IngredientesLa prolil endopeptidasa (PE), también conocida como prolil oligopeptidasa o enzima que escinde después de prolina, es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen PREP. Es una enzima citosólica de gran tamaño que pertenece a una clase distintiva de peptidasas de serina. La enzima tiene múltiples denominaciones en la literatura científica, lo que refleja su larga y compleja historia de nomenclatura.
Los sinónimos y designaciones comunes incluyen:
El nombre "endopeptidasa post-prolina" fue recomendado por la IUBMB en 1978, y luego se cambió a prolil endopeptidasa en el suplemento de la Nomenclatura de Enzimas de 1981. Aunque la prolil oligopeptidasa fue reconocida como peptidasa de serina ya en 1977, se descubrió comúnmente que era activada por compuestos tiólicos, y durante un tiempo la actividad dependiente de tioles fue reconocida con un número EC separado. Sobre la base de la naturaleza oligopeptidásica de la reacción catalizada y la homología de secuencia de aminoácidos con otras oligopeptidasas, se propuso el nombre de prolil oligopeptidasa (POP).
Dos números EC distintos aparecen en la literatura, lo que refleja diferentes formas y clasificaciones: las prolil endopeptidasas (PEP, EC 3.4.21.24) hidrolizan residuos de prolina internos en péptidos. Una clasificación relacionada pero técnicamente distinta, la EC 3.4.21.26, también se utiliza en las bases de datos actuales para la familia más amplia de las prolil oligopeptidasas.
Fuentes naturales: La prolil endopeptidasa se ha purificado a partir de diversas fuentes vegetales (zanahorias, hongos), microbianas (Flavobacterium meningosepticum) y tejidos animales. En los animales, la enzima se encuentra de manera ubicua en todo el cuerpo; sin embargo, la prolil endopeptidasa generalmente se encuentra en las concentraciones más altas dentro del sistema nervioso central (SNC).
La prolil oligopeptidasa (PREP) es una proteasa de serina (EC 3.4.21.26) que se expresa de manera ubicua en todo el cuerpo, con los niveles de proteína más altos en cerebro, riñón, testículo y timo; sin embargo, los niveles de expresión no necesariamente se correlacionan con la actividad enzimática de PREP.
Las fuentes microbianas y biotecnológicas investigadas para aplicaciones en suplementos y procesamiento de alimentos incluyen:
Varios estudios han examinado la degradación del gluten de trigo y, en cierta medida, del gluten de cebada y sus componentes por la prolil endopeptidasa extraída inicialmente de Flavobacterium meningosepticum y otros microbios, como Xanthomonas sp., Aeromonas hydrophila, Sphingomonas capsulata, Halobacterium halobium S9, Lactobacillus helveticus, Myxococcus xanthus, Aspergillus niger y Aspergillus oryzae.
Características moleculares: La prolil endopeptidasa (PEP), también conocida como prolil oligopeptidasa, es una proteasa de serina post-prolina de 76 kDa altamente conservada. La enzima endógena humana está codificada por el gen PREP en el cromosoma 6.
Preparaciones comerciales comunes: Entre los tratamientos enzimáticos propuestos para afecciones relacionadas con el gluten, solo AN-PEP, con el nombre comercial "Tolerase® G", está disponible comercialmente. En el mercado de suplementos, AN-PEP también se encuentra bajo el nombre de producto de marca GliadinX. También se han desarrollado preparaciones en cápsula en las que el polvo enzimático seco se mezcla con excipientes, se encapsula en una cápsula de gelatina dura y se recubre entéricamente con un recubrimiento polimérico Eudragit L30-D55, que proporciona suficiente resistencia a las condiciones gástricas y una liberación rápida en condiciones duodenales.
La prolil endopeptidasa no es un remedio herbal o botánico tradicional con siglos de uso en ninguna tradición curativa. Es una enzima identificada enteramente mediante la investigación bioquímica del siglo XX. No existe registro conocido de un uso medicinal tradicional deliberado, basado en preparados, en ninguna cultura.
