Betaína (trimetilglicina): una referencia integral
1. Identidad y carácter químico
La betaína (trimetilglicina, glicina betaína, licina u oxineurina) es un compuesto de amonio cuaternario zwitteriónico, descubierto en el siglo XIX en el jugo de la remolacha azucarera. También se le llama trimetilglicina porque se asemeja a una glicina con tres grupos metilo adicionales, y presenta la forma zwitteriónica de amonio cuaternario [(CH₃)₃N⁺CH₂COO⁻].
La trimetilglicina es un derivado de aminoácido con la fórmula (CH₃)₃N⁺CH₂CO₂⁻. Es un sólido incoloro y soluble en agua que se encuentra en las plantas. La trimetilglicina es un zwitterion: la molécula contiene tanto un grupo amonio cuaternario como un grupo carboxilato. El nombre químico de la betaína anhidra es trimetilglicina, con un peso molecular de 117.15.
En el sentido químico más amplio, "una betaína" se refiere a cualquier compuesto químico neutro con un grupo funcional catiónico cargado positivamente que no posee ningún átomo de hidrógeno —como un catión de amonio cuaternario— y un grupo funcional cargado negativamente, como un grupo carboxilato. Son zwitteriones, pero no pueden isomerizarse porque no hay un hidrógeno lábil unido al nitrógeno. Históricamente, el término se reservaba para la trimetilglicina (TMG), que participa en reacciones de metilación y en la detoxificación de la homocisteína.
La betaína es un compuesto termoestable. La temperatura crítica de descomposición de la betaína anhidra pura es de hasta 245 °C. La betaína es un compuesto altamente polar (log P = −4.49), completamente soluble en agua y en metanol. El polvo de betaína anhidra es muy soluble en agua, soluble en metanol y etanol, y ligeramente soluble en éter.
La pronunciación del compuesto refleja su origen y su primer aislamiento a partir de la remolacha azucarera (Beta vulgaris subsp. vulgaris), y no deriva de la letra griega beta (β). Comúnmente se pronuncia beta-INA o BEE-tayn.
2. Fuentes naturales y presencia en la dieta
La betaína se descubrió por primera vez en el jugo de la remolacha azucarera (Beta vulgaris) en el siglo XIX y posteriormente se encontró en varios otros organismos. Luego se halló en altas concentraciones en varios otros organismos, incluidos el salvado de trigo, el germen de trigo, la espinaca, la remolacha, microorganismos e invertebrados acuáticos. Cabe mencionar que la betaína también es el principal componente hidrosoluble de la medicina tradicional china Lycium barbarum.
El trigo integral y sus fracciones relacionadas son, en conjunto, la mejor fuente común de betaína en las dietas occidentales, mientras que el pseudocereal quinoa presenta la mayor cantidad de betaína medida entre los alimentos de consumo habitual; los alimentos derivados de cereales, y no la espinaca, son la fuente principal de betaína en las dietas occidentales. Los alimentos a base de cereales aportan aproximadamente entre el 60 % y el 67 % de la betaína en las dietas occidentales, y entre el 20 % y el 40 % en las dietas del sudeste asiático.
Datos cuantitativos de análisis autorizados indican las siguientes concentraciones: los alimentos con mayor concentración de betaína (mg/100 g) son el salvado de trigo (1506), el germen de trigo (1395), la espinaca (725), los pretzels (266), el camarón (246) y el pan de trigo (227). Según datos de la EFSA, el contenido de betaína es más alto en la quinoa (630 mg/100 g), seguida de los cereales de desayuno listos para consumir (hasta 360 mg/100 g), la remolacha y la espinaca (120 mg/100 g), el pan de trigo (85 mg/100 g), los espaguetis (68 mg/100 g), los snacks (50 mg/100 g), y el pan blanco y el pollo (30 mg/100 g). Las carnes, las aves, las frutas, los frutos secos y el vino generalmente no son buenas fuentes de betaína (menos de 6 mg/100 g).
Se ha establecido que la fracción de salvado y germen del trigo son las fuentes más abundantes de betaína, y que los productos elaborados con grano entero pueden contener entre 2 y 3 veces más betaína que los productos refinados. Los pseudocereales amaranto y quinoa parecen encontrarse entre las fuentes más ricas de betaína: el amaranto contiene 7.4 mg/g de betaína y la quinoa contiene aproximadamente 3.9 mg/g.
La melaza de remolacha azucarera, un subproducto de la producción de azúcar de remolacha, es también una fuente concentrada de betaína; con contenidos promedio de betaína en el rango de 5 a 6 g/100 g, representa una excelente fuente de betaína.
En cuanto a la ingesta dietética típica, la ingesta diaria promedio de betaína oscila entre 100 y 300 mg/día. Algunas estimaciones sitúan la ingesta dietética diaria de betaína en aproximadamente 1 a 2.5 g, siendo alimentos como el trigo y los mariscos fuentes particularmente ricas.
