Beta- y delta-tocoferol: una referencia integral
1. Identidad: nombres quÃmicos, estructura y clasificación
La vitamina E de origen natural existe en ocho formas quÃmicas —alfa-, beta-, gamma- y delta-tocoferol, y alfa-, beta-, gamma- y delta-tocotrienol— que presentan distintos niveles de actividad biológica. El beta- y el delta-tocoferol son dos de estas cuatro formas de tocoferol, y se distinguen entre sà y de sus congéneres por el número y la posición de los sustituyentes metilo sobre un esqueleto de cromanol compartido.
El alfa-tocoferol se designa como 5,7,8-trimetiltocol; el beta-tocoferol como 5,8-dimetiltocol; el gamma-tocoferol como 7,8-dimetiltocol; y el delta-tocoferol como 8-metiltocol. QuÃmicamente, los cuatro son derivados metilados del tocol, formalmente 2-metil-2-(4′,8′,12′-trimetiltridecil)-6-cromanol.
De manera más precisa, la jerarquÃa estructural de la serie es la siguiente. El constituyente alimentario más estrechamente identificado con las propiedades de la vitamina E es el RRR-alfa-tocoferol, con grupos metilo en la cadena lateral del cromanol en las posiciones 5, 7 y 8. La cadena lateral del RRR-beta-tocoferol está metilada en las posiciones 5 y 8; en el RRR-gamma-tocoferol, en las posiciones 7 y 8. El RRR-delta-tocoferol tiene un solo grupo metilo en la cadena lateral, en la posición 8. Los prefijos α-, β-, γ- y δ- identifican, cada uno, el número y la posición de los grupos metilo en el anillo aromático de cromanol.
Los tocoferoles son de naturaleza lipofÃlica y se encuentran asociados a lipoproteÃnas, depósitos de grasa y membranas celulares, donde protegen a los ácidos grasos poliinsaturados de las reacciones de peroxidación. El beta-tocoferol es un tocoferol natural con menor actividad antioxidante que el alfa-tocoferol, y ejerce su actividad antioxidante por medio del hidrógeno fenólico del núcleo 2H-1-benzopiran-6-ol.
Debido a que el delta-tocoferol conserva solo el grupo metilo único en la posición 8, su posición 5 en el anillo de cromanol no está metilada, una caracterÃstica estructural con importantes consecuencias funcionales. Los carbonos no metilados en las posiciones 5 y 7 son centros electrofÃlicos que pueden atrapar eficazmente especies reactivas de oxÃgeno y nitrógeno (RONS, por sus siglas en inglés). Esta propiedad distingue al delta- y al gamma-tocoferol del alfa-tocoferol en su bioquÃmica.
2. Fuentes naturales y distribución
Los tocoferoles son antioxidantes de origen natural presentes en los aceites vegetales, y constituyen una de las protecciones naturales contra la oxidación del aceite. Los cuatro miembros de la serie de tocoferoles están naturalmente presentes, aunque en cantidades variables, en una amplia gama de alimentos.
La distribución de las distintas formas de tocoferol en las matrices alimentarias es muy variable. En los aceites de canola, maÃz y soya hay más gamma-tocoferol que alfa-tocoferol, pero en los aceites de cártamo, girasol y oliva ocurre lo contrario. En los aceites de maÃz y soya predominan el gamma- y el delta-tocoferol, que a menudo constituyen la mayor parte del total de tocoferoles, mientras que el aceite de oliva es rico en alfa-tocoferol.
Con respecto al beta-tocoferol en particular, el aceite de nuez de la marañón (anacardo) es la única materia prima que presenta al beta-tocoferol como forma predominante. El beta-tocoferol en la linaza y la colza se detectó solo en cantidades traza. Las funciones del beta-tocoferol, presente en concentraciones muy bajas en los aceites, no se conocen del todo.
El delta-tocoferol se encuentra en sus concentraciones relativas más altas en el aceite de soya y en ciertos aceites especiales. Entre los ejemplos citados en una contribución, solo una materia prima (el aceite de semilla de maracuyá) mostró al delta-tocoferol como la forma predominante de tocoferol. El delta-tocoferol, descrito como el tocoferol menos metilado, se encuentra en el aceite de soya y en algunas otras fuentes vegetales.
La mayor parte de la vitamina E en las dietas estadounidenses se presenta en forma de gamma-tocoferol proveniente del aceite de soya, canola, maÃz y otros aceites vegetales y productos alimentarios. Las nueces, semillas y aceites vegetales se encuentran entre las mejores fuentes de alfa-tocoferol, y también hay cantidades significativas en las verduras de hoja verde y los cereales fortificados.
3. Nomenclatura y preparaciones comunes
Los tocoferoles son una clase de compuestos orgánicos que comprende diversos fenoles metilados, muchos de los cuales presentan actividad de vitamina E. Debido a que la actividad vitamÃnica se identificó por primera vez en 1936 a partir de un factor dietético de fertilidad en ratas, se le llamó tocoferol, del griego tókos, que significa "nacimiento", y phérein, que significa "llevar o portar", con la terminación -ol que denota su condición de alcohol quÃmico.
