Beta-Cariofileno (BCP): Una Referencia Integral
1. Identidad y Caracterización Química
Nomenclatura y Estructura Molecular
El cariofileno, más formalmente (−)-β-cariofileno (BCP), es un sesquiterpeno bicíclico natural que se encuentra ampliamente en la naturaleza. Su fórmula molecular es C₁₅H₂₄, y su nombre IUPAC es (1R,4E,9S)-4,11,11-trimetil-8-metilidenbiciclo[7.2.0]undec-4-eno. El cariofileno destaca por poseer un anillo de ciclobutano, así como un doble enlace trans en un anillo de 9 miembros, ambos rasgos poco comunes en la naturaleza.
El beta-cariofileno es un líquido oleoso de color amarillo pálido con un olor intermedio entre el del clavo de olor y el de la trementina. El (-)-beta-cariofileno es un beta-cariofileno en el que el estereocentro adyacente al doble enlace exocíclico tiene configuración S, mientras que el estereocentro restante tiene configuración R. Es la forma más común del beta-cariofileno, presente en numerosos aceites esenciales, particularmente en el aceite de clavo de olor.
Es un constituyente de muchos aceites esenciales, especialmente el aceite de clavo, el aceite proveniente de los tallos y flores de Syzygium aromaticum (clavo de olor), el aceite esencial de Cannabis sativa, la copaiba, el romero y el lúpulo. Habitualmente se encuentra como una mezcla con isocariofileno (el isómero de doble enlace cis) y α-humuleno (nombre obsoleto: α-cariofileno), un isómero de anillo abierto. Se muestran las estructuras químicas de los sesquiterpenos bicíclicos (E)-β-cariofileno, (Z)-β-cariofileno, óxido de cariofileno, y el isómero de anillo abierto.
Fuentes Naturales y Distribución
El BCP es un sesquiterpeno hidrocarbonado natural presente en cientos de especies vegetales. Un análisis sistemático de especies vegetales con aceites esenciales que contienen un porcentaje de BCP superior al 10% arrojó casi 300 registros, con especies pertenecientes a 51 familias. Se determinó que los aceites esenciales se extrajeron de 13 partes de la planta, y las muestras provinieron de 56 países en todo el mundo.
El cariofileno es uno de los compuestos químicos que contribuye al aroma de la pimienta negra. El β-cariofileno es el principal sesquiterpeno que contribuye al carácter picante de la pimienta negra, y se encuentra ampliamente en más de 1000 tipos de plantas, incluidos los aceites esenciales de canela, orégano, pimienta negra, albahaca y clavo de olor. Otras fuentes botánicas destacables incluyen el clavo de olor, la pimienta negra, la melisa, el romero, la albahaca, la lavanda, el orégano, el lúpulo y el cáñamo (Cannabis sativa L.).
El β-cariofileno es un sesquiterpeno presente en grandes cantidades en los aceites esenciales de diversas plantas especiadas y alimenticias, como el orégano, la canela y la pimienta negra. El árbol de copaiba (Copaifera spp.) es una fuente botánica particularmente concentrada; existen más de 50 especies del género tropical Copaifera, de las cuales tres en particular se explotan a gran escala por su oleorresina. El principal país de origen de la oleorresina y el aceite esencial es Brasil (en particular la región amazónica), aunque la distribución de las especies de Copaifera es amplia en toda Sudamérica, así como en África Occidental.
Estatus Regulatorio y Formas Comunes
El β-cariofileno tiene la distinción de ser el primer "cannabinoide dietético" conocido, un componente común de los alimentos que posee el estatus GRAS (Generalmente Reconocido como Seguro) y está aprobado por la FDA para uso alimentario. El BCP está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y por agencias europeas como aditivo alimentario, potenciador del sabor y agente aromatizante.
El cariofileno puede producirse sintéticamente, pero invariablemente se obtiene de fuentes naturales debido a su amplia disponibilidad. Las preparaciones comerciales comunes incluyen aceites puros de BCP sin diluir, cápsulas de gel blando, formulaciones autoemulsionantes, complejos de inclusión con ciclodextrina, y preparaciones tópicas como mezclas de aceites esenciales y oleorresinas. Debido a su olor amaderado y especiado, el BCP se ha utilizado comúnmente como agente aromatizante y saborizante desde la década de 1930.
2. Uso Tradicional e Histórico
Especias y Tradiciones Culinarias
En la medicina ayurvédica y china antigua, la pimienta negra y el clavo de olor se utilizaban no solo como potenciadores del sabor, sino también por sus propiedades terapéuticas. Los remedios que involucraban estas especias se preparaban comúnmente para ayudar a la digestión, aliviar el dolor y reducir la inflamación. Estas plantas se encuentran entre las fuentes dietéticas más importantes de BCP, aunque el compuesto no fue aislado ni identificado por su nombre en los textos antiguos.