La prolil oligopeptidasa o prolil endopeptidasa (POP o PREP) se describió por primera vez hace 50 años como una enzima que escinde la oxitocina, y posteriormente se caracterizó como una peptidasa capaz de escindir péptidos cortos en el lado C de una prolina interna.
Más precisamente, en 1971, Walter Roderich y colaboradores descubrieron la primera prolil oligopeptidasa extraída de tejido uterino humano, demostrando que inactiva la oxitocina al escindir el enlace entre prolina y leucina. En 1976, Walter descubrió y extrajo entonces una prolil endopeptidasa de riñón de cordero. Luego, en 1978, Yoshimoto y Tsuru encontraron actividad de prolil endopeptidasa en una bacteria patógena, Flavobacterium meningosepticum, con actividad Pro-X similar a la PEP de riñón de cordero.
La enzima se describió por primera vez en el citosol del cerebro de conejo como una oligopeptidasa, que degrada el nonapéptido bradicinina en el enlace Pro-Phe.
Debido a su especificidad y a la presencia de residuos de prolina internos en varios neuropéptidos, PREP pronto fue considerada una peptidasa relevante en el metabolismo de neuropéptidos, con un gran potencial como diana farmacológica para el tratamiento de trastornos neurológicos. En consecuencia, la síntesis y evaluación de inhibidores de PREP se convirtió en el centro de atención tanto del ámbito académico como de la industria, especialmente después de que surgiera evidencia de que la inhibición de PREP mejoraba el deterioro cognitivo y la demencia en varios modelos animales.
El uso suplementario, dietético y de procesamiento de alimentos de enzimas PEP exógenas —en particular AN-PEP— surgió a principios de la década de 2000, impulsado por la investigación sobre la desintoxicación enzimática del gluten como posible complemento o ayuda para las personas con enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten.
Las PEP pertenecen a la familia de las proteasas de serina (clan SC, familia S9), un grupo de peptidasas capaces de hidrolizar péptidos de menos de 30 residuos. La PREP escinde enlaces peptídicos en el lado C-terminal de los residuos de prolina. Su actividad se limita a la acción sobre oligopéptidos de menos de 10 kD, y requiere de manera absoluta la configuración trans del enlace peptídico.
Se cree que, mecánicamente, la prolil endopeptidasa actúa como una proteasa de serina, escindiendo enlaces peptídicos mediante un mecanismo similar al de otras proteasas de serina como la α-quimotripsina, la tripsina y las subtilisinas. Se piensa que el mecanismo de la PEP es de tipo ajuste inducido, en el que la enzima nativa existe en un estado abierto conformacionalmente flexible, pero cambia a un estado cerrado al unirse al sustrato.
La prolil endopeptidasa ácida cataliza la hidrólisis de enlaces peptídicos en el lado C-terminal de residuos de prolina, y en menor medida de residuos de alanina, de péptidos y proteínas, liberando péptidos y aminoácidos.
La prolil oligopeptidasa es una proteasa de serina que se encuentra en bacterias y mamíferos. Escinde en el lado carboxilo de los residuos de prolina en oligopéptidos, pero no puede escindir proteínas. La prolil oligopeptidasa no escinde los enlaces Pro-Pro, ni péptidos N-bloqueados de la secuencia Z-Pro-X.
La enzima interviene en la maduración y degradación de hormonas peptídicas y neuropéptidos como la hormona estimulante de melanocitos alfa, la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH), la hormona liberadora de tirotropina, la angiotensina, la neurotensina, la oxitocina, la sustancia P y la vasopresina.
Entre los sustratos conocidos de PREP se incluyen el neuropéptido sustancia P y la timosina-β4, precursora del péptido bioactivo Ac-SDKP. Además, PREP también regula muchos otros péptidos, incluidos péptidos bioactivos y péptidos ricos en prolina (PRP, por sus siglas en inglés).
