Akkermansia muciniphila

Akkermansia muciniphila

1. Identidad y clasificación

Identidad taxonómica

Akkermansia muciniphila es una bacteria degradadora de mucina perteneciente al género Akkermansia, descubierta en 2004 por Muriel Derrien y Willem de Vos en la Universidad de Wageningen, Países Bajos. Pertenece al filo Verrucomicrobiota, y su cepa tipo es MucT (=ATCC BAA-835^T =CIP 107961^T).

Akkermansia muciniphila es una bacteria Gram-negativa, estrictamente anaeróbica, no móvil, no formadora de esporas, y es cultivable en condiciones anaeróbicas en medios que contienen mucina gástrica porcina o medios sintéticos con una fuente de proteína junto con glucosa, N-acetilglucosamina y N-acetilgalactosamina.

El organismo fue identificado por primera vez en 2002 como una bacteria relacionada con la mucina, de forma ovalada, con un tamaño celular de 0.6–1.0 µm. El cromosoma circular de la cepa tipo contiene 2,664,102 pares de bases, y su proteoma contiene 5,644 proteínas únicas.

El nombre del género honra al ecólogo microbiano Antoon D.L. Akkermans, mientras que el epíteto de especie muciniphila se traduce como "que prefiere la mucina". Como su nombre de especie lo indica, esta bacteria verrucomicrobiana degrada la mucina, un componente importante de la capa de mucus que recubre el epitelio intestinal.

La bacteria anaeróbica mucofílica Akkermansia muciniphila es un miembro prominente de la microbiota gastrointestinal (GI) y la única especie conocida del filo Verrucomicrobia en el intestino de los mamíferos.

Presencia natural

A. muciniphila es un residente común del intestino humano, y representa aproximadamente el 1%–3% de la microbiota intestinal total. Esta bacteria constituye alrededor del 1–4% de la población total de microbiota fecal y también se considera un marcador de salud.

A. muciniphila reside en la capa de mucus del intestino grueso, donde participa en el mantenimiento de la integridad intestinal. Se detectaron señales de A. muciniphila en muestras colónicas desde apenas unas semanas después del nacimiento, y probablemente se mantienen a lo largo de toda la vida.

Las especies de Akkermansia se encuentran en muchas especies animales diferentes, desde pitones hasta caballos, así como en humanos y roedores de laboratorio modelo. El género Akkermansia también se ha encontrado en la leche materna humana, lo que puede deberse a la capacidad del organismo de utilizar oligosacáridos de la leche humana.

Estructura del lipopolisacárido

Se ha determinado que el lipopolisacárido (LPS) de A. muciniphila carece de la unidad de antígeno O, lo que lo convierte en un lipooligosacárido (LOS), también conocido como LPS de tipo rugoso ("rough-type"). Se ha encontrado que el LOS consiste en dos oligosacáridos centrales: una cadena undecasacárida y una hexadecasacárida. Se ha encontrado que el LOS de A. muciniphila induce una activación moderadamente fuerte de TLR4 in vitro, y se ha demostrado que el fragmento lipídico A induce fuertemente la activación de TLR2, probablemente a través del heterodímero TLR2/6.

Formas y preparaciones suplementarias

Akkermansia muciniphila no es una hierba botánica ni un ingrediente dietético convencional, sino un microorganismo vivo (o una preparación derivada de este), comúnmente descrito como "probiótico de nueva generación" o "postbiótico". Está disponible comercialmente en dos formas principales:

• Forma viva (viable): Bacterias intactas y metabólicamente activas, que requieren cultivo estrictamente anaeróbico y almacenamiento en cadena de frío.
• Forma pasteurizada (tratada con calor): La estabilidad térmica de las proteínas de superficie explica por qué A. muciniphila conserva la mayoría de sus efectos incluso después de la pasteurización. En la Unión Europea, la empresa A-Mansia Biotech S.A. presentó una solicitud en octubre de 2019 para comercializar Akkermansia muciniphila pasteurizada como alimento novedoso. Se pretende que Akkermansia muciniphila pasteurizada se use en suplementos alimenticios y en alimentos para fines médicos especiales.
• Proteínas de membrana externa aisladas (p. ej., Amuc_1100): Fracciones proteicas purificadas derivadas de la membrana externa, en investigación como ingredientes activos independientes de las bacterias intactas.
• Vesículas extracelulares (AmEVs): Nanovesículas producidas y liberadas por el organismo, investigadas en modelos preclínicos para varios de los mismos efectos atribuidos a las células intactas.