3. Biosíntesis y metabolismo endógeno
Además de obtenerse a través de la dieta, la betaína también puede sintetizarse en las mitocondrias mediante una reacción de oxidación en dos pasos a partir de la colina. En los seres humanos, la betaína es un nutriente importante que se sintetiza a través de la vía metabólica de la colina y se encuentra principalmente en el hígado y el riñón humanos.
La betaína está estrechamente relacionada con la colina. La diferencia es que la colina (tetrametilglicina) tiene cuatro grupos metilo unidos a ella. Cuando la colina dona uno de estos grupos a otra molécula, se convierte en betaína (trimetilglicina). Si la betaína dona uno de sus grupos metilo, se convierte en dimetilglicina.
Ya sea que se ingiera como suplemento dietético o proveniente de los alimentos, la betaína presenta una biodisponibilidad similar, y se descompone en dimetilglicina y finalmente en sarcosina en las mitocondrias de las células renales y hepáticas.
La betaína también se sintetiza en el hígado mediante la oxidación de la colina dietética, y las causas comunes de la deficiencia de betaína suelen estar relacionadas con la desnutrición derivada de afecciones como el alcoholismo crónico.
4. Formas y preparaciones comunes
La betaína está disponible comercialmente en varias formas distintas que cumplen diferentes propósitos:
- Betaína anhidra (trimetilglicina, TMG): Cystadane es un polvo blanco, granular e higroscópico para solución oral. Esta es la forma de grado farmacéutico aprobada para el tratamiento de la homocistinuria y la forma más comúnmente utilizada en los suplementos dietéticos destinados a apoyar la metilación y el metabolismo de la homocisteína.
- Betaína monohidrato: La fórmula química de la forma anhidra de la betaína es (CH₃)₃N⁺CH₂COO⁻ (masa molecular 117.15 Da), mientras que para la forma monohidrato es (CH₃)₃N⁺CH₂COO⁻·H₂O (masa molecular 135.16 Da).
- Clorhidrato de betaína (betaína HCl): La betaína está disponible más ampliamente como clorhidrato de betaína, pero esa forma se usa principalmente como fuente de ácido clorhídrico para personas con hipoclorhidria (baja acidez estomacal). El clorhidrato de betaína se vendía sin receta (OTC) como supuesto auxiliar gástrico en los Estados Unidos; sin embargo, el Código de Regulaciones Federales de EE. UU., Título 21, Sección 310.540, que entró en vigencia en noviembre de 1993, prohibió la comercialización del clorhidrato de betaína como auxiliar digestivo debido a la evidencia insuficiente para clasificarlo como "generalmente reconocido como seguro y eficaz" para dicho uso específico.
- Citrato de betaína y aspartato de betaína: Las formas utilizadas específicamente para proporcionar betaína como suplemento son el citrato de betaína y el aspartato de betaína, que también se han utilizado para mejorar la función hepática.
El compuesto se comercializa bajo diferentes marcas, incluidas, como betaína anhidra: Betafin™ BF20, Natural Extract BF y BetaPower™; y como betaína monohidrato: Betafin™ AF20 y Natural Extract AF.
En los Estados Unidos, la betaína se reconoce generalmente como un ingrediente seguro (GRAS), mientras que en Europa cuenta con la aprobación de la Comisión Europea para su uso en alimentos, la cual permite el uso seguro de betaína en alimentos en una cantidad de al menos 500 mg por porción de alimento.
5. Descubrimiento histórico y contexto tradicional
La trimetilglicina, originalmente acuñada y denominada betaína, se descubrió a principios del siglo XIX en la remolacha azucarera. La caracterización temprana reveló su naturaleza zwitteriónica, y a finales del siglo XIX se entendió como un derivado de la glicina con tres grupos metilo unidos al átomo de nitrógeno, lo que llevó a su denominación alternativa como trimetilglicina. Los métodos iniciales de aislamiento industrial se centraron en la melaza de remolacha azucarera, aprovechando la baja solubilidad del clorhidrato de betaína en ácido clorhídrico concentrado para precipitar y recuperar el compuesto de extractos crudos, técnica que sentó las bases de su producción comercial como subproducto de la refinación del azúcar de remolacha.
La función de la betaína en los sistemas de mamíferos, particularmente en el metabolismo de un carbono, donde actúa como donante clave de metilos para convertir la homocisteína en metionina mediante la enzima betaína-homocisteína S-metiltransferasa, se dilucidó por primera vez en la década de 1940, y se amplió con investigaciones posteriores en las décadas siguientes, incluida la de 1980.