En el comercio y la investigación, el beta- y el delta-tocoferol se encuentran con mayor frecuencia no como formas aisladas individuales, sino como componentes de preparaciones de tocoferoles mixtos. El tocoferol natural generalmente existe como una mezcla de los cuatro homólogos —alfa, beta, gamma y delta—, disponible como producto mixto que suele denominarse "tocoferol mixto". No existen suplementos comercializados especÃficamente para el beta-tocoferol; la mayorÃa de los suplementos de vitamina E contienen alfa-tocoferol o tocoferoles mixtos que incluyen pequeñas proporciones de las formas beta, gamma y delta.
La extracción de estos compuestos a partir de fuentes vegetales produce los estereoisómeros RRR (todo-R) de origen natural. La producción sintética de vitamina E generalmente produce cantidades aproximadamente iguales de los ocho isómeros posibles: RRR, RSS, RRS, RSR, SRR, SRS, SSR y SSS. Los concentrados naturales de tocoferoles mixtos se derivan principalmente del destilado de desodorización del refinado de aceites vegetales, siendo el aceite de soya la fuente comercial predominante.
4. Descubrimiento histórico y cientÃfico
El descubrimiento del tocoferol comenzó en 1922, cuando los investigadores Herbert McLean Evans y Katharine Scott Bishop, de la Universidad de California en Berkeley, identificaron un factor dietético liposoluble esencial para prevenir la falla reproductiva en ratas. En sus experimentos, las ratas alimentadas con una dieta purificada carente de este factor presentaron reabsorción fetal en las hembras y esterilidad en los machos, lo que llevó a su designación inicial como "factor X" o vitamina antiesterilidad, reconocida más tarde como vitamina E.
En 1936, Evans y sus colaboradores aislaron dos compuestos con actividad de vitamina E a partir del aceite de germen de trigo, para los cuales propusieron los nombres de alfa-tocoferol y beta-tocoferol. Poco después, el grupo de trabajo de Evans encontró un tercer factor activo, el gamma-tocoferol, en el aceite de semilla de algodón, y en 1947 se aisló un cuarto tocoferol, denominado delta-tocoferol, a partir del aceite de soya.
En las décadas de 1980 y 1990, se observó que las distintas formas de vitamina E actuaban como compuestos de señalización y regulación génica. Los tocoferoles distintos del alfa —incluidos el beta y el delta— permanecieron relativamente poco estudiados durante la mayor parte del siglo XX. En la bibliografÃa actual, más del 95 % de todos los estudios sobre la vitamina E se dirigen especÃficamente al estudio del alfa-tocoferol. Las demás formas de vitamina E natural siguen siendo poco comprendidas.
5. Uso tradicional e histórico
El beta- y el delta-tocoferol, como entidades individuales quÃmicamente identificadas, no tienen ningún historial documentado de uso tradicional como compuestos aislados. Los usos tradicionales de la vitamina E en distintas culturas siempre se asociaron con alimentos enteros y extractos vegetales crudos, y no con fracciones de tocoferol aisladas, que no se caracterizaron sino hasta el siglo XX.
El término "vitamina E" originalmente designaba a un material parcialmente caracterizado presente en los aceites vegetales, que se descubrió esencial para que la rata mantuviera su fertilidad. Descubierta por primera vez en 1922, se encontró que más de una sustancia natural y varios compuestos sintéticos actuaban de forma similar, o tenÃan algún efecto, sobre los sÃntomas de deficiencia de vitamina E en el organismo. Los alimentos ricos en lo que más tarde se identificarÃa como tocoferoles mixtos —incluidos el aceite de germen de trigo, el aceite de maÃz, los productos de soya, las verduras de hoja verde y ciertos frutos secos— formaron parte de las dietas tradicionales de numerosas culturas y regiones durante milenios, pero su contenido de tocoferol no era un factor reconocido en su consumo.
Debido a que el aceite de germen de trigo fue la fuente del aislamiento exitoso, rápidamente se convirtió en la primera fuente comercial ampliamente difundida de vitamina E. El aislamiento del alfa-tocoferol como la forma bioactiva dominante orientó casi todo el interés terapéutico posterior hacia ese único compuesto, mientras que el beta- y el delta-tocoferol solo atrajeron la atención investigativa a fines del siglo XX y principios del XXI, cuando los investigadores buscaron entender por qué la ingesta dietética de vitamina E parecÃa más protectora que el alfa-tocoferol suplementario en los datos observacionales.
6. Constituyentes clave y compuestos activos
6.1 Base estructural de la actividad
La vitamina E existe en ocho formas naturales como tocoferoles (alfa, beta, gamma y delta) y tocotrienoles (alfa, beta, gamma y delta), todas las cuales poseen potentes propiedades antioxidantes. Dentro de la serie de tocoferoles, la potencia antioxidante —medida por la capacidad de donar un átomo de hidrógeno a un radical peroxilo lipÃdico— se correlaciona positivamente con el grado de metilación del anillo de cromanol: alfa > beta ≈ gamma > delta en los ensayos clásicos de interrupción de la cadena de radicales.