2. Uso histórico y tradicional

Akkermansia muciniphila no tiene un historial documentado de uso tradicional como ingrediente medicinal. Como especie bacteriana definida, no existía como entidad reconocida en ninguna tradición farmacopeica, etnobotánica o de medicina tradicional premoderna. Fue descubierta en 2004 por Muriel Derrien y Willem de Vos en la Universidad de Wageningen.

En 2004, Muriel Derrien, en su investigación doctoral en la Universidad de Wageningen de los Países Bajos, aisló de una muestra de heces humanas saludables una especie de bacteria capaz de crecer en un sustrato viscogénico como la mucina y usarlo como única fuente de nutrientes, especialmente en la superficie mucosa del tracto gastrointestinal.

Descrita en 2004 por Derrien et al., esta bacteria es capaz de usar la mucina como su única fuente de carbono; participa en la renovación del mucus y en la integridad de la barrera intestinal. Desde que Akkermansia muciniphila fue descubierta y caracterizada hace dos décadas, numerosos estudios han mostrado que la falta o la disminución de la abundancia de esta bacteria comensal se ha vinculado con múltiples enfermedades (como obesidad, diabetes, esteatosis hepática, inflamación y respuesta a las inmunoterapias contra el cáncer).

En consecuencia, todo el registro científico y clínico de A. muciniphila es contemporáneo, sin datos de uso tradicional que separar de la evidencia moderna. La actividad de investigación ha crecido rápidamente, particularmente después de 2013, avanzando desde estudios observacionales y en animales hasta, más recientemente, ensayos de prueba de concepto en humanos.

3. Principales constituyentes y compuestos activos

Utilización de mucina y producción de ácidos grasos de cadena corta

Las mucinas son producidas por las células caliciformes del epitelio intestinal. Son moléculas altamente glicosiladas que contienen los aminoácidos serina, treonina y cisteína, y forman una capa de mucus transparente sobre la superficie del tejido intestinal. La cepa tipo MucT fue aislada como una especie capaz de degradar la glicoproteína mucina, utilizándola como fuente tanto de carbono como de nitrógeno.

A. muciniphila puede producir acetato, succinato y propionato como ácidos grasos de cadena corta (AGCC). Akkermansia genera AGCC a partir de la degradación de las mucinas, lo que estimula a las células caliciformes a producir más mucus, preservando y renovando así la integridad de la barrera intestinal.

Proteína de membrana externa Amuc_1100

La proteína Amuc_1100 derivada de la microbiota intestinal, un componente clave de la membrana externa de Akkermansia muciniphila, ha surgido como un agente terapéutico innovador con propiedades estructurales y funcionales únicas. Amuc_1100, que es una proteína similar a pili de 32 kDa compuesta por cuatro α-hélices y un plegamiento β antiparalelo de cuatro hebras, es una de las proteínas de membrana externa más expresadas de A. muciniphila.

La proteína Amuc_1100 purificada y los enriquecimientos que contienen sus proteínas asociadas indujeron la producción de citocinas específicas mediante la activación de los receptores tipo Toll (TLR) 2 y TLR4, dando lugar principalmente a niveles altos de interleucina-10 (IL-10), similares a los inducidos por otros microorganismos beneficiosos inmunosupresores como Faecalibacterium prausnitzii y Lactobacillus plantarum.

Amuc_1100 permanece estable bajo diversas temperaturas y tratamientos de pasteurización, y puede regular la homeostasis inmunitaria del huésped y la función de la barrera intestinal en la mucosa intestinal a través de mecanismos como la modulación de las vías TLR2/4 y JAK/STAT, evitando al mismo tiempo los riesgos asociados con la administración de bacterias vivas.

Se ha identificado a Amuc_1100 como una proteína de membrana externa que activa señales intracelulares mediadas por el TLR2 de las células epiteliales intestinales, contribuyendo al refuerzo de la barrera intestinal. También participa en la respuesta inmunitaria, específicamente en la inducción de IL-10, que es una citocina antiinflamatoria.

Vesículas extracelulares (AmEVs)

Las AmEVs, que funcionan como nanovesículas portadoras de moléculas bioactivas, aumentan la expresión de proteínas de unión estrecha a través de una vía dependiente de AMPK en modelos de células Caco-2 y en ratones diabéticos inducidos por dieta alta en grasas, mejorando significativamente la integridad de la barrera intestinal. Se cree que las vesículas extracelulares del organismo son un mecanismo secundario a través del cual A. muciniphila comunica sus efectos a las células del huésped a distancia.