Cabe destacar que la betaína no figura de manera prominente en las tradiciones clásicas de la medicina herbal (como el ayurveda, la herbolaria europea tradicional o la medicina china) como agente terapéutico aislado. Su uso histórico previo al siglo XX fue principalmente culinario —como parte del consumo de remolacha y dietas de cereales integrales— más que como un remedio deliberadamente extraído o administrado. Tradicionalmente, la betaína recuperada de la melaza de remolacha se utilizaba como suplemento líquido para la alimentación animal. Sin embargo, en la medicina tradicional china, el Lycium barbarum (baya de goji) es un botánico bien establecido en el que la betaína es el principal componente hidrosoluble, aunque los practicantes históricos identificaban y usaban el fruto completo en lugar de la betaína como compuesto aislado.
El estudio científico y clínico sistemático de la betaína como agente nutricional y farmacológico distinto es, en gran medida, un producto de los siglos XX y XXI, impulsado por la expansión de la industria de la remolacha azucarera y el surgimiento de la bioquímica nutricional como disciplina.
6. Constituyentes clave, compuestos activos y mecanismos de acción
La betaína misma es la única molécula bioactiva de interés en este contexto. Sus acciones fisiológicas surgen de tres funciones bien caracterizadas:
6.1 Donación de grupos metilo (transmetilación)
Una enzima metiltransferasa citosólica, la betaína-homocisteína S-metiltransferasa (BHMT), utiliza la betaína como donante de metilo para la remetilación de la homocisteína. La betaína desempeña tres funciones principales en el organismo de los mamíferos: primero, como osmolito orgánico, mantiene el volumen celular normal bajo estrés osmótico; segundo, protege contra la desnaturalización de proteínas; y tercero, además del metilfolato, la betaína es la única molécula que proporciona grupos metilo para la remetilación de la homocisteína.
La betaína actúa como donante de metilo en el ciclo de la metionina al donar un grupo metilo a la homocisteína a través de la betaína-homocisteína metiltransferasa, lo que da lugar a la formación de metionina y respalda la síntesis de S-adenosilmetionina (SAM), un donante central de metilos en el metabolismo celular. La mayor disponibilidad de SAM, a su vez, estimula la síntesis de compuestos biológicos clave, como la creatina y la carnitina.
Los grupos metilo son importantes para numerosas funciones celulares, como la metilación del ADN, la síntesis de fosfatidilcolina y la síntesis de proteínas. El grupo metilo puede ser suministrado directamente por donantes de metilo de la dieta, incluidos la metionina, el folato, la betaína y la colina. El hígado y los músculos parecen ser los órganos principales para el metabolismo de los grupos metilo.
La BHMT es una enzima que cataliza la remetilación de la homocisteína a metionina utilizando la betaína como donante de metilo. La metionina luego se convierte en SAM, el donante de metilo clave requerido para la metilación de histonas y del ADN.
6.2 Osmoprotección (función de osmolito)
La betaína se almacena en el riñón y el hígado, y cumple tres funciones fisiológicas importantes: actúa como osmolito que regula el volumen celular, actúa como chaperona química que protege contra la degradación de proteínas, y sirve como donante de metilo en el ciclo de la metionina, que detoxifica la homocisteína a metionina, un proceso crucial para numerosas funciones celulares.
La acción osmolítica de la betaína es el resultado de una estructura dipolar y una buena solubilidad en agua; junto con otros osmolitos orgánicos, demuestra un menor grado de interacción con las funciones enzimáticas y los procesos metabólicos en las células. Los estudios han demostrado que la betaína tiene un potencial muy bajo para unirse a la superficie de las proteínas, lo que permite a las células controlar la tensión superficial del agua sin afectar la estabilización de las lipasas.
La función fisiológica de la betaína es actuar como osmolito orgánico para proteger las células bajo estrés, o como fuente catabólica de grupos metilo a través de la transmetilación. La función principal de la betaína en plantas y microorganismos es proteger a las células contra la inactivación osmótica. La exposición a la sequía, la alta salinidad o el estrés por temperatura desencadena la síntesis de betaína en las mitocondrias, lo que resulta en su acumulación en las células.
6.3 Estabilización de proteínas (actividad de chaperona química)
La betaína protege a las proteínas de la desnaturalización inducida por urea al prevenir la formación de intermediarios de plegamiento que promueven la pérdida de la estructura y función enzimática. Además, como osmolito, se ha demostrado que la betaína mejora la estructura del agua y promueve un plegamiento proteico más compacto, lo que puede contribuir aún más a sus efectos estabilizadores sobre la conformación de las proteínas.
6.4 Regulación epigenética
La hipometilación tiene un amplio espectro de efectos que incluyen alteraciones genéticas, epigenéticas y metabólicas. Los donantes de metilo dietéticos o los grupos metilo producidos endógenamente son prometedores para la prevención de enfermedades y la modificación del riesgo. La S-adenosilmetionina (SAM) es el principal donante de metilo en la célula. Participa en numerosas reacciones celulares, incluida la metilación del ADN y la síntesis de fosfatidilcolina, y en reacciones que involucran neurotransmisores, creatina, carnitina y antioxidantes como el glutatión y la taurina.