Históricamente, las plantas que contienen cariofileno se han utilizado en la medicina tradicional por sus supuestas propiedades antiinflamatorias y analgésicas. El uso de plantas ricas en cariofileno, particularmente el clavo de olor y la pimienta negra, abarca múltiples continentes y milenios de práctica herbolaria registrada. En el norte de África, particularmente en Egipto, la albahaca se ha utilizado durante siglos tanto con fines culinarios como medicinales, y existe evidencia arqueológica que indica su importancia cultural.
La Copaiba en la Tradición Amazónica
La resina y el aceite esencial de copaiba tienen un contenido extremadamente alto de BCP y se han utilizado en la medicina tradicional sudamericana durante siglos. El nombre copaiba proviene de una lengua indígena amazónica (tupí), cupa-yba, que denota reservorio o vasija, en referencia a su reserva de oleorresina en el tronco. La oleorresina de estos árboles se extrae mediante sangrado, y se utiliza terapéuticamente en su estado crudo o se destila para obtener el aceite esencial de copaiba.
Medicina Tradicional China
Tanto el cariofileno como el humuleno se utilizan en la medicina tradicional china para aliviar la inflamación. Las plantas ricas en cariofileno, como el clavo de olor y la pimienta, han sido parte integral del formulario clásico chino, donde históricamente se han empleado en preparaciones dirigidas al dolor y a molestias digestivas.
3. Constituyentes Clave, Compuestos Activos y Mecanismos de Acción
Mecanismo Principal: Agonismo del Receptor CB2
Estos resultados identifican al (E)-BCP como un ligando funcional no psicoactivo del receptor CB2 presente en los alimentos y como un cannabinoide antiinflamatorio macrocíclico en el Cannabis. Este hallazgo histórico, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences en 2008 por Gertsch y colaboradores, estableció al BCP como el primer cannabinoide dietético conocido que activa de manera directa y selectiva un receptor cannabinoide.
El β-cariofileno es objeto de investigación básica por su acción potencial como agonista del receptor cannabinoide tipo 2 (receptor CB2). En otros estudios básicos, el β-cariofileno presenta una afinidad de unión de Ki = 155 nM en los receptores CB2. De manera crítica, el BCP posee varias actividades farmacológicas importantes, que abarcan desde el tratamiento del dolor hasta trastornos neurológicos y metabólicos. Estas se deben principalmente a su capacidad de interactuar con el receptor cannabinoide 2 (CB2) y a la ausencia total de interacción con el receptor CB1 cerebral.
El BCP se une de manera selectiva al sitio de unión de CP55,940 (es decir, el sitio de unión del THC) en el receptor CB2, lo que conduce a la activación celular y a un efecto antiinflamatorio. Se ha demostrado que los ligandos del receptor CB2 inhiben la inflamación y la formación de edema, y por lo tanto tienen un efecto analgésico.
Señalización Molecular Descendente
Paralelamente, la señalización de CB2 modula las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK), incluidas la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK1/2), la MAPK p38 y la cinasa c-Jun N-terminal (JNK), y converge en el factor nuclear kappa B (NF-κB), reduciendo la expresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), el TNF-α, la IL-1β y la IL-6. Esta vía es central en el perfil antiinflamatorio amplio del BCP en múltiples sistemas corporales.
El BCP penetra el estrato córneo, suprime las vías NF-κB/MAPK e IL-4/TSLP, potencia las defensas antioxidantes impulsadas por Nrf2, y acelera la reepitelización y la remodelación del colágeno. Además, al influir en las vías de señalización PGC-1α y AMPK/CREB, el BCP aumenta los niveles hipocampales de BDNF mientras reduce la expresión de COX-2 en el hipocampo, lo que en última instancia promueve la neuroprotección.
Interacción con el Sistema Endocannabinoide
El CB2R ha sido identificado recientemente como un agente inmunomodulador potencial en la neuroinflamación asociada con trastornos psiquiátricos. Cuando se activa, el CB2R inhibe la liberación de mediadores proinflamatorios por parte de la microglía, lo que produce un efecto neuroprotector en diferentes afecciones neuropsiquiátricas, como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP), la esclerosis múltiple (EM), la depresión, la ansiedad y la adicción.
El BCP ha sido identificado como un agonista completamente selectivo del CB2R (valor pKi = 155 nM), lo que hace que su posible aplicación clínica esté libre de los efectos psicotrópicos mediados por la activación del CB1R cerebral. Esta selectividad distingue al BCP de los fitocannabinoides clásicos como el THC, que no son selectivos entre los receptores CB1 y CB2.
Activación de la Vía PPAR
A través de la unión a los receptores cannabinoides CB2 y a los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), el BCP muestra efectos beneficiosos sobre la obesidad, la enfermedad del hígado graso no alcohólico/esteatohepatitis no alcohólica (NAFLD/NASH), las enfermedades hepáticas, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares. El PPAR-γ es un receptor nuclear que desempeña un papel clave en la regulación del metabolismo de la glucosa y la adipogénesis, y su activación por parte del BCP podría subyacer a varios de los efectos metabólicos del compuesto.