Sin embargo, este ordenamiento no refleja la totalidad de las actividades biológicas. Estudios mecanÃsticos recientes indican que otras formas de vitamina E, como el gamma-tocoferol, el delta-tocoferol y el gamma-tocotrienol, presentan propiedades antioxidantes y antiinflamatorias singulares, superiores a las del alfa-tocoferol, frente a las enfermedades crónicas.
6.2 Captación de especies reactivas de nitrógeno
Una distinción bioquÃmicamente crÃtica entre los tocoferoles distintos del alfa y el alfa-tocoferol radica en su capacidad de neutralizar las especies reactivas de nitrógeno (RNS, por sus siglas en inglés). La posición 5 no metilada del anillo de cromanol permite que el delta-tocoferol y el gamma-tocoferol atrapen especies reactivas de nitrógeno. La reacción rápida (menos de 2 minutos hasta completarse) y el alto rendimiento (superior al 90 %) de la nitración del gamma-tocoferol indican que la posición 5 del gamma-tocoferol es altamente nucleofÃlica y reactiva frente a especies electrofÃlicas de óxido de nitrógeno, como los iones nitrosonio y nitronio, lo cual es congruente con la nitración mediada por ácido nitroso de fenoles orto- o para-no sustituidos. Debido a que el delta-tocoferol tiene una posición 5 no metilada idéntica a la del gamma-tocoferol en este aspecto, comparte esta capacidad de captación de RNS. El alfa-tocoferol, cuya posición 5 está bloqueada por un grupo metilo, no puede llevar a cabo esta reacción.
6.3 Metabolitos e inhibición de la COX-2
El delta-tocoferol y el gamma-tocoferol se transportan con menor eficacia hacia la sangre y son propensos a la degradación de su cadena lateral. Se ha demostrado que los metabolitos de cadena larga resultantes inhiben la actividad de la COX-2. Estos metabolitos, carboxietilhidroxicroman (CEHC) y carboximetilbutilhidroxicroman (CMBHC), proporcionan asà un mecanismo mediante el cual los tocoferoles distintos del alfa ejercen efectos antiinflamatorios más allá de sus estructuras de cromanol progenitoras.
6.4 ProteÃna de transferencia del alfa-tocoferol (α-TTP) y biodisponibilidad diferencial
Un determinante clave de los niveles circulantes comparativamente bajos de beta- y delta-tocoferol en relación con el alfa-tocoferol es la proteÃna hepática de transferencia del alfa-tocoferol. El sitio de unión del RRR-alfa-tocoferol en la proteÃna alfa-TTP es un bolsillo hidrofóbico con una menor afinidad por el beta-, gamma- o delta-tocoferol, o por los estereoisómeros con configuración S en el sitio quiral 2. La proteÃna de transferencia del alfa-tocoferol (α-TTP) en el hÃgado selecciona preferentemente al alfa-tocoferol por sobre las demás isoformas de tocoferol, lo que explica en parte por qué el gamma-tocoferol y, por extensión, el delta-tocoferol circulan en concentraciones más bajas en la sangre a pesar de una ingesta dietética mayor o comparable.
El componente de vitamina E más prevalente en el plasma y los tejidos de los mamÃferos es el alfa-tocoferol, y los otros tres tocoferoles y tocotrienoles se encuentran en concentraciones mucho más bajas. Esta selectividad hepática implica que el beta- y el delta-tocoferol ingeridos a partir de alimentos o suplementos se metabolizan y excretan preferentemente, en lugar de incorporarse a las lipoproteÃnas para su distribución sistémica.
6.5 Modulación de la señalización celular
La modulación de los receptores nucleares por parte de los tocoferoles puede contribuir a su actividad quimiopreventiva. Se ha demostrado, en modelos preclÃnicos, que tanto el delta- como el gamma-tocoferol influyen sobre el NF-κB, un mediador central de la señalización inflamatoria y de supervivencia. Todos los tocoferoles son antioxidantes potentes; sin embargo, el delta-tocoferol y el gamma-tocoferol son más eficaces que el alfa-tocoferol en la captación de especies reactivas de nitrógeno.
7. Evidencia cientÃfica por área de uso
7.1 BiologÃa del cáncer y quimioprevención
Resumen de la solidez de la evidencia: La evidencia preclÃnica (cultivo celular y modelos animales) es sustancial tanto para el delta- como para el gamma-tocoferol. Los datos epidemiológicos en humanos son sugerentes pero inconsistentes. Los ensayos clÃnicos controlados en humanos son en gran medida inexistentes para el beta- y el delta-tocoferol como agentes aislados; la evidencia se clasifica como preliminar.