Las investigaciones han demostrado que el donante de metilo betaína se encuentra reducido en la esclerosis múltiple y está relacionado con cambios en la trimetilación de la histona H3 (H3K4me3) en las neuronas; la betaína también aumenta la actividad de la histona metiltransferasa al activar la BHMT unida a la cromatina.
6.5 Actividad antioxidante
La capacidad de la betaína para eliminar especies reactivas de oxígeno (ROS) no se ha determinado mediante ensayos químicos clásicos, como la prueba del poder antioxidante reductor férrico (FRAP). Por otro lado, la actividad antioxidante de la betaína se ha determinado en modelos animales y vegetales, lo que sugiere que la interacción de la betaína con el organismo podría ser esencial para su actividad redox.
Al actuar tanto como osmolito y como donante de grupos metilo, la betaína contribuye a la hidratación celular, el equilibrio de metilación, la defensa antioxidante y la regulación metabólica.
7. Evidencia científica por área de salud
7.1 Metabolismo de la homocisteína y marcadores de riesgo cardiovascular
Esta es la aplicación más estudiada a fondo y clínicamente más sólida de la suplementación con betaína.
Un metaanálisis de cinco ensayos clínicos muestra que la suplementación con betaína de 4 a 6 g/día reduce significativamente la concentración plasmática de homocisteína en adultos sanos en 1.23 μmol/L, aproximadamente un 11.8 % respecto al valor basal. La betaína parece ser muy eficaz para prevenir el aumento de la concentración plasmática de homocisteína tras la ingesta de metionina en sujetos con homocisteína levemente elevada.
Se ha observado una asociación inversa entre la ingesta dietética de betaína y las concentraciones de homocisteína en el sexto examen del Estudio de Descendientes de Framingham. Se ha demostrado que las concentraciones plasmáticas bajas de betaína se relacionan con un perfil de riesgo cardiovascular desfavorable y un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca secundaria e infarto agudo de miocardio.
Sin embargo, una limitación crítica es que la reducción de la homocisteína no se traduce automáticamente en una reducción de los eventos cardiovasculares. Aunque varios estudios han encontrado una asociación entre los niveles elevados de homocisteína y el riesgo cardiovascular, la evidencia de ensayos controlados aleatorizados que usan suplementos para reducir la homocisteína no ha mostrado de manera consistente una reducción de los eventos cardiovasculares. Los ensayos clínicos redujeron consistentemente los niveles de homocisteína usando suplementos de folato, vitamina B6 y vitamina B12; sin embargo, los metaanálisis no muestran ningún impacto sobre el riesgo de eventos cardiovasculares, incluidos el infarto de miocardio y la muerte, aunque los hallazgos son mixtos en el caso del accidente cerebrovascular. A la luz de la evidencia acumulada, se reconoce cada vez más que la homocisteína funciona de manera más confiable como marcador de riesgo cardiovascular que como objetivo terapéutico modificable en pacientes con enfermedad vascular establecida.
Una preocupación de seguridad importante que contrarresta los beneficios cardiovasculares es el efecto de la betaína sobre los lípidos: la suplementación con betaína aumentó las concentraciones de colesterol LDL y triacilglicéridos en la sangre de humanos sanos; los efectos adversos sobre los lípidos sanguíneos podrían anular los posibles beneficios de la suplementación con betaína para la salud cardiovascular obtenidos mediante la reducción de la homocisteína. Específicamente, se observó un aumento significativo en las concentraciones de colesterol total y LDL con ingestas de 4 g/día de betaína en sujetos con sobrepeso y síndrome metabólico, pero no en sujetos sanos, ni con ingestas de 3 g/día.
Fortaleza general de la evidencia: Moderada a fuerte para la reducción de la homocisteína como criterio bioquímico; débil a insuficiente para desenlaces cardiovasculares clínicamente relevantes, como el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular. El efecto de aumento de los lípidos a dosis más altas complica el panorama del riesgo-beneficio cardiovascular.
7.2 Homocistinuria (indicación farmacéutica)
Esta es la única indicación para la que la betaína cuenta con una aprobación regulatoria formal.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) aprobó la betaína trimetilglicina (también conocida por la marca Cystadane) para el tratamiento de la homocistinuria, una enfermedad causada por niveles anormalmente elevados de homocisteína. Específicamente, el compuesto está indicado como tratamiento coadyuvante de la homocistinuria que involucra deficiencias o defectos en la cistationina beta-sintasa (CBS), la 5,10-metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR), o el metabolismo del cofactor cobalamina.
La betaína (trimetilglicina), típicamente en dosis de 4 g/día o más, es un tratamiento fundamental para ciertos tipos de homocistinuria y deficiencias de MTHFR, actuando como un donante de metilo alternativo.
