citicolina

Citicolina (CDP-colina): Una referencia integral

1. Identidad y naturaleza química

La citicolina es el nombre genérico —y la Denominación Común Internacional (DCI)— de la sustancia farmacéutica que químicamente es la citidina-5′-difosfocolina (CDP-colina), la cual es idéntica al precursor intracelular natural del fosfolípido fosfatidilcolina. También se conoce con los nombres CDPCho y citidina-5′-difosfocolina; se clasifica como agente nootrópico y estimulante central, y tiene un peso molecular de 488 g/mol con la fórmula química C₁₄H₂₆N₄O₁₁P₂.

La citicolina (citidina-5′-difosfocolina; CDP-colina) es un mononucleótido endógeno, compuesto de ribosa, citosina, pirofosfato y colina, y un precursor esencial para la síntesis de fosfolípidos de la membrana plasmática neuronal, importante como paso limitante de la velocidad en la síntesis de fosfatidilcolina.

La CDP-colina es un metabolito natural presente en cantidades mínimas dentro de cada célula viva, y desempeña un papel crucial en la síntesis de fosfolípidos celulares. El trabajo de Kennedy y colaboradores en la década de 1950 mostró que este nucleótido fosforilado de colina es un precursor del glicerofosfolípido fosfatidilcolina (PC). Kennedy y colegas identificaron por primera vez la citicolina en 1955 y la sintetizaron en 1956.

Fuentes naturales y síntesis endógena

La citicolina es un metabolito natural presente en todas las células vivas. Aunque la citicolina no forma parte natural de la dieta en cantidades sustanciales, el organismo fabrica citicolina a partir de otros nutrientes, como la colina, que se encuentran en la dieta. Los suplementos dietéticos que contienen citicolina se elaboran en un laboratorio (son sintéticos).

La fosfatidilcolina (PC) y su compuesto gemelo, la fosfatidiletanolamina (PEt), son los dos fosfolípidos más abundantes en las células eucariotas, y representan más de la mitad del contenido total de fosfolípidos en las membranas.

Formas comerciales y preparaciones

La citicolina está disponible comercialmente en varias formas. Una de sus variantes —la sal interna de citicolina— fue declarada componente alimentario en los principales mercados mundiales (EE. UU., Unión Europea), por lo que la citicolina pasó a estar disponible libremente sin receta como suplemento alimentario considerado potenciador de la memoria. La forma de sal sódica se utiliza extensamente en preparaciones farmacéuticas. La citicolina es hidrosoluble y de alta biodisponibilidad, con muy poco fármaco excretado en las heces, y presenta concentraciones plasmáticas máximas bifásicas a la 1 y a las 24 horas, así como una eliminación bifásica. Las formas de dosificación incluyen tabletas orales, soluciones orales y preparaciones inyectables (intravenosas e intramusculares) utilizadas en entornos clínicos y farmacéuticos.

2. Contexto histórico y regulatorio

La CDP-colina de fuente exógena, conocida como citicolina, se ha utilizado en medicina desde la década de 1970 como fármaco de prescripción que muestra efectos neuroprotectores, indicado para diversas enfermedades neurológicas crónicas y agudas (p. ej., enfermedad de Parkinson, accidente cerebrovascular, lesión cerebral y de la médula espinal, glaucoma).

El uso de la citicolina surgió a comienzos de la década de 1970 con la idea de que podría ser una sustancia útil para tratar el abuso de drogas. Es miembro del grupo de moléculas que desempeñan funciones importantes en el metabolismo celular, y desde su identificación se ha estudiado extensamente en Europa, Japón y Estados Unidos.

Antes de que la citicolina (sal interna) fuera aceptada como componente alimentario, la citicolina (tanto la sal interna como la sal sódica) se había utilizado extensamente como fármaco de prescripción para tratar enfermedades neurológicas, tanto agudas (accidente cerebrovascular isquémico, traumatismo cerebral) como crónicas (demencias, enfermedad de Parkinson). La CDP-colina (citidina-5′-difosfato de colina), también llamada citicolina, es uno de los fármacos más frecuentemente prescritos para el deterioro cognitivo en varios países europeos y en todo el mundo.