Los datos experimentales proporcionan evidencia sólida a favor de las actividades anticancerÃgenas del delta-tocoferol, el gamma-tocoferol y la mezcla natural de tocoferoles rica en gamma-tocoferol (γ-TmT), por sobre el alfa-tocoferol. Los estudios de prevención del cáncer con tocoferoles han utilizado principalmente el alfa-tocoferol, y los ensayos clÃnicos a gran escala con alfa-tocoferol arrojaron resultados inconsistentes respecto de las actividades preventivas del cáncer por parte de los tocoferoles.
En contraste con la sólida evidencia epidemiológica, preclÃnica y clÃnica secundaria a favor de la vitamina E en la reducción del riesgo de cáncer, los ensayos clÃnicos a gran escala de prevención del cáncer con alfa-tocoferol han sido negativos. Este contraste desconcertante impulsó importantes esfuerzos preclÃnicos orientados a comprender mejor y mejorar la actividad antineoplásica del tocoferol mediante el estudio de sus distintas formas.
Cáncer de pulmón (datos animales y epidemiológicos): En un modelo de xenoinjerto en ratones, se inyectaron por vÃa subcutánea células humanas de cáncer de pulmón H1299 en ratones desnudos, los cuales luego recibieron alfa-, gamma- o delta-tocoferol, o γ-TmT, en la dieta (cada uno al 0,17 % y al 0,3 %) durante 49 dÃas. El delta-tocoferol inhibió el crecimiento tumoral con mayor intensidad; el gamma-tocoferol y el γ-TmT (al 0,3 %) también inhibieron el crecimiento de forma significativa, pero el alfa-tocoferol no lo hizo. El delta-tocoferol también disminuyó eficazmente el daño oxidativo del ADN y la formación de nitrotirosina, y potenció la apoptosis en las células tumorales.
En un estudio prospectivo de casos y controles en humanos, que incluyó a 1088 casos incidentes de cáncer de pulmón y 1414 controles pareados, mediante análisis de regresión logÃstica múltiple, los odds ratios ajustados para el cáncer de pulmón según cuartiles crecientes de ingesta dietética de alfa-tocoferol mostraron una reducción monotónica del riesgo (OR del cuartil más alto = 0,39; p de tendencia < 0,0001). Para la ingesta dietética de beta-tocoferol, el OR y el IC del 95 % para el cuartil más alto fueron de 0,56 (0,42–0,74) (p de tendencia < 0,0001). No se detectó ninguna asociación significativa entre la ingesta de delta-tocoferol y el riesgo de cáncer de pulmón en este estudio. Estos datos epidemiológicos sobre el beta-tocoferol son sugerentes, pero están confundidos por el consumo simultáneo de otros tocoferoles.
Cáncer de mama (datos animales): Un estudio comparó la eficacia quimiopreventiva de tocoferoles individuales (alfa-, delta- y gamma-tocoferol) y de una mezcla de tocoferoles rica en gamma-tocoferol en el modelo de rata ACI de cáncer mamario mediado por estrógenos. Las ratas ACI hembras que recibieron implantes de 17β-estradiol fueron tratadas con alfa-tocoferol, delta-tocoferol, gamma-tocoferol o γ-TmT al 0,2 % durante 30 semanas. Aunque el alfa-tocoferol no tuvo efectos significativos sobre el crecimiento del tumor mamario, el delta-tocoferol, el gamma-tocoferol y el γ-TmT redujeron el volumen del tumor mamario en un 51 %, un 60 % y un 59 %, respectivamente. Estos resultados provienen de un modelo animal y requieren confirmación en ensayos con humanos.
Los estudios de prevención del cáncer con vitamina E han utilizado principalmente la variante alfa-tocoferol. La mayorÃa de estos estudios produjo resultados inconsistentes. Sin embargo, el gamma-tocoferol, y más recientemente el delta-tocoferol, han mostrado una mayor capacidad para reducir la inflamación, la proliferación celular y la carga tumoral. Una revisión concluyó que el gamma- y el delta-tocoferol, pero no el alfa-tocoferol, son agentes prometedores para la prevención del cáncer de mama y merecen mayor investigación.
Cáncer de colon (datos animales): El delta- y el gamma-tocoferol, pero no el alfa-tocoferol, inhiben la carcinogénesis de colon en ratas F344 tratadas con azoximetano. A nivel molecular, el delta-tocotrienol a 50 μmol/L inhibió significativamente la transformación maligna, la migración celular y la invasión en células de cáncer colorrectal HCT-116 y SW-620. Inhibió marcadores de transición epitelio-mesenquimática, metástasis (MMP-9), angiogénesis (VEGF), inflamación (NF-κB) y señalización de Wnt (β-catenina). El delta-tocotrienol indujo apoptosis selectivamente en las células de cáncer colorrectal, sin afectar a las células colónicas normales. Cabe señalar que esta evidencia especÃfica corresponde al delta-tocotrienol; existen paralelismos mecanÃsticos con el delta-tocoferol a nivel estructural, pero las bases de evidencia son distintas.