Compuestos Relacionados: Óxido de Cariofileno y α-Humuleno
La volatilidad del BCP y su autooxidación a óxido de β-cariofileno (BCPO) requieren estrategias de estabilidad diseñada mediante el uso de antioxidantes, procesamiento con bajo contenido de oxígeno y envases protectores. El óxido de cariofileno, el metabolito oxidado, conserva actividad biológica, incluidas propiedades analgésicas, anticancerígenas, antifúngicas y antiinflamatorias. El α-humuleno (α-cariofileno), el isómero de anillo abierto con una fórmula molecular idéntica, exhibe actividad anticancerígena sinérgica con el humuleno y el isocariofileno, como se ha demostrado en estudios con las líneas celulares MCF-7, DLD-1 y L-929.
4. Evidencia Científica por Área de Uso
4.1 Inflamación
Evidencia preclínica (animal e in vitro): El estudio de Gertsch et al. de 2008 publicado en PNAS demostró que el (E)-BCP a 500 nM inhibe la expresión de citocinas proinflamatorias inducida por lipopolisacárido (LPS) en sangre periférica y atenúa la fosforilación de Erk1/2 y JNK1/2 estimulada por LPS en monocitos. Además, el (E)-BCP por vía oral a 5 mg/kg reduce enérgicamente la respuesta inflamatoria inducida por carragenina en ratones de tipo salvaje, pero no en ratones carentes de receptores CB2, lo que proporciona evidencia de que este producto natural ejerce efectos cannabimiméticos in vivo.
El BCP ejerce su potente efecto antiinflamatorio mediante mecanismos multimodales, incluida la inhibición de la enzima COX-2, un blanco de los fármacos antiinflamatorios más nuevos, los coxibs.
Fortaleza de la evidencia: Evidencia preclínica robusta (in vitro y animal). Los datos clínicos en humanos sobre el BCP aislado como intervención antiinflamatoria son limitados; la extrapolación de modelos animales a la enfermedad humana requiere precaución.
4.2 Dolor (Inflamatorio y Neuropático)
Evidencia preclínica: El beta-cariofileno, un compuesto volátil vegetal muy extendido, fue identificado recientemente como un agonista natural selectivo del receptor cannabinoide 2 (CB2) expresado periféricamente. Se encuentra en concentraciones relativamente altas en muchas especias y plantas alimenticias. Diversos estudios han demostrado que el CB2 participa de manera crítica en la modulación de las respuestas al dolor inflamatorio y neuropático. En este estudio se investigaron los efectos analgésicos del BCP en modelos animales de dolor inflamatorio y neuropático. Los investigadores demostraron que el BCP administrado por vía oral redujo las respuestas de dolor inflamatorio (fase tardía) en la prueba de formalina de manera dependiente del receptor CB2, mientras que no tuvo efecto sobre las respuestas agudas (fase temprana).
Ratones hembra BALB/c tratados con el inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido ddC durante 5 días desarrollaron alodinia mecánica, la cual fue prevenida mediante el cotratamiento con BCP. Un antagonista del receptor CB2 (AM 630), pero no un antagonista del receptor CB1 (AM 251), antagonizó la atenuación por parte del BCP de la alodinia mecánica establecida inducida por ddC. El β-cariofileno previno el aumento inducido por ddC en los transcritos de citocinas (interleucina 1 beta, factor de necrosis tumoral alfa e interferón gamma) en la piel de la pata y en el cerebro. En conclusión, el BCP previene la alodinia mecánica inducida por INRT, posiblemente al reducir la respuesta inflamatoria, y atenúa la alodinia mecánica mediante la activación del receptor CB2.
Diferencias por sexo: Se estudiaron las diferencias por sexo en el efecto analgésico inducido por el BCP exponiendo a ratas macho y hembra a una estimulación dolorosa persistente/repetida. Para simular el tratamiento de una afección inflamatoria repetida, después de la primera inyección de formalina, las ratas recibieron BCP por vía oral durante 7 días en dos dosis: 5 y 10 mg/kg disueltos en aceite de oliva.
Fortaleza de la evidencia: Evidencia preclínica sólida y consistente en múltiples modelos de dolor. No existen ensayos controlados aleatorizados (ECA) publicados que evalúen el BCP aislado específicamente para desenlaces de dolor en humanos, hasta donde alcanza la literatura disponible. La evidencia en humanos se infiere del uso tradicional de plantas que contienen BCP y del único ECA sobre adicción a la comida (véase la sección 4.7).
4.3 Neurología y Neuroprotección
El beta (β)-cariofileno (BCAR) es un sesquiterpeno importante de diversos aceites esenciales vegetales, reportado por poseer varias actividades farmacológicas importantes, incluidas actividad antioxidante, antiinflamatoria, anticancerígena, cardioprotectora, hepatoprotectora, gastroprotectora, nefroprotectora, antimicrobiana e inmunomoduladora. Estudios recientes sugieren que también posee efecto neuroprotector.