Señalización de AMPK y del sistema endocannabinoide mediada por AGCC

A. muciniphila puede modular dos reguladores significativos del metabolismo lipídico y de la glucosa: la proteína cinasa activada por AMP (AMPK) y el sistema endocannabinoide (SEC). La degradación de la mucina potencialmente libera ácidos grasos, como el ácido araquidónico, que sirven como precursores esenciales para la síntesis de endocannabinoides como la AEA y el 2-AG. Se ha demostrado que la suplementación con A. muciniphila eleva significativamente los niveles circulantes e intestinales de AEA, 2-AG y 2-PG, en consonancia con esta vía metabólica. Además, los AGCC, metabolitos clave de A. muciniphila, también podrían modular la actividad del SEC a través de la señalización de receptores acoplados a proteínas G.

Metabolismo del triptófano y de los ácidos biliares

La presencia de Akkermansia muciniphila influye en los derivados del triptófano, incluidos los productos de la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1), afectando la señalización del eje intestino-cerebro y la neuroprotección. El impacto de A. muciniphila también se extiende al conjunto de ácidos biliares del huésped, donde puede modificar los perfiles de ácidos biliares, influyendo en el metabolismo lipídico y de la glucosa del huésped.

Además, la influencia de Akkermansia muciniphila en la producción de ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor crucial para la función cerebral, destaca su papel en el eje intestino-cerebro.

4. Mecanismos de acción

Refuerzo de la barrera intestinal

A. muciniphila refuerza la barrera intestinal para defenderla de la intrusión de partículas nocivas y patógenos de varias maneras. En primer lugar, A. muciniphila incrementa la expresión de proteínas de unión estrecha, incluidas la claudina-1 y la zonula occludens (ZO)-1.

El aumento de la colonización de A. muciniphila en el colon de ratones incrementó y activó el CREBH intestinal, lo que posteriormente mitigó el estrés del retículo endoplasmático (RE) intestinal, la permeabilidad de la barrera intestinal y la endotoxemia sanguínea. El estudio mecanístico reveló que el CREBH regulaba positivamente la expresión de uniones estrechas que contribuyen a la integridad de la barrera intestinal (p. ej., CLDN5 y CLDN8), pero inhibía la unión estrecha "permeable" CLDN2, lo que conducía a la inhibición de la permeabilidad intestinal y la inflamación.

La regulación al alza de CREBH por parte de A. muciniphila, junto con miR-143/145, promovió la regeneración de las células epiteliales intestinales (CEI) y la reparación de heridas mediante la señalización del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) e IGFBP5.

Modulación inmunitaria

Amuc_1100 ejerce efectos inmunometabólicos multifacéticos a través de mecanismos novedosos, incluida la modulación de las vías TLR2/4 y JAK/STAT. Esto permite una actividad biológica sinérgica, y sus propiedades farmacológicas fundamentan su capacidad de reforzar la integridad de la barrera intestinal, restaurar el equilibrio de la microbiota y suprimir la inflamación sistémica.

A. muciniphila puede activar respuestas inmunitarias colónicas mediadas por células Treg RORγt a través de TLR4, mitigando así la colitis para mantener la homeostasis intestinal.

A. muciniphila también mantiene el equilibrio microbiano al competir con otras bacterias degradadoras de mucina e inhibir su sobrecrecimiento.

Dinámica de la capa de mucus

Como su nombre de especie lo indica, esta bacteria verrucomicrobiana degrada la mucina, un componente importante de la capa de mucus que recubre el epitelio intestinal. Las mucinas son producidas por las células caliciformes del epitelio intestinal y son moléculas altamente glicosiladas que forman una capa de mucus transparente sobre la superficie del tejido intestinal. Paradójicamente, al consumir mucinas, A. muciniphila estimula una renovada producción de mucina por parte de las células caliciformes, dando como resultado un engrosamiento y renovación netos de la capa protectora de mucus en lugar de su agotamiento.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Obesidad y síndrome metabólico

Evidencia epidemiológica y correlativa

En humanos, los estudios han proporcionado evidencia de una correlación negativa entre la abundancia de Akkermansia muciniphila y el sobrepeso, la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) no tratada, o la hipertensión. Hallazgos consistentes tanto de investigación preclínica como clínica han revelado una disminución de la abundancia de A. muciniphila en la obesidad y los síndromes metabólicos.

Ensayo clínico humano clave (Depommier et al., 2019)

Se realizó un estudio piloto aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en voluntarios con sobrepeso/obesidad e insulinorresistencia; se inscribieron 40 personas y 32 completaron el ensayo. Los criterios de valoración principales fueron la seguridad, la tolerabilidad y los parámetros metabólicos (resistencia a la insulina, lípidos circulantes, adiposidad visceral y masa corporal).

Los participantes recibieron diariamente, durante tres meses, ya sea un placebo, Akkermansia viva o Akkermansia pasteurizada, a una dosis de 10 mil millones de UFC.