Evaluación general de la evidencia sobre el cáncer: Los datos experimentales proporcionan evidencia sólida a favor de las actividades anticancerÃgenas del delta-tocoferol y el gamma-tocoferol por sobre el alfa-tocoferol, pero estos resultados subrayan la necesidad de investigar en detalle las actividades preventivas del cáncer de las distintas formas de tocoferol, a fin de sentar una base sólida para futuros estudios de intervención. Actualmente no existen ensayos clÃnicos aleatorizados controlados de gran escala, completados, que utilicen beta- o delta-tocoferol aislados como intervenciones primarias en la prevención del cáncer en humanos.
7.2 Salud cardiovascular
Solidez de la evidencia: Los datos observacionales son sugerentes. Los datos mecanÃsticos e in vitro respaldan funciones antiinflamatorias y antioxidantes. Los ensayos clÃnicos controlados en humanos especÃficamente para el beta- o el delta-tocoferol son limitados; la evidencia es preliminar.
Aunque se ha demostrado que el contenido de tocoferol en los alimentos se asocia inversamente con la mortalidad por enfermedad cardiovascular, la suplementación dietética con alfa-tocoferol solo tiene un efecto protector modesto. La falta de tocoferoles naturales, como el gamma- y el delta-tocoferol, en la mayorÃa de las preparaciones de vitamina E puede ser un factor limitante para promover la salud.
Los estudios poblacionales han sugerido que las personas que consumÃan alimentos con más vitamina E, o que optaban por su cuenta por consumir un suplemento dietético de vitamina E, presentaban una menor incidencia de enfermedades cardiovasculares, cáncer, demencia y otras enfermedades. Sin embargo, los ensayos clÃnicos controlados con placebo que utilizaron alfa-tocoferol como suplemento, con dosis diarias de hasta 2000 mg al dÃa, no siempre pudieron reproducir estos hallazgos.
El gamma-tocoferol ha recibido recientemente mayor atención investigativa a partir de hallazgos de estudios in vitro y en animales que indican que posee potentes propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. A partir de estos estudios recientes, resulta importante investigar los posibles beneficios para la salud del gamma-tocoferol en humanos. Debido a que el delta-tocoferol comparte con el gamma-tocoferol la caracterÃstica estructural de la posición 5 no metilada, muchos investigadores los agrupan en los análisis mecanÃsticos relevantes para la inflamación cardiovascular, aunque los datos clÃnicos especÃficos en humanos sobre el delta-tocoferol en desenlaces cardiovasculares son escasos.
Un ensayo controlado aleatorizado en 58 sujetos con diabetes tipo 2 examinó la suplementación con tocoferoles mixtos (500 mg, con un 60 % de gamma-tocoferol) frente al alfa-tocoferol solo (500 mg) o placebo. La suplementación con alfa-tocoferol disminuyó el gamma-tocoferol en los glóbulos rojos, mientras que los tocoferoles mixtos aumentaron tanto el alfa-tocoferol sérico como el gamma-tocoferol sérico y celular. El gamma-tocoferol sérico y celular aumentó cuatro veces en el grupo de tocoferoles mixtos. Ninguno de los dos tratamientos tuvo un efecto significativo sobre los marcadores de activación plaquetaria. Este ensayo demuestra la viabilidad de elevar los niveles de tocoferoles distintos del alfa mediante la suplementación con tocoferoles mixtos, pero no arrojó un beneficio en un desenlace cardiovascular.
7.3 Actividad antiinflamatoria
Solidez de la evidencia: Datos in vitro y mecanÃsticos sólidos; datos de intervención en humanos limitados.
La vitamina E, debido a su alta concentración entre los grupos de vitaminas insolubles, regula el equilibrio redox y está presente en todo el cuerpo, incluidas las membranas celulares y las lipoproteÃnas, y presenta propiedades antioxidantes. La vitamina E también es reconocida por sus efectos antiproliferativos, proapoptóticos, antiangiogénicos y antiinflamatorios.
Los metabolitos carboxialquilo de cadena larga del delta- y del gamma-tocoferol, producidos por la oxidación hepática de la cadena lateral, proporcionan un mecanismo antiinflamatorio especÃfico, distinto de la interrupción de la cadena de radicales. El delta-tocoferol y el gamma-tocoferol son propensos a la degradación de su cadena lateral, y se ha demostrado que los metabolitos de cadena larga resultantes inhiben la actividad de la COX-2. La inhibición de la COX-2 suprime la sÃntesis de prostaglandinas proinflamatorias y constituye un blanco reconocido para los tratamientos antiinflamatorios.
Un metaanálisis de 12 estudios aleatorizados encontró que la suplementación con tocoferoles se asoció con una reducción significativa del nivel de PCR (proteÃna C reactiva) de 0,62 mg/L (IC del 95 %: −0,92, −0,31; p < 0,001). Este metaanálisis abarcó estudios con tocoferoles mixtos y no se limitó a las fracciones aisladas de beta o delta, lo que limita las conclusiones sobre efectos especÃficos de cada forma.