La administración del inhibidor de PEP S17092 a ratas revierte la amnesia inducida por escopolamina y aumenta los niveles cerebrales de los péptidos que contienen prolina sustancia P, hormona estimulante de melanocitos α, hormona liberadora de tirotropina y arginina-vasopresina. La escisión de la bradicinina y de la angiotensina I-II por la PEP sugiere que está implicada en la regulación de la presión arterial.
La PEP también puede funcionar intracelularmente regulando la vía del inositol 1,4,5-trisfosfato y los mecanismos de transporte celular mediante su asociación con los microtúbulos.
La prolil oligopeptidasa (PREP) acelera la agregación de la α-sinucleína (aSyn), una proteína clave implicada en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatías. Los inhibidores de PREP reducen la agregación de aSyn, pero el mecanismo permanece desconocido. Mediante ensayos de complementación de fragmentos proteicos y termoforesis a microescala, se ha demostrado que PREP interactúa directamente con aSyn tanto en células intactas como en un sistema libre de células. PREP potencia la formación de dímeros solubles de aSyn en células vivas de neuroblastoma.
Los epítopos de linfocitos T derivados del gluten son ricos en prolina y, por lo tanto, altamente resistentes a la degradación proteolítica dentro del tracto gastrointestinal. Las enzimas de mamíferos no pueden descomponer eficazmente las secuencias proteicas ricas en prolina y glutamina, lo que resulta en una degradación incompleta del gluten en la luz intestinal. Esto expone la mucosa intestinal a péptidos de gluten inmunogénicos, que en la enfermedad celíaca (EC) reactivarán la enfermedad y las células T específicas de gluten.
La prolil endoproteasa de A. niger funciona de manera óptima a pH 4-5, permanece estable a pH 2 y es completamente resistente a la digestión con pepsina. Además, la enzima derivada de A. niger degradó eficazmente todos los epítopos estimulantes de linfocitos T evaluados.
AN-PEP, una prolil endopeptidasa aislada de Aspergillus niger, es capaz de degradar el gluten y péptidos relacionados en el propio estómago antes de que lleguen al intestino delgado, ya que es resistente a la degradación por los jugos gástricos.
Los péptidos inmunogénicos del gluten son altamente resistentes a la digestión por las peptidasas del borde en cepillo intestinal (BBM), y solo la dipeptidil carboxipeptidasa I es capaz de actuar sobre ellos, y a un ritmo muy limitado. El tratamiento de estos péptidos con prolil endopeptidasa provoca la escisión en residuos de prolina internos, lo que a su vez genera nuevos sitios de reconocimiento para las aminopeptidasas del borde en cepillo.
Esta es el área con el mayor volumen de investigación sobre la PEP exógena como suplemento dietético. La evidencia abarca desde sólidos trabajos in vitro y preclínicos hasta varios ensayos clínicos en humanos, con resultados mixtos pero cautelosamente prometedores.
Evidencia preclínica e in vitro: La prolil endopeptidasa hidroliza específicamente los enlaces peptídicos que se producen a continuación de un residuo de prolina. Se planteó la hipótesis de que podría usarse para degradar las secuencias peptídicas responsables de la enfermedad celíaca, ya que todos los epítopos tóxicos son ricos en prolina. Múltiples estudios in vitro con diversas formas microbianas de PEP han confirmado una amplia capacidad de degradación del gluten.