Resultados clave de este ensayo (NCT02637115) publicado en Nature Medicine:

• En comparación con el placebo, A. muciniphila pasteurizada mejoró la sensibilidad a la insulina (+28.62 ± 7.02%, P = 0.002), y redujo la insulinemia (−34.08 ± 7.12%, P = 0.006) y el colesterol total plasmático (−8.68 ± 2.38%, P = 0.02).
• La suplementación con A. muciniphila pasteurizada disminuyó ligeramente el peso corporal (−2.27 ± 0.92 kg, P = 0.091) en comparación con el grupo placebo, y la masa grasa (−1.37 ± 0.82 kg, P = 0.092) y la circunferencia de cadera (−2.63 ± 1.14 cm, P = 0.091) en comparación con el valor basal.
• Después de tres meses de suplementación, A. muciniphila redujo los niveles de los marcadores sanguíneos relevantes de disfunción hepática e inflamación, mientras que la estructura general del microbioma intestinal no se vio afectada.

Este estudio proporciona una señal prometedora para el desarrollo de futuras intervenciones clínicas con un diseño adecuado para confirmar y ampliar los hallazgos que muestran la seguridad y el impacto de la suplementación oral con A. muciniphila en personas con sobrepeso u obesidad e insulinorresistencia.

Evaluación de la solidez de la evidencia

Aunque se basa principalmente en asociaciones simples, actualmente hay un número creciente de estudios que avanzan de las correlaciones hacia la causalidad. La evidencia causal derivada de una variedad de modelos animales se ha obtenido en diferentes laboratorios y recientemente también se ha reproducido en un ensayo de prueba de concepto en humanos. No obstante, el ensayo humano pivotal incluyó solo 32 participantes que completaron el estudio y se describe explícitamente como un estudio piloto de prueba de concepto. La evidencia actualmente debe considerarse prometedora pero preliminar, a la espera de ensayos controlados aleatorizados más grandes y con la potencia estadística adecuada.

5.2 Diabetes tipo 2 y resistencia a la insulina

Varios estudios han descrito la disminución o el agotamiento de A. muciniphila en enfermedades metabólicas, incluidas la obesidad y la diabetes tipo 2. El ensayo humano de 2019 descrito anteriormente demostró mejoras significativas en la sensibilidad a la insulina y en la insulinemia con la suplementación pasteurizada en comparación con el placebo, proporcionando la evidencia humana más directa hasta la fecha.

Según la revisión del estado del arte de 2022, existen tres estudios válidamente publicados que reportaron la seguridad de uso y el papel beneficioso de A. muciniphila en humanos obesos como probiótico, mientras que dos ensayos clínicos estaban en curso para evaluar los efectos del uso de A. muciniphila en pacientes obesos con diabetes tipo 2 y en adultos hiperglucémicos (NCT04797442/NCT05114018). Estos ensayos seguían en curso al momento de dicho informe. La evidencia de estudios intervencionistas en humanos específicos de la diabetes tipo 2 sigue siendo limitada; los datos humanos existentes sobre parámetros glucémicos provienen principalmente del ensayo piloto de 2019 en la población con sobrepeso e insulinorresistencia descrito anteriormente.

5.3 Función de la barrera intestinal e integridad intestinal

La evidencia mecanística —principalmente de cultivos celulares y estudios en animales— respalda sólidamente un papel de A. muciniphila en el mantenimiento y la restauración de la barrera epitelial intestinal. La composición de las proteínas de membrana externa, y particularmente la proteína similar a pili muy abundante Amuc_1100 de A. muciniphila, participa en la homeostasis inmunológica del huésped en la mucosa intestinal y en la mejora de la función de la barrera intestinal.

La expresión de Amuc_1100 en células epiteliales intestinales podría reproducir el efecto beneficioso para la salud de A. muciniphila en el intestino al activar CREBH, inhibir el estrés del RE y potenciar la expresión de genes implicados en la integridad de la barrera intestinal y la regeneración de las CEI. Estos hallazgos son en gran parte preclínicos; las mediciones directas de la mejora de la permeabilidad intestinal en ensayos intervencionistas humanos rigurosos son limitadas.

5.4 Enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

Varios estudios han descrito la disminución o el agotamiento de A. muciniphila en enfermedades inflamatorias intestinales, como la enfermedad de Crohn, el cáncer colorrectal y la colitis ulcerosa. Akkermansia muciniphila es un actor clave en la microbiota colónica que reside en la capa de mucus, y su abundancia se ve selectivamente disminuida en la microbiota fecal de los pacientes con EII.

Sin embargo, algunos estudios han contradicho el papel de A. muciniphila en la colitis y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), lo cual podría atribuirse a diferencias entre cepas. Algunos estudios han contradicho el papel de A. muciniphila en la colitis y la EII, lo cual podría atribuirse a diferencias entre cepas. La evidencia en esta área es mixta, y los datos de intervención clínica en pacientes humanos con EII están ausentes de la literatura publicada en la actualidad.