7.4 Función antioxidante y peroxidación lipÃdica
La función biológica principal de los tocoferoles es actuar como antioxidante liposoluble, protegiendo las membranas celulares en todo el cuerpo. Los tocoferoles actúan interceptando radicales libres, que son moléculas inestables que causan daño a través de la peroxidación lipÃdica. El alfa-tocoferol le brinda protección al aceite frente a la fotooxidación. Las funciones del beta-tocoferol, presente en concentraciones muy bajas en los aceites, no se conocen del todo. El gamma- y el delta-tocoferol protegen al aceite frente a la autooxidación.
En sistemas modelo basados en liposomas, se ha demostrado que el delta- y el gamma-tocoferol inhiben la peroxidación lipÃdica inducida por peroxinitrito con mayor eficacia que el alfa-tocoferol en condiciones de exposición a especies reactivas de nitrógeno. Hasta 5 mM de peroxinitrito, la inhibición de la peroxidación lipÃdica fue mayor para el gamma-tocoferol que para el alfa-tocoferol. Estos hallazgos in vitro no se han confirmado directamente en ensayos controlados en humanos especÃficamente para el delta-tocoferol.
7.5 Datos epidemiológicos: beta-tocoferol y riesgo de cáncer de pulmón
El estudio de casos y controles de cáncer de pulmón descrito anteriormente (1088 casos, 1414 controles) proporciona los datos epidemiológicos humanos más especÃficos disponibles sobre el beta-tocoferol en el cáncer. En este estudio sobre la ingesta dietética de tocoferoles y el riesgo de cáncer de pulmón, los odds ratios ajustados para el cáncer de pulmón según cuartiles crecientes de ingesta dietética de beta-tocoferol fueron de 1,0; 0,79 (0,63–0,98); 0,59 (0,45–0,78); y 0,56 (0,42–0,74), respectivamente (p de tendencia < 0,0001). Estas asociaciones son observacionales y están sujetas a confusión por factores dietéticos covariantes. Ningún ensayo de intervención en humanos ha evaluado prospectivamente el beta-tocoferol suplementario para la prevención del cáncer de pulmón.
8. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas
- OncologÃa / Prevención del cáncer: Principalmente mediante estudios preclÃnicos que muestran la inhibición del crecimiento tumoral (modelos de cáncer de pulmón, colon, mama y próstata) por parte del delta- y el gamma-tocoferol. Los datos experimentales proporcionan evidencia sólida a favor de las actividades anticancerÃgenas del delta-tocoferol y el gamma-tocoferol por sobre el alfa-tocoferol.
- Sistema cardiovascular: Los patrones dietéticos ricos en tocoferoles se asocian inversamente con la mortalidad cardiovascular en la investigación observacional. Aunque el contenido de tocoferol en los alimentos se ha asociado inversamente con la mortalidad por enfermedad cardiovascular, la falta de gamma- y delta-tocoferol en la mayorÃa de las preparaciones suplementarias puede ser un factor limitante.
- Inflamación / función inmunitaria: A través de la inhibición de metabolitos de la COX-2 y la captación de RNS. Los tocoferoles se han implicado en el desarrollo y la progresión de diversas enfermedades metabólicas o crónicas, como el sÃndrome metabólico y la diabetes, la enfermedad cardiovascular, los cánceres, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad renal crónica, la enfermedad hepática y la artritis reumatoide.
- Integridad de la membrana celular: Los tocoferoles se encuentran asociados a lipoproteÃnas, depósitos de grasa y membranas celulares, y protegen a los ácidos grasos poliinsaturados de las reacciones de peroxidación.
- Tracto gastrointestinal: El delta-tocoferol, especÃficamente, se ha evaluado en modelos de carcinogénesis de colon en roedores.
- Sistema reproductivo: El contexto del descubrimiento original; históricamente relevante como la familia de la vitamina E antiesterilidad, aunque el desarrollo terapéutico posterior se ha centrado especÃficamente en el alfa-tocoferol.
9. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios
Debido a que el beta- y el delta-tocoferol rara vez se estudian como agentes aislados individuales en ensayos clÃnicos en humanos, la información sobre dosificación proviene de preparaciones de tocoferoles mixtos, estudios en animales e investigaciones farmacocinéticas. La siguiente información se extrae directamente de los estudios citados.
- Suplementación con tocoferoles mixtos en un ensayo humano de diabetes tipo 2: Cincuenta y ocho sujetos fueron asignados aleatoriamente a recibir 500 mg de alfa-tocoferol al dÃa, 500 mg de tocoferoles mixtos al dÃa (que contenÃan un 60 % de gamma-tocoferol), o un placebo equivalente.
- ECA de desplazamiento del alfa-tocoferol: En este ensayo aleatorizado y controlado con placebo, se estudiaron durante un perÃodo de 2 meses los efectos de la suplementación de la dieta con acetato de RRR-alfa-tocoferilo (400 UI/dÃa) sobre las concentraciones séricas de gamma- y delta-tocoferol en 184 adultos no fumadores.