Cuando se administra en la dosis oral recomendada a niños o adultos, Cystadane actúa como donante de grupos metilo en la remetilación de la homocisteína a metionina en pacientes con homocistinuria. Los niveles plasmáticos de homocisteína disminuyeron en casi todos los pacientes tratados con betaína.
Fortaleza general de la evidencia: Fuerte y confirmada; esta es una indicación aprobada por la FDA, respaldada por evidencia clínica consistente en múltiples series de pacientes.
7.3 Enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH)
Con base en estudios en animales y estudios piloto en humanos, se ha propuesto a la betaína, un donante de metilo para la remetilación de la homocisteína, como agente terapéutico para la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
El ensayo más riguroso realizado en humanos hasta la fecha arrojó resultados mixtos. Un estudio aleatorizado controlado con placebo incluyó a 55 pacientes con NASH confirmada por biopsia, quienes recibieron betaína oral (20 g diarios) o placebo durante 12 meses; se analizaron las variables previas y posteriores al tratamiento, y los grupos de tratamiento fueron comparables al inicio. De los 35 pacientes que completaron el estudio (17 con betaína, 18 con placebo), 34 se sometieron a una biopsia hepática posterior al tratamiento. Aunque la betaína mejoró la esteatosis hepática y podría proteger contra su empeoramiento en comparación con el placebo, la suplementación con betaína en dosis altas no logró reducir la S-adenosilhomocisteína ni afectó positivamente ninguno de los mecanismos de "segundo impacto" postulados como contribuyentes de la NASH.
En un estudio transversal, se observó una asociación inversa significativa entre la concentración plasmática de betaína y la gravedad de la NAFLD en 1628 participantes de base comunitaria.
Aunque se evaluó la betaína para la NASH, los resultados fueron mixtos en los ensayos clínicos, en gran parte debido a la calidad de los estudios. Aunque se ha demostrado que la betaína es eficaz en el tratamiento de la esteatosis hepática en varios modelos animales, la traducción de estas nuevas opciones terapéuticas observadas en estudios en animales a humanos con NASH ha resultado difícil.
Fortaleza general de la evidencia: Preliminar y mixta. La evidencia preclínica es convincente, pero los ensayos en humanos se han visto obstaculizados por muestras pequeñas, altas tasas de abandono y poblaciones heterogéneas. La evidencia actual no respalda a la betaína como tratamiento establecido para la NASH.
7.4 Enfermedad hepática alcohólica
El papel de la betaína en la prevención y atenuación de la enfermedad hepática inducida por el alcohol ha sido bien estudiado. Varios estudios muestran que la betaína protege contra el desarrollo de esteatosis hepática, apoptosis y acumulación de proteínas dañadas inducidas por el alcohol. El mecanismo se centra en la capacidad de la betaína para restaurar los niveles hepáticos de SAM agotados por el metabolismo del alcohol, normalizando así las reacciones de transmetilación en el hígado.
Fortaleza general de la evidencia: La evidencia preclínica (modelos animales) es sólida; la evidencia clínica directa y de alta calidad en humanos para la enfermedad hepática alcohólica sigue siendo limitada.
7.5 Rendimiento físico y ergogénesis deportiva
La betaína, también conocida como trimetilglicina, se encuentra en alimentos como la remolacha, la espinaca y los panes integrales. Los mecanismos por los cuales la betaína podría mejorar el ejercicio y el rendimiento deportivo no se conocen completamente, pero se han planteado muchas hipótesis. Por ejemplo, la betaína podría aumentar la biosíntesis de creatina, los niveles de óxido nítrico en sangre y/o la retención de agua de las células.
Se ha planteado la hipótesis de que la betaína mitiga la fatiga al aumentar la disponibilidad de colina libre a través de su función propuesta como donante de metilo en la síntesis de fosfatidilcolina, apoyando así potencialmente la producción de acetilcolina en las neuronas motoras. Una mayor síntesis de acetilcolina puede sostener el impulso central, facilitar el reclutamiento motor continuo y, con ello, mantener la potencia generada.
De siete ensayos clínicos revisados en un análisis sistemático, solo dos mostraron un aumento en la potencia y la fuerza muscular después de la suplementación con betaína, a pesar del efecto ergogénico reclamado y su inclusión generalizada como ingrediente en suplementos dietéticos para el periodo de entrenamiento.
La interpretación de los hallazgos está aún más limitada por la variabilidad sustancial en las características de la población, los protocolos de dosificación, los métodos de evaluación y el riesgo de sesgo consistentemente alto en todos los estudios. Sin embargo, los hallazgos exploratorios relacionados con el impulso central y la percepción de fatiga presentan una vía prometedora para futuras investigaciones, lo que sugiere que la betaína podría conferir beneficios en deportes de resistencia que implican ráfagas intermitentes de movimientos explosivos; sin embargo, estos posibles efectos requieren mayor investigación.