A diferencia de los productos botánicos y herbales que cuentan con largas tradiciones etnomedicinales, la citicolina no tiene uso tradicional premoderno. Su historia clínica comienza enteramente en la era farmacéutica moderna. La citicolina está aprobada en algunos países para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo. Su desarrollo y aprobación regulatoria como fármaco de prescripción ocurrió predominantemente en Europa y Japón a partir de la década de 1970, tras la identificación de laboratorio del compuesto en la década de 1950.

3. Constituyentes clave y mecanismos de acción

Destino metabólico tras la ingestión

Después de la inyección o ingestión, se cree que la citicolina experimenta una rápida hidrólisis y desfosforilación para producir citidina y colina, las cuales luego ingresan al cerebro por separado y se utilizan para resintetizar CDP-colina dentro de las células cerebrales. Administrada tanto por vía oral como intravenosa, la citicolina se convierte en dos metabolitos circulantes principales, citidina y colina. Se metaboliza en la pared intestinal y en el hígado. La CDP-colina es un compuesto hidrosoluble con una biodisponibilidad superior al 90%.

Los componentes principales de la citicolina —colina y citidina— se absorben fácilmente en el tracto gastrointestinal y atraviesan sin dificultad la barrera hematoencefálica. Tras la administración por vía tanto oral como parenteral, la citicolina libera sus dos componentes principales, citidina y colina. La absorción por vía oral es prácticamente completa, por lo que la biodisponibilidad por vía oral es, por tanto, aproximadamente la misma que por vía intravenosa. Una vez absorbida, la citicolina se distribuye ampliamente por todo el organismo, atraviesa la barrera hematoencefálica y llega al sistema nervioso central (SNC), donde se incorpora a la fracción fosfolipídica de membrana y microsomal.

Síntesis de fosfolípidos

Producida de forma endógena, la citicolina actúa como donante de colina en las vías metabólicas de biosíntesis de la acetilcolina y de los fosfolípidos de la membrana neuronal, principalmente la fosfatidilcolina. La citicolina, como metabolito endógeno, sirve como precursor sintético de componentes estructurales y funcionales esenciales de la membrana celular, como la fosfatidilcolina y la esfingomielina, y de los neurotransmisores dopamina y acetilcolina.

La colina es un precursor de la acetilcolina y de fosfolípidos —un neurotransmisor fundamental para el aprendizaje y la memoria, y constituyentes importantes de las membranas neuronales y de las vainas de mielina, respectivamente. La citidina en los seres humanos se convierte fácilmente en uridina, la cual ejerce un efecto positivo sobre la función sináptica y favorece la formación de membranas sinápticas.

Acciones neuroprotectoras y neuroquímicas

La citicolina activa la biosíntesis de fosfolípidos estructurales de las membranas neuronales, aumenta el metabolismo cerebral y actúa sobre los niveles de diferentes neurotransmisores. Se ha demostrado que la citicolina restaura la actividad de la ATPasa mitocondrial y de la Na+/K+ATPasa de membrana, inhibe la activación de ciertas fosfolipasas y acelera la reabsorción del edema cerebral en varios modelos experimentales. Debido a estos mecanismos farmacológicos, la citicolina tiene un efecto neuroprotector en condiciones hipóxicas e isquémicas, disminuyendo el volumen de la lesión isquémica, y también mejora el rendimiento del aprendizaje y la memoria en modelos animales de envejecimiento cerebral.

También se ha demostrado que la citicolina es capaz de inhibir mecanismos de apoptosis asociados a la isquemia cerebral y en ciertos modelos de neurodegeneración, así como de potenciar mecanismos de neuroplasticidad. La acción de la citicolina implica la modulación de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) y la regulación de la neurotransmisión de glutamato. La citicolina parece disminuir los niveles de glutamato en el cerebro y aumentar el trifosfato de adenosina, lo que a su vez ofrece protección contra la neurotoxicidad isquémica.