5.5 Cáncer y respuesta a la inmunoterapia

Un cuerpo creciente de investigación indica que la flora intestinal, particularmente Akkermansia muciniphila, es vital para el tratamiento de tumores. Se ha observado un enriquecimiento de A. muciniphila en pacientes que respondieron a los inhibidores de puntos de control inmunitario, y la administración de A. muciniphila podría mejorar la eficacia antitumoral del bloqueo de PD-1.

Se reportó que A. muciniphila pasteurizada o Amuc_1100 reducían los síntomas de colitis y el crecimiento tumoral al aumentar el reclutamiento de células T CD8+ y elevar la expresión de TNFα, al tiempo que reducían el punto de control muerte celular programada 1 (PD-1), en estudios en animales.

En modelos de cáncer en ratones bajo inmunoterapia anti-PD-1 combinada con administración oral de tres formas de Akk (Akk viva, Akk pasteurizada o Amuc_1100), la Akk viva fue la más efectiva en la activación de células T CD8 al rescatar el fenotipo agotado hacia subpoblaciones citotóxicas.

La evidencia de la asociación cáncer-inmunoterapia en humanos es principalmente observacional y correlativa. Ningún ensayo intervencionista prospectivo ha establecido aún que la suplementación deliberada con A. muciniphila mejore los resultados clínicos en pacientes con cáncer que reciben inmunoterapia.

5.6 Enfermedad cardiovascular

Se ha demostrado que A. muciniphila atenúa significativamente la aterosclerosis inducida por dieta alta en grasas en modelos preclínicos, un proceso caracterizado por una profunda modulación del sistema endocannabinoide (SEC) del huésped. Se han detallado moléculas y mecanismos específicos de A. muciniphila y sus derivados en el tratamiento de la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, la enfermedad cardiovascular y la enfermedad del hígado graso no alcohólico en estudios en animales y observacionales en humanos. La evidencia intervencionista humana específica para los criterios de valoración cardiovasculares sigue siendo preclínica o correlativa.

5.7 Enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA)

A. muciniphila se ha implicado en la progresión de diversas enfermedades, incluida la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA). El ensayo humano de 2019 reportó que, después de tres meses de suplementación, los marcadores sanguíneos de disfunción hepática se redujeron en comparación con el placebo. Sin embargo, aún no se han publicado ensayos humanos intervencionistas específicos para la EHGNA.

5.8 Efectos neurológicos y del eje intestino-cerebro

En el contexto de las enfermedades neurológicas, A. muciniphila influye significativamente en el cerebro del huésped a través del eje microbiota-intestino-cerebro (MGBA, por sus siglas en inglés). Los componentes activos relevantes incluyen la proteína de membrana externa Amuc_1100, las vesículas extracelulares (AmEVs) y los AGCC; y el espectro de trastornos neurológicos bajo investigación incluye la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP), la depresión, la parálisis cerebral (PC), la epilepsia (EP), el trastorno del espectro autista (TEA) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Los efectos protectores propuestos incluyen el refuerzo de la barrera intestinal, la regulación del metabolismo lipídico, la producción de AGCC, la secreción de sustancias neuroactivas y la inhibición de la neuroinflamación.

Sin embargo, debido a los datos limitados de ensayos clínicos humanos a gran escala y a la complejidad de los mecanismos de la enfermedad y las interacciones huésped-microbiota, su traducción clínica enfrenta desafíos considerables. Los esfuerzos futuros deberían centrarse en ensayos controlados aleatorizados multicéntricos y en estudios mecanísticos exhaustivos que utilicen tecnologías como la metabolómica para facilitar la aplicación clínica basada en evidencia.

La evidencia en esta área se limita actualmente a modelos preclínicos y estudios observacionales transversales en humanos. No se han publicado ensayos intervencionistas en humanos dirigidos específicamente a resultados neurológicos.