Se necesita más investigación sobre la suplementación con betaína para mejorar diversos tipos de rendimiento, protocolos de entrenamiento y ejercicio en deportes específicos antes de poder hacer recomendaciones sobre su uso.
Fortaleza general de la evidencia: Débil a preliminar. Los ensayos existentes son pequeños, se realizaron predominantemente en hombres y muestran resultados inconsistentes. El cuerpo de evidencia aún no respalda conclusiones firmes sobre la betaína como ayuda ergogénica.
7.6 Composición corporal
Varios estudios clínicos han investigado el posible papel de la betaína en la modificación de la composición corporal, particularmente en la reducción de la masa grasa y la preservación de la masa magra. El mecanismo propuesto involucra el papel de la betaína como donante de metilo que influye en el metabolismo lipídico y su función de osmolito en la hidratación de las células musculares. Sin embargo, los resultados entre ensayos han sido mixtos, y la base de evidencia refleja las mismas limitaciones observadas en la literatura sobre rendimiento físico: muestras pequeñas, protocolos variables y alto riesgo de sesgo. Esta área se considera preliminar.
7.7 Inflamación
Se ha demostrado que la suplementación con betaína reduce los marcadores inflamatorios y mejora el control glucémico, la resistencia a la insulina, la función renal, el daño hepático, la disfunción del tejido adiposo y la integridad de la barrera intestinal en modelos relevantes. La suplementación con betaína y los alimentos ricos en betaína se han relacionado con actividad antiinflamatoria en enfermedades como la diabetes, el hígado graso no alcohólico y el cáncer. Sin embargo, la mayor parte de esta evidencia proviene de estudios en animales y modelos de cultivo celular; los ensayos clínicos en humanos con potencia estadística adecuada y enfocados específicamente en desenlaces inflamatorios siguen siendo limitados.
7.8 Investigación epigenética y neurológica
El aumento de las especies reactivas de nitrógeno inhibe la actividad enzimática de la metionina sintasa (MTR), lo que provoca una disminución de los niveles de betaína y S-adenosilmetionina (SAM) en el tejido cortical de la esclerosis múltiple, y da lugar a cambios subsecuentes en la metilación y la transcripción génica. La betaína-homocisteína S-metiltransferasa (BHMT) es una enzima del ciclo de la metionina que antes se pensaba que estaba restringida al citoplasma de los hepatocitos y las células renales, pero que recientemente se ha implicado en la patología de la EM en el cerebro. La investigación en esta área se encuentra actualmente en etapa preclínica y mecanicista; ningún ensayo clínico en afecciones neurológicas ha generado aún resultados suficientemente sólidos para extraer conclusiones firmes.
La atención general sobre la betaína en la última década ha aumentado considerablemente debido a su participación en diversas enfermedades y patologías, como la obesidad, la diabetes, las enfermedades vasculares, la conversión a hígado graso por el consumo de alcohol, la homocistinuria, la hiperhomocisteinemia, la enfermedad de Alzheimer, la obesidad, la esquizofrenia, el autismo y el cáncer, principalmente debido a sus propiedades como donante de metilo y antioxidante. Todas estas asociaciones son actualmente objeto de investigación y requieren más evidencia clínica.
8. Sistemas corporales asociados con la betaína
En humanos, la betaína apoya la función hepática, la salud cardiovascular, la protección renal y el rendimiento físico, principalmente mediante la modulación del metabolismo de la homocisteína, los perfiles lipídicos y el estrés oxidativo. En resumen, los sistemas principales involucrados son:
- Sistema hepático: La betaína apoya las reacciones de metilación hepática, protege contra la infiltración grasa y participa en el metabolismo de los lípidos dentro de los hepatocitos. Su papel en la enfermedad hepática inducida por el alcohol y de origen metabólico ha sido el más estudiado.
- Sistema cardiovascular: La betaína reduce la homocisteína circulante, un biomarcador establecido asociado con el riesgo cardiovascular, aunque no se ha demostrado en ensayos clínicos una reducción directa de los eventos cardiovasculares.
- Sistema renal: La función osmorreguladora de la betaína ayuda a proteger a las células renales del estrés osmótico y los desequilibrios electrolíticos.
- Sistema musculoesquelético: Se investiga a la betaína como ayuda ergogénica que afecta la fuerza muscular, la potencia y la composición corporal, con evidencia humana no concluyente hasta la fecha.
- Sistema nervioso: A través de su función como donante de metilo que apoya la síntesis de SAM, la betaína participa en vías relevantes para la producción de neurotransmisores y la regulación epigenética de la expresión génica en el tejido neural.
- Sistema metabólico y endocrino: La influencia de la betaína sobre el metabolismo de un carbono y sus propiedades osmoprotectoras se relacionan con la señalización de insulina, el metabolismo lipídico y la homeostasis de la glucosa.
9. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios
La betaína se administra casi exclusivamente por vía oral, tanto en contextos farmacéuticos como de suplementación. Las dosis específicas reportadas en fuentes clínicas y regulatorias son las siguientes:
- Homocistinuria (uso farmacéutico — Cystadane): La dosis habitual utilizada en pacientes adultos y pediátricos es de 6 gramos por día, administrados por vía oral en dosis divididas de 3 gramos dos veces al día. Se han necesitado dosis de hasta 20 gramos por día para controlar los niveles de homocisteína en algunos pacientes. En pacientes pediátricos menores de 3 años, la dosis puede iniciarse en 100 mg/kg/día divididos en dos dosis diarias, y luego aumentarse semanalmente en incrementos de 50 mg/kg.
- Reducción de homocisteína (uso como suplemento, ensayos clínicos): Un metaanálisis de cinco ensayos clínicos evaluó la suplementación con betaína a 4-6 g/día, la cual redujo significativamente la homocisteína plasmática en aproximadamente un 11.8 % respecto al valor basal. Los estudios compararon grupos que ingirieron 1.5 g/día, 3 g/día o 6 g/día de betaína durante un período de 2 a 6 semanas.
- NASH (ensayo clínico): Un estudio aleatorizado controlado con placebo incluyó a pacientes con NASH confirmada por biopsia que recibieron betaína oral, 20 g diarios, durante 12 meses.
- NAFLD (estudio en curso): En un estudio prospectivo aleatorizado, se prescribieron 4 g de betaína al día a los pacientes, y algunos participantes fueron titulados a 8 g al día después de 4 semanas.
- Uso deportivo/ergogénico: La betaína anhidra se ha utilizado con mayor frecuencia en adultos en dosis de 1.25 a 3 gramos por vía oral, dos veces al día, en el contexto de suplementación.
- Referencia de seguridad de la EFSA: Considerando 4 g/día de betaína como punto de referencia y aplicando un factor de incertidumbre de 10 para tener en cuenta la variabilidad interindividual, la EFSA considera segura una cantidad de 400 mg/día de betaína (6 mg/kg de peso corporal al día para adultos), además de la exposición dietética de fondo. El panel considera que el nuevo alimento es seguro en una ingesta máxima de 6 mg/kg de peso corporal al día en la población objetivo.
10. Consideraciones de seguridad e interacciones
10.1 Tolerabilidad general
Las reacciones adversas a la betaína han sido mínimas. Varios estudios pequeños en deportistas que tomaron suplementos de betaína durante hasta varias semanas no encontraron efectos secundarios ni problemas de seguridad; sin embargo, la investigación no ha evaluado adecuadamente la seguridad a largo plazo de la betaína en esta población.
10.2 Hipermetioninemia y edema cerebral
El efecto adverso más grave documentado es específico de los pacientes con homocistinuria por deficiencia de CBS tratados con betaína en dosis altas. Los pacientes con homocistinuria debida a deficiencia de CBS también pueden presentar concentraciones plasmáticas elevadas de metionina. El tratamiento con Cystadane puede aumentar aún más las concentraciones de metionina debido a la remetilación de la homocisteína a metionina. Se ha reportado edema cerebral en pacientes con hipermetioninemia, incluidos pacientes tratados con Cystadane. Las concentraciones plasmáticas de metionina deben monitorearse en pacientes con deficiencia de CBS y deben mantenerse por debajo de 1000 µmol/L mediante modificación dietética y, si es necesario, mediante una reducción de la dosis de Cystadane.
10.3 Elevación del colesterol LDL y los triglicéridos
Dosis de betaína inferiores a 6 g/día también elevaron el colesterol LDL, aunque estos cambios no fueron estadísticamente significativos con dosis más bajas. El efecto de la betaína sobre el colesterol LDL ya era evidente después de 2 semanas de intervención. El efecto secundario más común en las aplicaciones médicas es la elevación de los niveles sanguíneos de metionina. La suplementación con trimetilglicina reduce la homocisteína, pero también eleva el colesterol LDL (con dosis altas de 6 g/día) en individuos obesos. Este efecto de elevación de lípidos es una consideración clínicamente importante para las personas que usan betaína a largo plazo por motivos cardiovasculares.
10.4 Elevación de la metionina sanguínea
El efecto secundario más común reportado en las aplicaciones médicas es la elevación de los niveles sanguíneos de metionina. Esto ocurre porque la betaína dona un grupo metilo a la homocisteína, convirtiéndola en metionina; con dosis suplementarias altas, la metionina puede acumularse, particularmente en pacientes cuyo procesamiento posterior de la metionina está afectado.
10.5 Estado regulatorio y diferenciación respecto de la betaína HCl
Un producto de prescripción específico de betaína anhidra (Cystadane) está aprobado por la FDA para el tratamiento de los niveles altos de homocisteína en orina (homocistinuria). La betaína anhidra no debe confundirse con el clorhidrato de betaína; no se trata de la misma preparación.
