestra efectos cronotrópicos e inotrópicos positivos sobre el corazón. El antagonismo de los receptores de adenosina puede causar taquicardia y, en niveles tóxicos, arritmias.
• Sistema nervioso central: Las metilxantinas causan estimulación del sistema nervioso central. A dosis terapéuticas, los efectos sobre el SNC incluyen mayor estado de alerta y, potencialmente, irritabilidad o insomnio.
• Sistema renal: El uso histórico temprano fue como diurético. También se usó como diurético y estimulante cardíaco.
• Sistema inmunitario e inflamatorio: La teofilina inhibe el TNF-alfa y la síntesis de leucotrienos, y disminuye la inflamación y la inmunidad innata.
• Músculos esqueléticos/respiratorios: Se ha demostrado que la teofilina aumenta la fuerza del músculo diafragmático en voluntarios sanos. El aumento de la fuerza de los músculos respiratorios puede beneficiar a algunos pacientes a punto de necesitar ventilación mecánica, o puede ayudar a destetar a los pacientes de la ventilación mecánica, aunque este efecto no se ha evaluado en un ensayo clínico prospectivo y aleatorizado.
• Sistema respiratorio neonatal: Se utiliza para estimular el impulso respiratorio en la apnea del prematuro, como se mencionó anteriormente.

6. Formas de dosificación y dosis reportadas

La broncodilatación ocurre en el rango de concentración sérica de teofilina de 5 a 20 mcg/mL. A concentraciones séricas de teofilina >20 mcg/mL, tanto la frecuencia como la gravedad de las reacciones adversas aumentan. En general, mantener concentraciones séricas máximas de teofilina entre 10 y 15 mcg/mL logrará la mayor parte del beneficio terapéutico potencial del fármaco, minimizando el riesgo de eventos adversos graves.

El rango de dosis oral recomendado para los comprimidos de liberación prolongada es de 400 a 600 mg/día. A quienes no estén tomando teofilina actualmente se les debe administrar una dosis de carga de 5 a 7 mg/kg por vía intravenosa, seguida de una dosis de mantenimiento de 0.4 a 0.6 mg/kg por hora por vía intravenosa para mantener concentraciones séricas de 10 a 15 mg/L.

Dosis reportadas en estudios publicados y fuentes de prescripción:

• Broncoespasmo agudo (IV, adultos sin teofilina previa): Dosis de carga de 5–7 mg/kg por vía intravenosa u oral; sin exceder 25 mg/min por vía intravenosa. Carga de aminofilina: 6–7 mg/kg por vía intravenosa durante 20 minutos. Mantenimiento: 0.4–0.6 mg/kg/hora IV o 4.8–7.2 mg/kg por vía oral (liberación prolongada) cada 12 horas para mantener niveles de 10–15 mg/L. Para fumadores: 0.79 mg/kg/hora IV durante las 12 horas siguientes a la dosis de carga, luego 0.63 mg/kg/hora.
• Efecto antiinflamatorio mediado por HDAC en dosis bajas: El efecto antiinflamatorio sinérgico con los CI mediante el aumento de la actividad de la HDAC se logra con una concentración plasmática baja de teofilina (1–5 mg/L).
• Apnea neonatal del prematuro (dosificación de estudio publicado): Una dosis de carga de 5 mg/kg de teofilina anhidra, seguida de dosis de mantenimiento de 2 mg/kg cada 12 horas.
• Liberación prolongada oral (mantenimiento crónico): Los comprimidos de liberación prolongada se absorben lentamente durante 12 a 24 horas y proporcionan una concentración plasmática estable. La dosis recomendada oscila entre 400 y 600 mg/día.
• Dosificación con fármacos inhibidores de CYP1A2: Cuando se coadministra con fármacos que disminuyen el aclaramiento de teofilina (p. ej., cimetidina, ciprofloxacina y eritromicina y otros macrólidos): 0.2–0.3 mg/kg/hora IV u oral (liberación prolongada) cada 12–24 horas.

7. Farmacocinética

La teofilina se absorbe de forma rápida y completa tras la administración oral en solución o en forma farmacéutica sólida oral de liberación inmediata. No sufre eliminación presistémica apreciable, se distribuye libremente en tejidos libres de grasa y se metaboliza extensamente.

El metabolismo de la teofilina en sujetos no embarazadas se realiza principalmente a través de la CYP1A2 (~88% del metabolismo hepático) y la CYP2E1 (~12% del metabolismo hepático), con contribuciones menores de la CYP2D6 y la CYP3A4. La eliminación de la teofilina del organismo ocurre principalmente (aproximadamente 90%) mediante biotransformación, seguida de la excreción de los metabolitos. En consecuencia, los fármacos que afectan los sistemas enzimáticos microsomales del hígado pueden alterar la eliminación de la teofilina.

En neonatos prematuros, en comparación con niños y adultos, se han encontrado valores de vida media prolongada y tasas de aclaramiento bajas; el volumen de distribución aparente es mayor y la unión del fármaco a las proteínas está disminuida. Se ha identificado un patrón único de metabolismo que implica la metilación a cafeína. Otros factores, como ciertas enfermedades, el consumo de tabaco, el consumo de marihuana y la coadministración de otros fármacos, pueden alterar significativamente el aclaramiento de la teofilina.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

8.1 Ventana terapéutica estrecha

La teofilina tiene una ventana terapéutica muy estrecha, y su interacción con diversos otros fármacos ha llevado a limitar su uso. Las concentraciones séricas de teofilina requieren un monitoreo directo para evitar toxicidad, ya que los efectos adversos de la teofilina están relacionados con su concentración plasmática y se han observado cuando las concentraciones plasmáticas superan los 20 mg/L. Algunos pacientes también han experimentado efectos adversos a concentraciones plasmáticas bajas.