- Preparación rica en gamma-tocoferol (farmacocinética clÃnica): En un estudio in vivo, la administración diaria de 2 cápsulas de una preparación rica en gamma-tocoferol (cada cápsula con 623 mg de gamma-tocoferol, 61,1 mg de d-alfa-tocoferol y 11,1 mg de d-beta-tocoferol) logró aumentar los niveles séricos de gamma-tocoferol hasta 18,6 ± 2,6 μM tras 8 dÃas de administración diaria; el delta-tocoferol alcanzó 5,1 ± 1,1 μM.
- Farmacocinética animal (ratón, delta-tocoferol): La administración dietética de delta-tocoferol a dosis relativamente altas durante 1 o 4 semanas produjo aumentos de entre 6 y 30 veces en los niveles plasmáticos y hepáticos, con dosis de entre 0,33 y 1,67 g de delta-tocoferol/kg de dieta. La coadministración de sesamina con delta-tocoferol aumentó aún más los niveles de delta-tocoferol, entre 1,3 y 14 veces, en el plasma, el hÃgado y el cerebro.
- Estudios de tumorigénesis en animales: En estudios de xenoinjerto en ratones, se administraron en la dieta alfa-, gamma- o delta-tocoferol, o γ-TmT, cada uno al 0,17 % y al 0,3 %, durante 49 dÃas.
- Modelo animal de cáncer de mama: Las ratas ACI hembras que recibieron implantes de estradiol fueron tratadas con un 0,2 % de cada forma individual de tocoferol durante 30 semanas.
No existe una ingesta dietética recomendada (RDA) establecida ni un nivel máximo de ingesta especÃfico para el beta- o el delta-tocoferol como formas individuales. De los cuatro tocoferoles (alfa, beta, gamma y delta), el alfa-tocoferol es el único que se utiliza para estimar las ingestas dietéticas recomendadas (RDA) actuales de vitamina E. Los demás tocoferoles se absorben y pueden tener otras funciones, pero no se convierten en alfa-tocoferol en el organismo. El valor diario de la vitamina E es de 15 mg para adultos y niños a partir de los 4 años de edad, expresado únicamente en equivalentes de alfa-tocoferol.
10. Consideraciones de seguridad e interacciones
10.1 La suplementación con alfa-tocoferol desplaza al beta- y al delta-tocoferol
Una de las interacciones más significativas desde el punto de vista clÃnico y mejor documentadas en la bibliografÃa sobre tocoferoles es el efecto suprimido que ejerce la suplementación con alfa-tocoferol sobre las concentraciones circulantes de las formas distintas del alfa, incluidos el beta- y el delta-tocoferol.
En un ensayo controlado aleatorizado, la suplementación de la dieta con acetato de RRR-alfa-tocoferilo a 400 UI al dÃa durante 2 meses redujo significativamente la concentración sérica de gamma-tocoferol en aproximadamente un 60 %, y redujo significativamente el número de personas con concentraciones séricas detectables de delta-tocoferol.
La suplementación con alfa-tocoferol durante dos meses redujo los niveles detectables de delta-tocoferol al 13 % del número de sujetos que presentaban niveles detectables al inicio. A pesar de la evidencia prometedora de los experimentos in vitro y los estudios observacionales, la suplementación de la dieta con alfa-tocoferol no ha reducido el riesgo de enfermedad cardiovascular ni de cáncer en la mayorÃa de los ensayos clÃnicos a gran escala. Una explicación plausible es que los posibles beneficios para la salud de los suplementos de alfa-tocoferol se ven contrarrestados por cambios perjudiciales en la biodisponibilidad y/o la bioactividad de otros nutrientes.
Cuando a ocho voluntarios humanos (de entre 30 y 60 años) se les administraron 1200 UI de all-rac-alfa-tocoferol al dÃa durante 8 semanas, el gamma-tocoferol y el beta-tocoferol plasmáticos disminuyeron en todos los sujetos. Después de la suplementación, los valores de gamma-tocoferol correspondÃan tÃpicamente al 30-50 % de los valores iniciales, y los valores de alfa-tocoferol correspondÃan tÃpicamente al 200-400 % de los valores iniciales.
En vista de los posibles beneficios del gamma- y el delta-tocoferol, la eficacia de la suplementación con alfa-tocoferol puede verse reducida debido a las disminuciones en los niveles séricos de gamma- y delta-tocoferol.
10.2 La suplementación con tocoferoles mixtos como estrategia
La suplementación con alfa-tocoferol disminuyó el gamma-tocoferol de los glóbulos rojos, mientras que los tocoferoles mixtos aumentaron tanto el alfa-tocoferol sérico como el gamma-tocoferol sérico y celular. Las ingestas altas de alfa solo pueden reducir los niveles circulantes de gamma; las formulaciones de tocoferoles mixtos buscan reflejar la diversidad presente en los alimentos enteros y podrÃan ofrecer una cobertura más amplia.