Ensayo clínico clave — pretratamiento del gluten alimentario con PEP (2005, Gastroenterology): Un estudio buscó determinar si el tratamiento del gluten alimentario con prolil endopeptidasa (PEP) evitaría la disfunción intestinal producida por pequeñas cantidades de un suplemento dietético de gluten en pacientes con esprúe celíaco. Veinte pacientes asintomáticos con esprúe celíaco confirmado histológicamente completaron un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado, que constaba de dos etapas de 14 días. Cada paciente consumió diariamente una dosis baja de un suplemento de gluten (5 g; equivalente a 1 rebanada de pan) en una etapa, y gluten pretratado con PEP en la otra etapa. A pesar de la remisión clínica basal, el 40% de los pacientes tenía al menos un anticuerpo celíaco anormal, el 20% tenía una prueba de xilosa en orina anormal y el 63% tenía un resultado anormal en la prueba de grasa fecal.
Ensayo clínico clave — AN-PEP en sujetos sanos (2015, Alimentary Pharmacology & Therapeutics): AN-PEP degrada eficientemente las moléculas de gluten en péptidos no inmunogénicos in vitro. Un estudio piloto en pacientes celíacos mostró que la combinación de AN-PEP y gluten era segura y bien tolerada.
Ensayo clínico clave — AN-PEP en un contexto de comida (2017, Scientific Reports): Este estudio investigó la eficacia de AN-PEP en un entorno de comida fisiológica. En este estudio aleatorizado, controlado con placebo y cruzado, 18 sujetos sensibles al gluten consumieron unas gachas que contenían 0,5 g de gluten junto con dos comprimidos que contenían una dosis alta o baja de AN-PEP, o placebo. Se tomaron muestras del contenido gástrico y duodenal durante 180 minutos, y se calcularon las áreas bajo la curva de las concentraciones de gluten. La tasa de éxito de la dosis alta de AN-PEP, definida como al menos un 50% de degradación del gluten en comparación con el placebo en el duodeno, se alcanzó en 10 de 13 comparaciones. En el estómago, los niveles de gluten se redujeron de 176,9 (mediana) a 22,0 µg × min/ml en el grupo de dosis alta y a 25,4 µg × min/ml en el grupo de dosis baja (ambos p = 0,001). Este estudio representa evidencia mecanicista sólida de que AN-PEP puede degradar sustancialmente el gluten en el estómago durante una comida real, aunque la población del estudio eran sujetos sensibles al gluten, no pacientes celíacos confirmados.
Ensayo clínico clave — AN-PEP en pacientes con enfermedad celíaca en dieta sin gluten a largo plazo (2024, World Journal of Gastroenterology): Se trató de un ensayo exploratorio, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo que incluyó a pacientes con enfermedad celíaca en una dieta sin gluten (DSG) a largo plazo. Tras un período de preinclusión de 4 semanas, los pacientes fueron aleatorizados a recibir durante 4 semanas dos cápsulas de AN-PEP (GliadinX; AVI Research, LLC, Estados Unidos) en cada una de las tres comidas diarias, o placebo. La concentración mediana de GIP en el grupo de AN-PEP fue un 44,7% más baja que en el período de preinclusión. Un tercio de los pacientes que presentaban GIP > 0,08 µg/g durante la preinclusión tuvieron un GIP más bajo o indetectable después del tratamiento con AN-PEP. Sin embargo, el tratamiento con AN-PEP no redujo significativamente la concentración global de GIP en heces. No obstante, dada la observación de una prevalencia significativamente menor de pacientes con síntomas graves en el grupo de AN-PEP, se justifica realizar más investigación clínica.
Fortaleza de la evidencia para celiaquía/gluten: La evidencia sobre la degradación del gluten en el estómago es sólida a nivel mecanicista y clínico a corto plazo (múltiples ensayos controlados). La evidencia de un beneficio clínicamente significativo en la enfermedad celíaca establecida —reducción del daño intestinal, de los anticuerpos o de la carga sintomática principal— sigue siendo preliminar y mixta. Está bien establecido que AN-PEP no está destinado a tratar la enfermedad celíaca, y la enzima no ha sido aprobada para esa indicación.