6. Sistemas corporales asociados

• Gastrointestinal / Barrera intestinal: A. muciniphila reside en la capa de mucus del intestino grueso, donde participa en el mantenimiento de la integridad intestinal.
• Metabólico / Endocrino: La evidencia acumulada ha mostrado una asociación significativa entre A. muciniphila y varios trastornos y enfermedades, como la obesidad, la enfermedad del hígado graso y la diabetes.
• Inmunitario: El papel considerable de A. muciniphila como miembro del microbioma intestinal en la función inmunitaria y el ecosistema intestinal está bien documentado.
• Cardiovascular: La evidencia preclínica respalda un papel en la atenuación de la aterosclerosis inducida por la dieta mediante la modulación del metabolismo endocannabinoide y lipídico.
• Hepático: Se han observado reducciones en biomarcadores de disfunción hepática en el ensayo piloto humano de 2019.
• Sistema nervioso / Eje intestino-cerebro: En los últimos años, el papel de Akkermansia muciniphila en las enfermedades neurológicas ha atraído una atención creciente. Como probiótico, A. muciniphila está estrechamente asociada con la salud, el metabolismo y la inmunidad del huésped, demostrando potencial terapéutico en diversas condiciones, incluidas la obesidad, la aterosclerosis, la enfermedad inflamatoria intestinal, la diabetes y los trastornos hepáticos.
• Oncológico / Inmuno-oncológico: La evidencia correlativa vincula una mayor abundancia de A. muciniphila con respuestas mejoradas a la inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

Dosificación en ensayos clínicos en humanos

El ensayo clínico humano de referencia publicado en Nature Medicine en 2019 por Depommier y colegas incluyó a 32 adultos con sobrepeso e insulinorresistencia en un diseño aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Los participantes recibieron diariamente, durante tres meses, ya sea un placebo, Akkermansia viva o Akkermansia pasteurizada, a una dosis de 10 mil millones de UFC (aproximadamente 10¹⁰ células/día).

Dosis de referencia regulatoria

La dosis propuesta por el solicitante para A. muciniphila pasteurizada como suplemento alimenticio es de un máximo de 5 × 10¹⁰ células/día en adultos, excluyendo a las mujeres embarazadas y en periodo de lactancia, y en alimentos para fines médicos especiales.

Con base en datos de la literatura, y aplicando un factor de incertidumbre de 200 al nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) de un estudio de toxicidad oral de dosis repetida de 90 días en ratas, el Panel de la EFSA concluyó que el consumo de 3.4 × 10¹⁰ células/día es seguro para la población objetivo, siempre que el número de células viables en el alimento novedoso esté por debajo del límite de detección (< 10 UFC/g).

Para los adolescentes, la EFSA concluyó que el alimento novedoso es seguro en dosis de hasta 2.1 × 10¹⁰ células/día para adolescentes de 12 a < 14 años, y de 3.0 × 10¹⁰ células/día para adolescentes de 14 a < 18 años. La seguridad del alimento novedoso en mujeres embarazadas y en periodo de lactancia no se ha establecido.

En 2022, se autorizó la comercialización de A. muciniphila pasteurizada en la Unión Europea mediante el Reglamento de Ejecución (UE) 2022/168 de la Comisión. En 2024, la Food Standards Agency (FSA) y la Food Standards Scotland (FSS) completaron su evaluación de riesgo de A. muciniphila pasteurizada en suplementos alimenticios y en Alimentos para Fines Médicos Especiales (FSMPs) para la población general a partir de los 12 años, a dosis de hasta 4 × 10¹⁰ células/día.

Vía y forma de administración

Todos los estudios en humanos realizados hasta la fecha han utilizado administración oral. Los suplementos disponibles comercialmente se formulan típicamente en cápsulas o sobres de polvo. Generalmente se requiere refrigeración o liofilización para su estabilización, particularmente en el caso de las formulaciones vivas.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones

Tolerabilidad general

Akkermansia muciniphila oral, ya sea viva o pasteurizada, "es segura y bien tolerada en personas con sobrepeso y obesidad". Sin embargo, su seguridad para su uso como tratamiento durante estados de enfermedad no está establecida.

La EFSA describió a A. muciniphila como un "microorganismo avirulento, bien caracterizado y no productor de toxinas, que se ha reportado como parte de la microbiota intestinal normal" y determinó, con base en una revisión de la literatura, que su seguridad es adecuada para su uso como suplemento alimenticio o en alimentos para fines médicos especiales, a una dosis máxima especificada.

Estado de Presunción Cualificada de Seguridad (QPS)

A. muciniphila aún no ha recibido el estatus de Presunción Cualificada de Seguridad (QPS), en gran parte debido a preocupaciones relacionadas con la variabilidad específica de cepas en la resistencia a antibióticos, posibles factores de virulencia, y datos toxicológicos limitados en las distintas formulaciones.

En 2024, el Panel de la EFSA sobre Peligros Biológicos (BIOHAZ) reevaluó la idoneidad de A. muciniphila para el estatus QPS. Al igual que en la primera evaluación de 2020, el Panel BIOHAZ consideró que la especie A. muciniphila no es apta para el estatus QPS debido a preocupaciones de seguridad. El Panel BIOHAZ también señaló que los datos contradictorios disponibles en la literatura publicada podrían deberse a la colonización del colon por diferentes cepas de A. muciniphila, que podrían producir efectos dispares.