Algunos estudios han propuesto que el BCP podría ser eficaz para el tratamiento de varias enfermedades y trastornos neurológicos, tales como la isquemia cerebral, las lesiones cerebrales, la neuroinflamación y los problemas en las neuronas y células gliales corticales, hipocampales y cerebelosas.
En un modelo murino de esclerosis múltiple (encefalomielitis autoinmune experimental / EAE): el tratamiento con BCP pudo extinguir los signos clínicos de la EAE, incluido el deterioro motor. Se ha demostrado que el BCP, un fitocannabinoide selectivo de CB2, exhibe efectos tanto antiinflamatorios como analgésicos en modelos murinos de dolor inflamatorio y neuropático. Los investigadores se propusieron estudiar el potencial terapéutico del BCP en la encefalomielitis autoinmune experimental, un modelo murino de esclerosis múltiple, y buscaron demostrar los mecanismos que subyacen a la modulación por parte del BCP de las células T activadas por autoinmunidad, el entorno proinflamatorio del sistema nervioso central y la desmielinización. Los hallazgos demuestran que el BCP mejora de manera significativa tanto los parámetros clínicos como patológicos de la EAE.
En relación con la enfermedad de Alzheimer, el BCP protegió de manera significativa a las células microgliales humanas HMC3 de la citotoxicidad inducida por Aβ₂₅₋₃₅, reduciendo la liberación de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6) y a la vez potenciando la secreción de IL-10. Estos efectos se asociaron con una menor activación de la vía NF-κB, la cual surgió como un mediador central de la acción del BCP.
Fortaleza de la evidencia: Predominantemente preclínica (animal e in vitro). Aunque las investigaciones animales iniciales indican que el BCP podría ser eficaz en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y trastornos neurológicos, existe la necesidad de una evaluación más extensa del perfil farmacocinético del BCP y de sus efectos a largo plazo, la dosificación óptima, vías alternativas de administración y la seguridad en humanos, por lo que se requieren futuros ensayos.
4.4 Ansiedad y Estado de Ánimo
El sesquiterpeno bicíclico β-cariofileno posee diversas actividades biológicas, incluidos efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antidiabéticos y analgésicos. Un estudio evalúa los efectos ansiolíticos, de toxicidad y antioxidantes del BCP mediante modelos de prueba in vitro e in vivo. Los efectos ansiolíticos se evaluaron en ratones albinos suizos aplicando los modelos de laberinto en cruz elevado, rota-rod, luz y oscuridad, y esfera de escondite, mientras que la toxicidad se evaluó mediante el bioensayo de letalidad en camarones de salmuera (brine shrimp). Los resultados sugieren que el BCP ejerció un efecto ansiolítico dependiente de la dosis en los animales experimentales. No mostró toxicidad en el modelo utilizado.
Cuando se activa, el CB2R inhibe la liberación de mediadores proinflamatorios por parte de la microglía, lo que produce un efecto neuroprotector en diferentes afecciones neuropsiquiátricas, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la depresión, la ansiedad y la adicción.
Fortaleza de la evidencia: Solo preclínica (animal). No se han publicado ECA en humanos que hayan evaluado específicamente los efectos ansiolíticos o antidepresivos del BCP de forma aislada.
4.5 Trastornos Metabólicos: Obesidad, Diabetes Tipo 2 y NAFLD
Los datos disponibles indican que el BCP y sus derivados tienen el potencial de inhibir la actividad de la α-glucosidasa, la α-amilasa, la lipasa y la PTP1B, lo que sugiere mecanismos subyacentes de utilidad del BCP en la diabetes. El BCP parece ser más potente que la acarbosa, lo que además demuestra su uso como adyuvante junto con otros agentes en la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad. El BCP y sus congéneres podrían desarrollarse como agentes antihiperglucémicos potentes, particularmente útiles en la DMT2 y la obesidad, debido a sus propiedades polifarmacológicas sobre las enzimas del metabolismo de grasas y carbohidratos.
En un estudio de 16 semanas de obesidad inducida por dieta en ratones, ratones machos fueron asignados aleatoriamente a grupos durante un período de 16 semanas: dieta estándar como control delgado, dieta alta en grasas (HFD) como control obeso, y HFD + β-cariofileno a 50 mg/kg. El tratamiento con β-cariofileno mejoró diversos parámetros metabólicos, incluyendo el aumento del peso corporal total, los niveles de glucosa en ayunas, la tolerancia a la glucosa oral, la tolerancia a la insulina, los triglicéridos en ayunas, la hipertrofia de los adipocitos y la esteatosis macrovesicular hepática. El β-cariofileno también moduló los niveles y la expresión de factores de respuesta inmunitaria, incluidos la adiponectina, la leptina, la insulina, la interleucina-6, el factor de necrosis tumoral-α y el receptor tipo Toll-4. Los datos indican que la suplementación crónica con β-cariofileno puede mejorar procesos metabólicos e inmunológicos relevantes en ratones obesos.