10.3 Interacciones con medicamentos
La seguridad de los tocoferoles se ve significativamente afectada por el estado médico de la persona y los medicamentos que esté tomando. La interacción más crÃtica es con los medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios, como la warfarina y la aspirina. La suplementación con tocoferoles en dosis altas amplifica los efectos de estos fármacos, lo que produce un aumento sinérgico del riesgo de hemorragia.
La suplementación con vitamina E en dosis superiores a 300 mg al dÃa puede provocar interacciones nutriente-fármaco con la warfarina, la aspirina y la ciclosporina A. También se ha reportado que la vitamina E, en dosis suplementarias altas, disminuye las concentraciones sanguÃneas de fármacos inmunosupresores como la ciclosporina, lo que podrÃa afectar su eficacia.
Debido a que el gamma-tocoferol se metaboliza a través de vÃas que también involucran a las enzimas del citocromo P450, el uso concurrente de medicamentos que modulan estas enzimas podrÃa, en teorÃa, afectar el metabolismo del tocoferol, aunque las interacciones clÃnicas especÃficas requieren más investigación. Esta consideración farmacocinética probablemente se extiende al delta-tocoferol, que comparte la misma vÃa metabólica, aunque falta evidencia directa.
10.4 Malabsorción de grasas y poblaciones especiales
La deficiencia de vitamina E es rara, y se observa principalmente en situaciones especiales que provocan malabsorción de grasas, como la fibrosis quÃstica, la enfermedad hepática colestásica crónica, la abetalipoproteinemia y el sÃndrome de intestino corto. Debido a que todos los tocoferoles son liposolubles, su absorción se ve alterada en las mismas condiciones. La biodisponibilidad puede verse influida por la presencia de grasa dietética; consumir alimentos ricos en tocoferoles junto con una fuente de grasa mejora su absorción. Por el contrario, las afecciones que dificultan la digestión de las grasas —como la insuficiencia pancreática o la enfermedad hepática colestásica— pueden reducir la absorción de tocoferol.
10.5 Efecto sobre el tratamiento del cáncer
Se recomienda precaución en personas que estén recibiendo quimioterapia o radioterapia, ya que los suplementos antioxidantes podrÃan interferir con los mecanismos de daño oxidativo buscados por estos tratamientos. Esta es una consideración general para todos los tocoferoles con actividad antioxidante, no especÃfica de las formas beta o delta, y constituye un área de debate cientÃfico en curso, sin un consenso clÃnico definitivo.
10.6 Nivel máximo de ingesta tolerable
Ningún organismo regulador o de salud importante ha establecido un nivel máximo de ingesta tolerable independiente y especÃfico para el beta- o el delta-tocoferol como compuestos aislados. El nivel máximo tolerable (UL) para el alfa-tocoferol en adultos es de 1000 mg al dÃa proveniente de fuentes suplementarias, establecido por la Food and Nutrition Board. Debido a que el beta- y el delta-tocoferol no están regidos por un umbral regulatorio especÃfico, y debido a que no existen ensayos de seguridad en humanos a gran escala con beta- o delta-tocoferol suplementario aislado en dosis altas, es necesaria precaución al extrapolar los perfiles de seguridad de las ingestas a nivel alimentario a las dosis suplementarias concentradas.
11. VacÃos de evidencia y limitaciones de la investigación
A pesar de la evidencia experimental que dilucida las actividades antitumorales de los tocoferoles, los ensayos clÃnicos con alfa-tocoferol no han logrado demostrar sus efectos beneficiosos en la prevención del cáncer. Ningún ensayo de intervención a gran escala ha evaluado aún directamente la suplementación aislada con beta-tocoferol o delta-tocoferol en sujetos humanos para ningún desenlace clÃnico.
En la bibliografÃa actual, más del 95 % de todos los estudios sobre la vitamina E se dirigen especÃficamente al estudio del alfa-tocoferol. Las demás formas de vitamina E natural siguen siendo poco comprendidas. Los datos preclÃnicos sobre el delta-tocoferol en particular —especialmente en modelos animales de cáncer de pulmón, colon y mama— son prometedores, pero todavÃa no se han traducido en ensayos clÃnicos aleatorizados confirmatorios. Para el beta-tocoferol, la base de evidencia es aún más escasa; sus funciones biológicas siguen sin caracterizarse por completo, y en la mayorÃa de las fuentes alimentarias solo está presente en cantidades traza.
Un desafÃo metodológico fundamental es que el beta- y el delta-tocoferol presentes en los suplementos y los alimentos rara vez se aÃslan de los demás tocoferoles, lo que dificulta atribuir los efectos biológicos observados a una sola forma en los estudios con humanos. Los estudios farmacocinéticos destinados a caracterizar la distribución tisular y el destino metabólico del delta-tocoferol suplementario en humanos son limitados, y la interacción entre el tipo de grasa dietética, la dosis y los tocoferoles consumidos simultáneamente añade una complejidad adicional a la interpretación de los datos disponibles.
Referencias
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