Genes de resistencia a antibióticos

Aunque la presencia de genes de resistencia a antibióticos (ARG, por sus siglas en inglés) debe considerarse con cautela dada la propagación mundial del desafío de la resistencia a los antibióticos, la verdadera preocupación radica en su transmisión entre especies bacterianas. Las directrices de EFSA-FEEDAP para la evaluación de una nueva cepa probiótica consideran la resistencia adquirida como una preocupación de seguridad importante que debe abordarse plenamente para obtener la autorización de consumo humano.

Se considera que A. muciniphila es particularmente plástica y propensa a adquirir resistencia antimicrobiana (RAM). En Europa, la información sobre la RAM en bacterias introducidas deliberadamente en la cadena alimentaria es de suma importancia para declarar un microorganismo seguro para el consumo humano y animal.

Consideraciones inmunológicas relacionadas con el LPS en poblaciones susceptibles

Aunque A. muciniphila se considera un objetivo altamente prometedor, su traducción clínica enfrenta varios desafíos de seguridad. Como bacteria Gram-negativa, su lipopolisacárido (LPS) de membrana externa podría potencialmente inducir inflamación excesiva o infecciones oportunistas en poblaciones susceptibles (p. ej., pacientes inmunocomprometidos), aunque actualmente faltan datos de seguridad clínica específicos para estos grupos de alto riesgo.

Además, sus propiedades degradadoras de mucina y colonizadoras podrían agravar el daño de la mucosa y aumentar el riesgo de translocación bacteriana en personas con un deterioro preexistente de la barrera intestinal (p. ej., aquellas con enfermedad inflamatoria intestinal activa).

EII y colitis activa

Algunos estudios han contradicho el papel de A. muciniphila en la colitis y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), lo cual podría atribuirse a diferencias entre cepas. El papel de la variabilidad entre cepas en los resultados de la EII es un área de investigación activa, y la seguridad e idoneidad de la suplementación durante los brotes activos de EII no se ha establecido en ensayos controlados en humanos.

Abundancia elevada en ciertas condiciones neurológicas

Algunas investigaciones publicadas han reportado niveles elevados de A. muciniphila en pacientes con enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple, lo que plantea interrogantes sobre si una mayor abundancia es uniformemente beneficiosa en todos los contextos de enfermedad. El significado de esta observación permanece bajo investigación activa y la direccionalidad causal no está establecida.

Mujeres embarazadas y en periodo de lactancia

No se proporcionó evidencia sobre la seguridad de A. muciniphila pasteurizada en mujeres embarazadas y en periodo de lactancia. La EFSA concluyó que la seguridad del alimento novedoso en mujeres embarazadas y en periodo de lactancia no se ha establecido.

Interacción con antibióticos

Combinar probióticos vivos con el uso concurrente de antibióticos puede reducir significativamente la eficacia, y es importante programar la suplementación para evitar la interferencia de los antibióticos. Debido a que A. muciniphila es un anaerobio obligado susceptible a muchos antibióticos de amplio espectro, se esperaría que la coadministración con antibióticos reduzca o elimine cualquier beneficio de colonización de las preparaciones vivas. Las preparaciones pasteurizadas (no viables) no están sujetas a la eliminación mediada por antibióticos, pero su eficacia como agentes colonizadores también estaría ausente.

Moduladores dietéticos de la abundancia endógena

Debido a que A. muciniphila es un organismo comensal residente, su abundancia también puede modularse mediante medios dietéticos sin suplementación directa. Los polifenoles de la dieta pueden estimular de forma distintiva la abundancia relativa de A. muciniphila, contribuyendo a la atenuación de varias enfermedades, incluidas la obesidad, la diabetes tipo 2, las enfermedades inflamatorias intestinales y el daño hepático. El resveratrol y los polifenoles extraídos de la manzana, el arándano rojo, la uva, la granada y el té verde han mostrado eficacia en la prevención de la obesidad y otros síndromes metabólicos, acompañados de un aumento en la abundancia relativa de Akkermansia.

Además, el enriquecimiento de A. muciniphila se observa frecuentemente en personas o animales sometidos a restricción calórica.