En un estudio separado con ratas con diabetes tipo 2 inducida por dieta alta en grasas y fructosa, se administró una dosis de β-cariofileno de 200 mg/kg de peso corporal por vía oral durante 30 días a ratas diabéticas tipo 2. El tratamiento restauró los niveles alterados de glucosa en sangre, insulina sérica, parámetros lipídicos, marcadores de estrés oxidativo y enzimas antioxidantes. Los hallazgos muestran que el β-cariofileno mejora el control glucémico al potenciar la absorción y oxidación de la glucosa en el músculo esquelético de las ratas diabéticas tipo 2.
Fortaleza de la evidencia: Datos preclínicos (animales e in vitro) prometedores. No se han publicado grandes ECA en humanos en enfermedades metabólicas utilizando BCP aislado.
4.6 Dermatología y Piel
La evidencia preclínica respalda al BCP como agente proregenerativo y antiinflamatorio, con propiedades antioxidantes y analgésicas adicionales. El sistema endocannabinoide cutáneo, que comprende receptores cannabinoides, endocannabinoides y sus enzimas metabólicas, regula la inflamación, el prurito, la integridad de la barrera cutánea y la reparación de tejidos; el receptor cannabinoide tipo 2 (CB2) ha surgido como un blanco particularmente relevante. El β-cariofileno, un sesquiterpeno dietético y agonista de CB2 altamente selectivo con atributos favorables de seguridad y farmacocinética, ha atraído la atención como un candidato tópico prometedor.
La evidencia en humanos, limitada a preparaciones botánicas ricas en BCP como las oleorresinas de Copaifera, sugiere beneficios para cicatrices, heridas y acné, pero carece de validación específica para el compuesto.
Es importante destacar que se ha observado un efecto dependiente de la dosis: los estudios sugieren una ventana terapéutica dependiente de la exposición: el BCP es antiinflamatorio en dosis dentro del rango de tratamiento, pero sensibilizante con una exposición repetida y de alta dosis, lo que resalta la importancia del control de la formulación, el monitoreo de la oxidación y la verificación de CB2.
El BCP exhibe acciones coherentes antiinflamatorias, antipruríticas, antioxidantes y reparadoras mediadas por CB2, con un perfil de seguridad favorable. Se justifican los ensayos clínicos de dosis definidas y con control de oxidación del BCP purificado para establecer su potencial como terapia tópica ahorradora de esteroides.
Fortaleza de la evidencia: Preclínica e in vitro. La evidencia en humanos para el BCP aislado por vía tópica es indirecta (a través de preparaciones botánicas ricas en BCP). No existen ensayos clínicos controlados en humanos hasta donde alcanza la literatura publicada disponible.
4.7 Adicción a la Comida y Regulación del Apetito
Cabe destacar un ECA publicado en humanos: este estudio explora los efectos de la suplementación con β-cariofileno sobre la conducta alimentaria, el apetito, la salud mental, los parámetros antropométricos, la composición corporal y algunas hormonas relacionadas con el apetito en mujeres con obesidad diagnosticadas con adicción a la comida (AC). Mujeres con obesidad y AC, diagnosticadas mediante una puntuación en la Escala de Adicción a la Comida de Yale (YFAS-S) ≥3, fueron asignadas aleatoriamente para recibir una cápsula de gel blando de β-cariofileno (n = 26) a 100 mg/día con la comida, o placebo (n = 26) durante 8 semanas. Se evaluaron durante el período del estudio las mediciones antropométricas, la composición corporal, la conducta alimentaria, los marcadores bioquímicos, la ingesta dietética, el apetito, el estrés, la ansiedad y la depresión.
La administración de β-cariofileno redujo significativamente la YFAS-S en comparación con el grupo placebo (cambios en la puntuación de AC: 1,5 ± 0,9 vs. −0,7 ± 1,4; P corregida = 0,05). Los niveles séricos de orexina-A disminuyeron significativamente en el grupo de β-cariofileno (p = 0,02); sin embargo, no se observó una diferencia significativa en comparación con el grupo placebo (P corregida = 0,09). La suplementación con β-cariofileno no tuvo efecto significativo sobre la composición corporal, los índices antropométricos, el apetito, la conducta alimentaria, la ingesta dietética, el nivel de actividad física, la salud mental y los niveles de oxitocina y del neuropéptido Y (NPY), en comparación con el placebo. La suplementación con β-cariofileno podría tener efectos beneficiosos en la mejora de la YFAS-S en mujeres con obesidad diagnosticadas con AC.
Fortaleza de la evidencia: Un único ECA pequeño (n = 52) que muestra una tendencia en la puntuación de adicción a la comida. Los resultados son preliminares; el desenlace primario alcanzó una significancia estadística límite. Se necesitan ensayos más grandes y con potencia estadística adecuada.