Un enfoque prometedor es el desarrollo de endopeptidasas que escindan los péptidos tóxicos y que, por lo tanto, actúen como auténticas glutenasas para la terapia enzimática oral, en un enfoque similar al de las tabletas de lactasa para la intolerancia a la lactosa. Este enfoque también beneficiaría a los pacientes que padecen sensibilidad al gluten no celíaca, cuya prevalencia mundial llega hasta el 13%. Sin embargo, los datos de ensayos clínicos específicamente en poblaciones con sensibilidad al gluten no celíaca siguen siendo escasos según las publicaciones actuales.
La investigación sobre el papel de la PREP endógena en el cerebro ha generado un interés considerable, particularmente en el contexto de la memoria y los trastornos neurodegenerativos.
Los ratones con genetrampa de PREP presentan una densidad reducida de espinas sinápticas en la región CA1 del hipocampo, una potenciación a largo plazo hipocampal reducida, un aprendizaje y memoria mediados por el hipocampo alterados, y niveles reducidos de la proteína asociada al crecimiento 43 en comparación con los controles de tipo silvestre. Estas observaciones revelan un papel de PREP en la mediación de la plasticidad hipocampal y la formación de la memoria espacial, con implicaciones para su manipulación farmacológica en enfermedades relacionadas con el deterioro cognitivo.
Debido a la especificidad de PREP y a la presencia de residuos de prolina internos en varios neuropéptidos, PREP pronto fue considerada una peptidasa relevante en el metabolismo de neuropéptidos, con un gran potencial como diana farmacológica para el tratamiento de trastornos neurológicos. En consecuencia, la síntesis y evaluación de inhibidores de PREP se convirtió en el centro de atención tanto del ámbito académico como de la industria, especialmente después de que surgiera evidencia de que la inhibición de PREP mejoraba el deterioro cognitivo y la demencia en varios modelos animales.
Evidencia de ensayos clínicos (inhibidores): Aunque varios inhibidores de PREP mostraron efectos beneficiosos en modelos preclínicos de memoria, y S17092, Z-321 y JTP-4819 también se probaron en ensayos clínicos como potenciadores de la memoria, su impacto en los niveles de neuropéptidos siguió sin estar claro, y la eficacia clínica no fue suficiente para respaldar estudios adicionales.
El impulso comenzó a decaer cuando investigaciones posteriores determinaron que el papel de PREP como regulador de neuropéptidos no era tan claro. Este es un contexto importante: la investigación cognitiva se ha centrado en los inhibidores de PREP (fármacos que bloquean la enzima), no en la suplementación con la propia enzima PEP exógena. El valor traslacional de esta investigación para la suplementación oral con PEP sigue sin establecerse.
Estudios previos han demostrado que la prolil oligopeptidasa (PREP) regula negativamente la autofagia y aumenta la agregación de la alfa-sinucleína (αSyn), vinculándola a la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson. PREP acelera la agregación de la α-sinucleína (aSyn), una proteína clave implicada en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatías. Los inhibidores de PREP reducen la agregación de aSyn, pero el mecanismo permanece desconocido.
Cabe destacar que la α-Syn no es escindida por la POP. La proteína similar a la prolil endopeptidasa (PREPL) está estructuralmente relacionada con las peptidasas de serina pertenecientes a la familia POP. Dada la atención prestada a los inhibidores de POP como posibles fármacos para tratar las sinucleinopatías, PREPL representa otra diana potencial por explorar.
Fortaleza de la evidencia para Parkinson/sinucleinopatías: Toda la evidencia actual es preclínica (modelos de cultivo celular y animales). No se han realizado ensayos clínicos en humanos sobre la suplementación con PEP para la enfermedad de Parkinson. La línea de investigación relevante ha consistido en inhibir la actividad endógena de PREP para reducir la agregación de αSyn, no en la administración de PEP exógena.
Se han observado niveles alterados de actividad sérica de PEP en pacientes con trastorno de estrés postraumático, depresión, manía, esquizofrenia, anorexia y bulimia nerviosa.