10.6 Embarazo y lactancia
No hay datos sobre la presencia de betaína en la leche humana o animal, los efectos en el lactante amamantado, o los efectos sobre la producción de leche. Los beneficios del desarrollo y la salud derivados de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de recibir Cystadane y cualquier posible efecto adverso sobre el lactante amamantado, ya sea derivado del medicamento o de la afección materna subyacente.
10.7 Uso pediátrico
La seguridad y eficacia de Cystadane se han establecido en pacientes pediátricos. La mayoría de los estudios de casos de pacientes con homocistinuria tratados con Cystadane han sido pacientes pediátricos, incluidos pacientes con edades comprendidas entre 24 días y 17 años. Los niños menores de 3 años pueden beneficiarse de la titulación de la dosis.
10.8 Interacciones farmacológicas
La betaína (trimetilglicina) funciona muy estrechamente con la colina, el ácido fólico, la vitamina B12 y una forma del aminoácido metionina conocida como S-adenosilmetionina (SAMe). Todos estos compuestos funcionan como "donantes de metilo". Debido a que la betaína opera dentro de la misma red metabólica de un carbono que estos compuestos, existe la posibilidad teórica de efectos aditivos o competitivos, aunque los datos específicos sobre interacciones fármaco-fármaco son limitados. Faltan estudios formales de interacción, y no se han establecido combinaciones específicamente contraindicadas en la literatura publicada, más allá de las precauciones relacionadas con la acumulación de metionina en la deficiencia de CBS.
10.9 Estado no esencial
La betaína no es un nutriente esencial y, por lo tanto, no existe un estado de deficiencia reconocido.
Referencias
- Oficina de Suplementos Dietéticos del NIH – Suplementos dietéticos para el ejercicio y el rendimiento deportivo (Hoja informativa para profesionales de la salud)
- Buonaiuto G et al. (2025). Betaine Dietary Supplementation: Healthy Aspects in Human and Animal Nutrition. Antioxidants, 14(7):771. PMC12291949
- Majdalawieh AF et al. (2023). Betaine as a Functional Ingredient: Metabolism, Health-Promoting Attributes, Food Sources, Applications and Analysis Methods. Molecules. PMC10302777
- Zhao G et al. (2018). Betaine in Inflammation: Mechanistic Aspects and Applications. Frontiers in Immunology. PMC5976740
- Olthof MR & Verhoef P. (2013). Betaine supplementation decreases plasma homocysteine in healthy adult participants: a meta-analysis. Nutrition Reviews. PMC3610948
- Djoussé L et al. (2014). Plasma homocysteine, dietary B vitamins, betaine, and choline and risk of peripheral artery disease. Atherosclerosis. PMC4102310
- Olthof MR et al. (2005). Effect of homocysteine-lowering nutrients on blood lipids: results from four randomised, placebo-controlled studies in healthy humans. PLoS Medicine. PMID 15916468
- Abdelmalek MF et al. (2009). Betaine for nonalcoholic fatty liver disease: results of a randomized placebo-controlled trial. Hepatology. PMID 19824078
- Shearer J & Bhatt DL. (2020). Role of betaine in liver disease — worth revisiting or has the die been cast? World Journal of Gastroenterology. PMC7579752
- Solis MY et al. (2025). Effects of betaine supplementation on endurance exercise performance: a systematic review. PMC12325877
- Homocysteine in the Cardiovascular Setting: What to Know, What to Do, and What Not to Do. (2025). PMC12564181
- FDA Approved Labeling – Cystadane (betaine anhydrous for oral solution). U.S. Food and Drug Administration.
- DailyMed – Cystadane (betaine anhydrous for oral solution). U.S. National Library of Medicine.
- EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies. (2017). Safety of betaine as a novel food pursuant to Regulation (EC) No 258/97. EFSA Journal.
- Craig SAS. (2004). Betaine in human nutrition. American Journal of Clinical Nutrition. ScienceDirect.
- Ross AB et al. (2014). Cereal foods are the major source of betaine in the Western diet. Food Chemistry. ScienceDirect.
- USDA Agricultural Research Service. (2004). Betaine Concentration of Common Foods in the US.
- Obeid R. (2013). The Metabolic Burden of Methyl Donor Deficiency with Focus on the Betaine Homocysteine Methyltransferase Pathway. Nutrients. PMC3798916
- Ganz AB et al. (2021). The BHMT-betaine methylation pathway epigenetically modulates oligodendrocyte maturation. PLOS ONE. PMC8112889
- Montone CMF et al. (2017). New approaches for extraction and determination of betaine from Beta vulgaris samples. Analytical and Bioanalytical Chemistry. PMC5534198
- Arumugam MK et al. (2021). Beneficial Effects of Betaine: A Comprehensive Review. Biology. MDPI.
- Current Status and Future Perspectives of Betaine and Betaine-Based Natural Deep Eutectic Solvents: A Review. (2025). PMC12692387
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