4.8 Actividad Antimicrobiana
Los resultados mostraron que el β-cariofileno demostró actividad antibacteriana selectiva contra S. aureus (CMI 3 ± 1,0 µM) y una actividad antifúngica más pronunciada que la kanamicina. El β-cariofileno también mostró fuertes efectos antioxidantes.
Fortaleza de la evidencia: Solo in vitro. Ningún ensayo clínico ha evaluado al BCP como agente antimicrobiano o antifúngico independiente en poblaciones humanas.
4.9 Actividad Anticancerígena
El β-cariofileno exhibió efectos antiproliferativos selectivos contra células de cáncer colorrectal (CI₅₀ 19 µM). Los resultados también mostraron que el β-cariofileno induce apoptosis a través de vías de condensación y fragmentación nuclear, incluida la alteración del potencial de membrana mitocondrial. Además, el β-cariofileno demostró una inhibición potente de la clonogenicidad, la migración, la invasión y la formación de esferoides en células de cáncer de colon.
A pesar de su baja citotoxicidad, el BCP puede potenciar la eficacia de fármacos oncológicos clásicos al aumentar sus concentraciones dentro de las células. Además, exhibe una actividad anticancerígena sinérgica con el humuleno y el isocariofileno, como se ha demostrado en estudios con las líneas celulares MCF-7, DLD-1 y L-929. Se determinó que 10 µg/mL de BCP fue capaz de potenciar la actividad del paclitaxel en un aumento de 10 veces.
Fortaleza de la evidencia: Solo datos in vitro y de estudios animales tempranos. No se han realizado ensayos oncológicos en humanos que evalúen al BCP como agente anticancerígeno primario o adyuvante. Estos hallazgos son generadores de hipótesis.
4.10 Gastroprotección
Las propiedades gastroprotectoras del BCP representan una ventaja adicional que favorece su uso por sus propiedades antiinflamatorias sin que se manifiesten problemas gastrointestinales. Estudios preclínicos han reportado efectos citoprotectores sobre la mucosa gástrica. También se reporta que el BCP presenta actividades farmacológicas importantes, tales como efectos anticancerígenos, cardioprotectores, hepatoprotectores, gastroprotectores, antioxidantes, antiinflamatorios, antimicrobianos, inmunomoduladores y neuroprotectores.
Fortaleza de la evidencia: Solo preclínica. Faltan ensayos en humanos para desenlaces gastroprotectores.
5. Sistemas Corporales Asociados al BCP
- Sistema inmunitario: Los receptores CB2 se expresan de manera abundante en las células inmunitarias; el BCP modula la liberación de citocinas, la actividad microglial y las respuestas de los linfocitos T.
- Sistema nervioso central y periférico: La activación del CB2R inhibe la liberación de mediadores proinflamatorios por parte de la microglía, produciendo un efecto neuroprotector en diferentes afecciones neuropsiquiátricas.
- Sistema musculoesquelético / vías del dolor: Reducción mediada por CB2 del dolor inflamatorio y neuropático a través de mecanismos periféricos y espinales.
- Sistema metabólico / endocrino: A través de la unión a los receptores cannabinoides CB2 y a los PPAR, el BCP muestra efectos beneficiosos sobre la obesidad, las enfermedades hepáticas NAFLD/NASH y la diabetes.
- Sistema gastrointestinal: Efectos gastroprotectores observados preclínicamente; potencial modulación de la microbiota intestinal observada en estudios animales.
- Sistema tegumentario (piel): Acciones antiinflamatorias, restauradoras de la barrera cutánea y de curación de heridas en dosis terapéuticas mediante las vías CB2 y Nrf2.
- Sistema cardiovascular: Datos preclínicos preliminares cardioprotectores y hepatoprotectores documentados en literatura de revisión.
6. Farmacocinética, Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Investigación
Farmacocinética y Biodisponibilidad
El β-cariofileno, un constituyente común de muchas plantas especiadas y alimenticias, está recibiendo mayor atención debido a investigaciones recientes que han identificado numerosos beneficios potenciales para la salud. Debido a la biodisponibilidad oral limitada observada en modelos preclínicos, los beneficios descritos del BCP podrían maximizarse mediante el uso de un sistema de administración adecuado. Además, la farmacocinética en humanos sigue siendo desconocida más allá de lo descrito en estudios comparativos de sistemas de administración.