La prolil endopeptidasa (PEP) es una proteinasa de serina que puede escindir péptidos implicados en la fisiopatología de la depresión mayor, como la arginina vasopresina, la beta-endorfina, la hormona liberadora de hormona luteinizante, la hormona liberadora de tirotropina y, posiblemente, la hormona liberadora de corticotropina. La PEP puede estar implicada en la activación de la inmunidad mediada por células, y en respuestas autoinmunes e inflamatorias, que se presentan repetidamente en la depresión grave. La actividad sérica de PEP fue significativamente más baja en sujetos deprimidos en comparación con los controles normales, y en sujetos con depresión melancólica en comparación con sujetos con depresión menor y depresión mayor simple.
La actividad alterada de PREP puede estar asociada con los trastornos del espectro autista y diversas enfermedades psicológicas como la esquizofrenia, la manía y la depresión clínica. Sin embargo, existe información contradictoria en cuanto al papel exacto que desempeña la prolil endopeptidasa en la fisiopatología de la depresión, con estudios anteriores que documentan una disminución de la actividad de la enzima en pacientes deprimidos, pero estudios más recientes que demuestran que la inhibición de la misma enzima en realidad resulta en un alivio de los síntomas depresivos.
Fortaleza de la evidencia para trastornos psiquiátricos: Solo estudios observacionales y de biomarcadores; no se han publicado ensayos clínicos controlados de suplementación con PEP exógena para trastornos psiquiátricos. Las relaciones son complejas y contradictorias, y no se derivan recomendaciones clínicas de la evidencia actual.
AN-PEP tiene una aplicación industrial bien establecida en la elaboración de cerveza, donde se utiliza para prevenir la turbidez por enfriamiento (turbidez proteína-polifenol) en la cerveza, degradando las proteínas ricas en prolina que causan dicha turbidez. Esta aplicación es la base de las evaluaciones originales de seguridad GRAS y de enzimas alimentarias realizadas por los organismos reguladores. El uso en el procesamiento de alimentos es distinto de la aplicación como suplemento dietético, aunque ambos se basan en la misma clase de enzima.
Los datos de dosificación para los suplementos basados en PEP provienen enteramente de estudios de investigación y varían considerablemente según la fuente enzimática, la preparación y la indicación. Las siguientes dosis se reportan tal como se indican en las fuentes; no constituyen recomendaciones.
El reto de la dosificación es en parte de naturaleza enzimática: las enzimas estudiadas tienen limitaciones, ya que son inactivadas de forma irreversible por la pepsina y el pH ácido, ambos presentes en el estómago. Como consecuencia, estas enzimas no logran degradar el gluten antes de que llegue al intestino delgado. AN-PEP es excepcional precisamente porque es estable en medio ácido y permanece activa al pH gástrico.
La enzima alimentaria prolil endopeptidasa ácida se produce con la cepa genéticamente modificada GEP de Aspergillus niger por DSM Food Specialties B.V. Las modificaciones genéticas no plantearon preocupaciones de seguridad. Se consideró que la enzima alimentaria estaba libre de células viables del organismo de producción y de su ADN.
Las pruebas de genotoxicidad no indicaron ninguna preocupación de seguridad. La toxicidad sistémica se evaluó mediante un estudio de toxicidad oral de dosis repetida durante 90 días en ratas. El panel identificó un nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) de 5040 mg TOS/kg de peso corporal al día, la dosis más alta evaluada, que, en comparación con la exposición dietética estimada, resultó en un margen de exposición de al menos 5520.
La FDA de EE. UU. también revisó los datos de seguridad de AN-PEP como parte de un proceso de notificación GRAS: DSM discutió una prueba de mutación inversa bacteriana no publicada y una prueba de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos para respaldar la conclusión de que el objeto de la notificación no es genotóxico ni clastogénico. DSM también discutió los resultados de un estudio de toxicidad oral (por sonda) no publicado, de 90 días, del concentrado enzimático de prolil endopeptidasa ácida en ratas. DSM declaró que no hubo efectos adversos relacionados con el tratamiento en la dosis más alta evaluada.