Referencias

• Wikipedia – Akkermansia muciniphila
• Nature Reviews Microbiology – Akkermansia muciniphila: biology, microbial ecology, host interactions and therapeutic potential (2024)
• Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology – Akkermansia muciniphila: paradigm for next-generation beneficial microorganisms (2022)
• Nature Medicine – Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study (2019)
• PMC – Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study (full text, PMC)
• PubMed – Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers (PubMed abstract)
• ScienceDirect – The metabolic, protective, and immune functions of Akkermansia muciniphila (2022)
• PMC – A next-generation beneficial microbe: Akkermansia muciniphila
• PMC – Role of Akkermansia in Human Diseases: From Causation to Therapeutic Properties
• Frontiers in Gastroenterology – Akkermansia muciniphila: The state of the art, 18 years after its first discovery (2022)
• EFSA Journal – Safety of pasteurised Akkermansia muciniphila as a novel food pursuant to Regulation (EU) 2015/2283 (2021)
• PMC – EFSA Safety Opinion on pasteurised Akkermansia muciniphila as a novel food (2021, open access)
• EFSA – Safety of an extension of use of pasteurised Akkermansia muciniphila as a novel food (2025)
• PMC – Safety of an extension of use of pasteurised Akkermansia muciniphila as a novel food (2025, full text)
• PMC – Pili-like proteins of Akkermansia muciniphila modulate host immune responses and gut barrier function
• ScienceDirect – Function and therapeutic potential of Amuc_1100, an outer membrane protein of Akkermansia muciniphila: A review (2025)
• Frontiers in Immunology – The role of Akkermansia muciniphila in the regulation of inflammatory bowel disease (2025)
• PubMed – Potential of Akkermansia muciniphila and its outer membrane proteins as therapeutic targets for neuropsychological diseases (2023)
• Frontiers in Microbiology – Potential of Akkermansia muciniphila and its outer membrane proteins as therapeutic targets for neuropsychological diseases (2023)
• PMC – Akkermansia muciniphila and its membrane protein ameliorates intestinal inflammatory stress and promotes epithelial wound healing via CREBH and miR-143/145
• PMC – Akkermansia muciniphila, a New Generation of Beneficial Microbiota in Modulating Obesity: A Systematic Review
• Frontiers in Microbiology – Function of Akkermansia muciniphila in Obesity: Interactions With Lipid Metabolism, Immune Response and Gut Systems (2020)
• PMC – Big lessons from the little Akkermansia muciniphila in hepatocellular carcinoma (2025)
• PubMed – Landscape of tumoral ecosystem for enhanced anti-PD-1 immunotherapy by gut Akkermansia muciniphila (2024)
• Gut Pathogens – Modulatory role of Akkermansia muciniphila in cancer pathophysiology: a systematic review and meta-analysis of preclinical studies (2026)
• ScienceDirect – Akkermansia muciniphila attenuates high-fat diet-induced atherosclerosis through regulation of the endocannabinoid system (2026)
• Food Frontiers – Therapeutic potential of dietary nutrients and medicinal foods against metabolic disorders: Targeting Akkermansia muciniphila (2024)
• PMC – Polyphenols as Drivers of a Homeostatic Gut Microecology and Immuno-Metabolic Traits of Akkermansia muciniphila: From Mouse to Man
• ScienceDirect – Dietary strategies to promote the abundance of intestinal Akkermansia muciniphila, a focus on the effect of plant extracts (2022)
• Frontiers in Immunology – Akkermansia muciniphila: a potential candidate for ameliorating metabolic diseases (2024)
• Frontiers in Medicine – The role of Akkermansia muciniphila in maintaining health: a bibliometric study (2025)
• Frontiers in Neuroscience – Akkermansia muciniphila in neurological disorders: mechanisms and therapeutic potential via the gut-brain axis (2025)
• PMC – Akkermansia muciniphila in neurological disorders: mechanisms and therapeutic potential via the gut-brain axis (full text, 2025)
• PMC – Insights into the Antimicrobial Resistance Profile of a Next Generation Probiotic Akkermansia muciniphila DSM 22959
• Scientific Reports – Characterization of antibiotic-resistance traits in Akkermansia muciniphila strains of human origin (2022)
• Microbiology Spectrum – Safety Evaluation and Probiotic Potency Screening of Akkermansia muciniphila Strains Isolated from Human Feces and Breast Milk
• PMC – Strain-Specific Safety Evaluation of Akkermansia muciniphila Akk11: Comprehensive Genotypic, Phenotypic, and Toxicological Assessment
• MDPI Foods – Characterization and Preliminary Safety Evaluation of Akkermansia muciniphila PROBIO (2024)
• MDPI Microorganisms – Akkermansia muciniphila in the Human Gastrointestinal Tract: When, Where, and How?
• PMC – Commentary: Dietary Polyphenols Promote Growth of the Gut Bacterium Akkermansia muciniphila and Attenuate High-Fat Diet-Induced Metabolic Syndrome
• Scientific Reports – Reclassification of eight Akkermansia muciniphila strains (2022)
• ISAPP – Pasteurized Akkermansia muciniphila as a postbiotic: EFSA approval and beyond
• MDPI Fermentation – Response of Akkermansia muciniphila to Bioactive Compounds: Effects on Its Abundance and Activity (2025)