El estudio farmacocinético en humanos más informativo hasta la fecha: un estudio con diseño aleatorizado, doble ciego, cruzado, de dosis oral única, utilizando 100 mg de BCP en 24 sujetos sanos (12 hombres/12 mujeres), se realizó en condiciones de ayuno. Los parámetros farmacocinéticos se analizaron a partir de curvas individuales de concentración-tiempo. Los datos muestran que el BCP en un sistema de administración de fármacos autoemulsionante (BCP-SEDDS) produjo un aumento de 2,2/2,0 veces en el AUC₀–₁₂h/AUC₀–₂₄h y un aumento de 3,6 veces en la Cmáx en comparación con el aceite puro de BCP. Además, el BCP se absorbió más rápidamente a partir del BCP-SEDDS (Tmáx: 1,43 h) en comparación con el aceite puro de BCP (Tmáx: 3,07 h). El análisis por sexo reveló que no existe una diferencia significativa entre hombres y mujeres para ambas formulaciones investigadas y todos los desenlaces farmacocinéticos evaluados. En conclusión, el BCP-SEDDS ofrece un sistema de administración oral bien tolerado y eficaz para aumentar significativamente la biodisponibilidad oral del BCP en humanos.
Gracias a su lipofilicidad, el BCP presenta una alta biodisponibilidad tras el consumo oral, por lo que las frutas, inflorescencias, semillas, hojas, aceites y extractos vegetales ricos en BCP podrían utilizarse como suplementos nutricionales o dietéticos útiles en la vida cotidiana, promoviendo la salud y reduciendo una gran cantidad de enfermedades inflamatorias.
El β-cariofileno, un sesquiterpeno natural presente en el aceite esencial de muchas plantas, ha exhibido una amplia gama de actividades biológicas. Sin embargo, su volatilidad y su escasa solubilidad en agua limitan su aplicación en el campo farmacéutico. La β-ciclodextrina (β-CD) tiene la capacidad intrínseca de formar complejos de inclusión específicos con diferentes fármacos para mejorar su estabilidad, solubilidad y biodisponibilidad. Los resultados demostraron que el complejo de inclusión BCP/β-CD aumentó significativamente la biodisponibilidad oral del fármaco en ratas en comparación con el BCP libre.
En cuanto al destino metabólico, se aisló 14-hidroxicariofileno óxido de la orina de conejos tratados con (−)-cariofileno. Se ha reportado la estructura cristalina por rayos X del 14-hidroxicariofileno (como su derivado acetato). El metabolismo del cariofileno progresa a través del (−)-óxido de cariofileno, ya que este último compuesto también dio lugar al 14-hidroxicariofileno como metabolito.
Dosis Reportadas en Estudios
- El (E)-BCP por vía oral a 5 mg/kg reduce enérgicamente la respuesta inflamatoria inducida por carragenina en ratones de tipo salvaje.
- Las ratas recibieron BCP por vía oral durante 7 días en dos dosis: 5 y 10 mg/kg disueltos en aceite de oliva.
- El tratamiento con BCP a 50 mg/kg, por vía oral, dos veces al día, atenuó notablemente la hiperalgesia mecánica inducida por la inmunización con EAE en ratones.
- En el modelo de obesidad inducida por dieta en ratones, el β-cariofileno se administró a 50 mg/kg durante un período de 16 semanas.
- Se administró una dosis de β-cariofileno de 200 mg/kg de peso corporal por vía oral durante 30 días a ratas diabéticas tipo 2 alimentadas con una dieta alta en grasas.
- En el único ECA en humanos publicado, mujeres con obesidad y adicción a la comida fueron asignadas para recibir una cápsula de gel blando de β-cariofileno a 100 mg/día con una comida, o placebo, durante 8 semanas.
- En el estudio cruzado de biodisponibilidad en humanos, se administró una dosis oral única de 100 mg de BCP a 24 sujetos sanos en condiciones de ayuno.
Formas de Dosificación
El BCP está disponible comercialmente en diversos tipos de formulaciones, cada una con características de biodisponibilidad diferentes:
- Aceite puro / extracto líquido: BCP disuelto en un aceite portador (por ejemplo, aceite de oliva); absorción más baja y lenta según los datos farmacocinéticos.
- Cápsulas de gel blando: Utilizadas en el ECA publicado en humanos a 100 mg/día.
- Sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS): Demostraron una biodisponibilidad sustancialmente mayor en el estudio cruzado en humanos.
- Complejos de inclusión con ciclodextrina: Se ha demostrado que aumentan la biodisponibilidad oral en estudios animales al abordar la escasa solubilidad en agua.
- Preparaciones tópicas: Utilizadas en estudios dermatológicos, incluida la oleorresina de copaiba y el BCP formulado en emolientes.
- Aceites esenciales: Aceites esenciales ricos en BCP (clavo de olor, pimienta negra, copaiba) utilizados aromáticamente y en la medicina tradicional; no equivalen directamente a la suplementación con BCP aislado.
7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Notables
Estatus de Seguridad Regulatorio
Al cariofileno se le ha otorgado la designación de generalmente reconocido como seguro (GRAS) por la FDA, y está aprobado por la FDA para su uso como aditivo alimentario, típicamente como saborizante. Ratas a las que se administraron hasta 700 mg/kg diarios durante 90 días no presentaron efectos tóxicos significativos. El cariofileno tiene una DL₅₀ de 5000 mg/kg en ratones.