Una revisión separada de la EFSA de 2025 para una prolil oligopeptidasa relacionada de Aspergillus niger (cepa de Novozymes NZYM-MR, EC 3.4.21.26): las pruebas de genotoxicidad no indicaron ninguna preocupación de seguridad. La toxicidad sistémica se evaluó mediante un estudio de toxicidad oral de dosis repetida durante 90 días en ratas. El panel identificó un NOAEL de 1488 mg TOS/kg de peso corporal al día, la dosis más alta evaluada, que, en comparación con la exposición dietética estimada, resultó en un margen de exposición de al menos 2671.
Se realizó una búsqueda de homología de la secuencia de aminoácidos de la prolil endopeptidasa ácida con alérgenos conocidos y no se encontró ninguna coincidencia. El panel consideró que no se puede excluir un riesgo de reacciones alérgicas ante la exposición dietética a la enzima alimentaria, pero que la probabilidad es baja.
De manera similar, para la prolil oligopeptidasa de la cepa de Novozymes, una búsqueda de homología de la secuencia de aminoácidos con alérgenos conocidos no encontró ninguna coincidencia. El panel consideró que no se puede excluir un riesgo de reacciones alérgicas ante la exposición dietética, pero que la probabilidad es baja.
Ni AN-PEP ni el placebo provocaron eventos adversos ni preocupaciones reportadas por los pacientes, lo que indica que las dosis de tratamiento fueron bien toleradas.
Muchas de las llamadas preparaciones enzimáticas que se venden actualmente sin receta como suplementos dietéticos para la enfermedad celíaca no inactivan los péptidos tóxicos del gluten y, por lo tanto, representan un riesgo para los celíacos. Esta observación, publicada en Nature Communications, subraya la importancia de la forma y el origen de la enzima al evaluar los suplementos comerciales de esta categoría.
La suplementación oral con prolil oligopeptidasas se ha propuesto como un posible enfoque terapéutico. Sin embargo, las enzimas estudiadas tienen limitaciones, ya que son inactivadas de forma irreversible por la pepsina y el pH ácido, ambos presentes en el estómago. AN-PEP se distingue por su estabilidad ácida, pero otras formas de PEP utilizadas en suplementos pueden carecer de esta propiedad.
Los datos de seguridad existentes se refieren específicamente a AN-PEP, derivada de cepas de A. niger genéticamente modificadas, y evaluada principalmente en el contexto del procesamiento de alimentos. Los datos de seguridad para el uso a largo plazo como suplemento dietético oral en poblaciones clínicas siguen siendo limitados, y la evidencia actual no establece un perfil de seguridad completo para el uso suplementario crónico.
Dado que la PEP actúa sobre péptidos que contienen prolina y participa en el procesamiento de neuropéptidos como la vasopresina, la angiotensina, la sustancia P y la TRH, no se pueden excluir interacciones teóricas con fármacos o procesos fisiológicos que dependen de estos péptidos, aunque no se han publicado estudios clínicos específicos sobre interacciones fármaco-fármaco para los suplementos orales de PEP en la literatura revisada por pares. La limitación del tamaño del sustrato de la enzima (péptidos de menos de ~10 kDa) implica que las proteínas intactas y las moléculas grandes no son sustratos suyos, lo que limita el alcance de las posibles interacciones.
Condiciones de salud que PEP (prolil endopeptidasa) puede ayudar a apoyar.
La AN-PEP (prolil endopeptidasa de Aspergillus niger) ha demostrado en ensayos clínicos aleatorizados degradar sustancialmente el gluten en el estómago antes de que llegue al intestino delgado, reduciendo así el sustrato responsable de los síntomas gastrointestinales inducidos por el gluten, incluyendo hinchazón, diarrea y dolor abdominal. Un ECA exploratorio de 2024 en pacientes con enfermedad celíaca encontró una prevalencia significativamente menor de síntomas graves en el grupo de AN-PEP frente al placebo.