Las náuseas, los vómitos y la taquicardia son signos comunes de toxicidad leve por teofilina; las convulsiones, las arritmias ventriculares y la hipotensión son manifestaciones potencialmente mortales de toxicidad grave que pueden responder mal al tratamiento estándar. Aunque la concentración sérica de teofilina se correlaciona con la toxicidad de manera general, las reacciones adversas potencialmente mortales no son fácilmente predecibles a partir únicamente de la concentración del fármaco.

Los efectos secundarios más comunes son náuseas y vómitos, dolor de cabeza, aumento de la secreción de ácido gástrico y reflujo gastroesofágico, lo cual podría deberse a la inhibición de la PDE.

8.2 Factores que alteran el aclaramiento

El aclaramiento de teofilina puede disminuir en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar agudo, enfermedad hepática, cor pulmonale, hepatitis aguda, hipotiroidismo, cirrosis, fiebre o sepsis con falla multiorgánica y choque. El aclaramiento de teofilina puede reducirse aún más por enfermedades concomitantes prevalentes en los adultos mayores, lo que deteriora aún más el aclaramiento de este fármaco y tiene el potencial de aumentar los niveles séricos y la toxicidad potencial. Estas condiciones incluyen deterioro de la función renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad hepática.

El consumo de tabaco y marihuana aumenta el aclaramiento de teofilina en un 50–100%, lo que significa que los fumadores a menudo necesitan dosis más altas.

8.3 Interacciones fármaco-fármaco

La teofilina interactúa con una amplia variedad de fármacos. La interacción puede ser farmacodinámica —alteraciones en la respuesta terapéutica a la teofilina u otro fármaco, o la aparición de efectos adversos sin un cambio en la concentración sérica de teofilina—. Sin embargo, con mayor frecuencia la interacción es farmacocinética: la tasa de aclaramiento de la teofilina se ve alterada por otro fármaco, lo que resulta en concentraciones séricas de teofilina aumentadas o disminuidas.

Las interacciones específicas clave verificadas en fuentes publicadas incluyen:

• Fluvoxamina (ISRS): La fluvoxamina es una de las interacciones más peligrosas: puede aumentar los niveles de teofilina hasta 3 veces, aumentando significativamente el riesgo de convulsiones y arritmias cardíacas. La teofilina no debe usarse en combinación con el ISRS fluvoxamina.
• Ciprofloxacina: El uso concomitante de teofilina y ciprofloxacina ha disminuido el aclaramiento de teofilina y aumentado los niveles plasmáticos y los síntomas de toxicidad. Las reacciones graves y mortales han incluido paro cardíaco, convulsiones y estado epiléptico. Varios informes sugieren que la combinación de teofilina y ciprofloxacina tiene un efecto inhibidor aditivo sobre los sitios del ácido gamma-aminobutírico (GABA). La inhibición de la unión del GABA a sus sitios receptores se ha relacionado con los efectos convulsivos de otros fármacos.
• Eritromicina y troleandomicina: La eritromicina y la troleandomicina disminuyen el aclaramiento de teofilina en un 25% y un 50%, respectivamente.
• Cimetidina: El agente antiulceroso (antagonista H₂) cimetidina disminuye el aclaramiento de teofilina en un 30%.
• Rifampicina: La rifampicina (agente antituberculoso) aumenta el aclaramiento de teofilina en un 30%.
• Liberación descontrolada con formulaciones a base de lípidos: Algunas formulaciones de teofilina a base de lípidos pueden dar lugar a niveles tóxicos de teofilina cuando se toman con comidas grasas, un efecto denominado "dose dumping" (liberación descontrolada de dosis), pero esto no ocurre con la mayoría de las formulaciones de teofilina.
• Embarazo: La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en los lactantes humanos amamantados.

8.4 Perfil de toxicidad

La teofilina tiene una ventana terapéutica estrecha, e incluso niveles ligeramente superiores a esta ventana terapéutica pueden tener muchos efectos adversos en el contexto de toxicidad aguda y crónica. El exceso de catecolaminas circulantes causa efectos clínicos graves asociados con la toxicidad por teofilina. Dependiendo de la dosis y la vía de administración, la teofilina puede tener una amplia gama de manifestaciones cardiovasculares, neurológicas, metabólicas, musculoesqueléticas y gastrointestinales.

Pequeños aumentos en las concentraciones séricas pueden dar lugar a toxicidad, particularmente en pacientes con un nivel superior a 20 mg/L. Los pacientes pueden experimentar síntomas graves de toxicidad, como convulsiones y arritmias, antes de que aparezcan síntomas como náuseas y vómitos.

La farmacocinética de la teofilina es altamente variable entre individuos, lo que requiere una dosificación personalizada y un monitoreo vigilante. La toxicidad puede manifestarse con síntomas inespecíficos y puede simular otras condiciones críticas, como el choque séptico, lo que subraya la importancia de la medición inmediata de los niveles séricos en pacientes inestables o en deterioro.

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