El β-cariofileno fue evaluado en cuanto a genotoxicidad, toxicidad de dosis repetida, toxicidad reproductiva, toxicidad respiratoria local, fototoxicidad/fotoalergenicidad, sensibilización cutánea y seguridad ambiental. Los datos muestran que el β-cariofileno no es genotóxico. Los datos sobre el β-cariofileno proporcionaron un Margen de Exposición (MOE) calculado superior a 100 para los desenlaces de toxicidad de dosis repetida y fertilidad.
Sensibilización Cutánea: Una Consideración Dependiente de la Dosis
Los datos muestran que no existen preocupaciones de seguridad para el β-cariofileno en cuanto a sensibilización cutánea bajo los niveles de uso actualmente declarados. Sin embargo, la exposición tópica en dosis altas o repetidas justifica precaución. Concentraciones más altas (0,1–10 mg/mL, con dosificación epicutánea repetida) indujeron dermatitis pruriginosa dependiente de la dosis con rascado, reclutamiento de mastocitos, reducción de FLG y elevación de la IgE sérica en modelos murinos. Tisserand y Young (2013) señalan que el β-cariofileno es un alérgeno cutáneo débil, no tóxico, no mutagénico, y antitumoral.
Los investigadores examinaron si el β-cariofileno actúa como sensibilizante de contacto. La aplicación tópica repetida en la piel de ratones con β-CP a 10 mg/mL indujo una respuesta de picazón y dermatitis a las 2 semanas en ratones, la cual se mantuvo durante el período del estudio. El análisis histopatológico de los tejidos cutáneos reveló edema y descamación significativos con β-CP a 10 mg/mL. Estos hallazgos indican que el riesgo de sensibilización cutánea aumenta sustancialmente con la exposición tópica concentrada y repetida, condiciones que difieren sustancialmente de la ingesta dietética normal o del uso estándar como suplemento.
Aceite de Copaiba: Una Precaución Específica de la Fuente
La resina y el aceite esencial de copaiba tienen un contenido extremadamente alto de BCP y se han utilizado en la medicina tradicional sudamericana durante siglos. Sin embargo, la copaiba también contiene compuestos diterpénicos que las investigaciones han identificado como tóxicos para el hígado. Este hallazgo es importante para los consumidores que buscan utilizar el aceite de copaiba como suplemento de BCP, ya que la fracción sesquiterpénica purificada y la oleorresina completa tienen perfiles toxicológicos diferentes.
Oxidación y Estabilidad
La volatilidad del BCP y su autooxidación a óxido de β-cariofileno (BCPO) requieren estrategias de estabilidad diseñada mediante el uso de antioxidantes, procesamiento con bajo contenido de oxígeno y envases protectores. El producto de oxidación, el óxido de cariofileno, es farmacológicamente activo, pero representa una entidad químicamente distinta del BCP propiamente dicho, por lo que las condiciones de almacenamiento adecuadas son necesarias para mantener la integridad del producto.
Interacciones Farmacológicas
La alta lipofilicidad del BCP y su baja estabilidad en entornos hidrofílicos limitan su aplicación terapéutica. Los posibles mecanismos de acción del BCP incluyen la capacidad de alterar los niveles de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) y de las vías PI3K/AKT/mTOR/S6K1 y STAT3, las cuales son relevantes para interacciones farmacológicas oncológicas en el contexto preclínico. No se han publicado estudios farmacocinéticos formales de interacción farmacológica en humanos para el BCP aislado. Las interacciones fármaco-aceite esencial para el BCP se indican como no conocidas en la literatura de seguridad disponible, aunque esto refleja una ausencia general de datos de interacción documentados, en lugar de un perfil de interacción confirmadamente limpio.
Psicoactividad
El BCP se identifica como un ligando funcional no psicoactivo del receptor CB2 presente en los alimentos. Su ausencia total de unión a los receptores CB1 —el receptor principalmente responsable de los efectos psicotrópicos del THC— significa que el BCP no produce intoxicación, deterioro cognitivo ni dependencia asociados con los cannabinoides clásicos.
Resumen General de Seguridad
El BCP exhibe acciones coherentes antiinflamatorias, antipruríticas, antioxidantes y reparadoras mediadas por CB2, con un perfil de seguridad favorable. El predominio de los datos toxicológicos, tanto de evaluaciones regulatorias como de estudios preclínicos, respalda su seguridad en dosis dietéticas y suplementarias bajas. La principal preocupación de seguridad documentada se relaciona con la aplicación tópica repetida en dosis altas, que induce sensibilización de contacto, y con la posible hepatotoxicidad de las preparaciones completas de copaiba (atribuible a su contenido de diterpenos, no al BCP en sí). Los datos de seguridad a largo plazo en humanos para el BCP suplementario aislado en dosis terapéuticas siguen siendo escasos, ya que los datos de ensayos clínicos robustos aún son limitados.
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