La enfermedad celíaca es un trastorno autoinmunitario sistémico desencadenado por péptidos de gliadina que activan los linfocitos T CD4+ en individuos positivos para HLA-DQ2/DQ8, provocando la producción de autoanticuerpos contra la transglutaminasa tisular. Las enzimas PEP se dirigen a estos epítopos de linfocitos T y los destruyen, y múltiples ensayos clínicos de fase I/II en humanos han evaluado terapias enzimáticas orales basadas en PEP como complemento a la dieta libre de gluten en la enfermedad celíaca.
Las prolil endopeptidasas (PEP), especialmente la AN-PEP derivada de Aspergillus niger, escinden péptidos inmunogénicos del gluten ricos en prolina que las proteasas intestinales humanas no pueden digerir completamente. Múltiples ensayos clínicos han evaluado la AN-PEP en pacientes con enfermedad celíaca como complemento a una dieta libre de gluten; un ECA doble ciego de 2024 observó una prevalencia significativamente menor de síntomas graves en el grupo de AN-PEP.
La actividad de la PREP cambia durante el envejecimiento y se altera en afecciones neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Se ha documentado una disminución de la actividad de la PREP en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con enfermedad de Parkinson, y la PREP se colocaliza con la α-sinucleína, la β-amiloide y la proteína tau en tejido cerebral humano post mortem. Los inhibidores de la PREP se han explorado como posibles agentes modificadores de la enfermedad para trastornos neurodegenerativos.
Las enzimas digestivas humanas no pueden escindir los enlaces ricos en prolina de la gliadina y otras proteínas alimentarias con alto contenido de prolina, lo que resulta en una digestión incompleta y en la acumulación de péptidos potencialmente bioactivos en la luz intestinal. La suplementación oral con PEP está diseñada para llenar este vacío funcional, actuando como una enzima digestiva exógena dirigida a una clase específica de sustrato que las proteasas de mamíferos no pueden procesar de manera eficaz.
Las enzimas PEP, particularmente la AN-PEP, degradan los péptidos de gluten ricos en prolina e inmunogénicos que desencadenan reacciones de sensibilidad alimentaria en personas susceptibles, antes de que estos lleguen al intestino delgado. Ensayos clínicos aleatorizados en voluntarios sanos y en sujetos sensibles al gluten demuestran una degradación significativa del gluten en el compartimento gástrico. Este mecanismo actúa específicamente sobre el desencadenante molecular de la sensibilidad alimentaria al gluten.
La prolil endopeptidasa (PEP) es una serina proteasa que degrada los péptidos del gluten ricos en prolina que son resistentes a las enzimas digestivas humanas, abordando directamente el mecanismo de la sensibilidad al gluten. Un ensayo aleatorizado (Clin Nutr 2022) demostró que una PEP específica para prolina permitió la reintroducción de gluten en pacientes con NCGS (sensibilidad al gluten no celíaca); estudios adicionales confirman su capacidad para reducir significativamente los péptidos inmunogénicos del gluten in vivo.
La prolil endopeptidasa (PREP) se expresa en regiones hipocampales del cerebro humano y degrada neuropéptidos asociados con el aprendizaje y la memoria. Los modelos de ratones con knockout genético deficientes en PREP muestran una densidad reducida de espinas sinápticas hipocampales, potenciación a largo plazo alterada y déficits de memoria espacial. Los inhibidores de PREP mejoraron la memoria y la función cognitiva en roedores, monos y ensayos humanos preliminares, aunque la traducción clínica ha sido limitada.
Sistemas corporales que PEP (prolil endopeptidasa) puede ayudar a apoyar.
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