La citicolina aumenta la síntesis de dopamina e inhibe su captación. También puede modular la actividad/expresión de algunas proteínas quinasas implicadas en la muerte neuronal y aumenta la expresión de SIRT1 en el sistema nervioso central.

Tras su ingesta, se presume que la citicolina y sus metabolitos alimentan vías biosintéticas que estimulan la homeostasis neuronal, la transmisión sináptica y la plasticidad, promoviendo así el rendimiento cognitivo y visual.

Limitaciones mecanísticas reconocidas

Algunos investigadores concluyen que, en la actualidad, no existe una descripción adecuada del mecanismo o mecanismos de las acciones farmacológicas de esta sustancia. Queda mucho por aprender sobre los mecanismos de acción y la biotransformación de la citicolina; gran parte de la evidencia muestra que la citicolina es hidrolizada y desfosforilada secuencialmente hasta uridina (en humanos) y colina. La cuestión de si la molécula intacta de citicolina en sí misma, o intermediarios fosforilados específicos, pueden ejercer efectos farmacológicos directos sigue en investigación.

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Accidente cerebrovascular isquémico

El accidente cerebrovascular ha sido la indicación más intensamente estudiada para la citicolina. Un gran número de estudios experimentales ha explorado los efectos protectores de la citicolina en modelos de accidente cerebrovascular. A nivel experimental, se ha reportado que la citicolina reduce el volumen del infarto y el edema cerebral, lo que conduce a una mejora de los déficits neurológicos, ya sea utilizada como terapia única o en combinación con otros agentes.

En ensayos clínicos tempranos en EE. UU., se realizó un ensayo aleatorizado (3 dosis de citicolina frente a 1 de placebo), controlado con vehículo y doble ciego en 21 centros de EE. UU., en el cual, cuando se utilizó como covariable la escala de accidente cerebrovascular basal del NIH, tanto el grupo de 500 mg de citicolina como el grupo de 2000 mg de citicolina mostraron una mejora significativa en cuanto al porcentaje de pacientes con un resultado favorable en el Índice de Barthel a los 90 días. No se registraron eventos adversos graves ni muertes relacionadas con el fármaco en este estudio. El estudio sugiere que la citicolina oral puede utilizarse de forma segura con efectos secundarios mínimos en el tratamiento del accidente cerebrovascular agudo. La citicolina pareció mejorar el resultado funcional y reducir el déficit neurológico, siendo 500 mg de citicolina la dosis aparentemente óptima.

Un análisis agrupado de datos sugirió un beneficio en el accidente cerebrovascular isquémico agudo de moderado a grave. En un análisis agrupado de datos, el odds ratio de recuperación funcional y neurológica completa en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo de moderado a grave tratados con citicolina oral durante 6 semanas fue de 1,33 (intervalo de confianza [IC] del 95% = 1,10–1,62) en comparación con placebo. Un metaanálisis actualizado adicional de datos tabulados confirmó estos resultados previos, con una reducción de la muerte o dependencia (OR 0,65; IC del 95% = 0,54–0,77; P = 0,00001; número necesario a tratar de 9,5).

Sin embargo, el ensayo definitivo a gran escala produjo resultados negativos. El ensayo ICTUS fue un ensayo secuencial, aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo de moderado a grave ingresados en hospitales universitarios de Alemania, Portugal y España. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir citicolina o placebo dentro de las 24 horas posteriores al inicio de los síntomas (1000 mg cada 12 horas por vía intravenosa durante 3 días, seguido de administración oral). En las circunstancias del ensayo ICTUS, la citicolina no fue eficaz en el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo de moderado a grave.

Un ensayo controlado aleatorizado posterior de 2022 que examinó la citicolina administrada inmediatamente después de la terapia de recanalización también encontró resultados negativos: el estudio buscaba determinar si la administración de citicolina inmediatamente después de la terapia de recanalización para el accidente cerebrovascular agudo mejoraría tanto los resultados radiológicos (disminución de los volúmenes de infarto a las seis semanas) como los clínicos; sin embargo, se determinó que no cumplió ninguno de estos criterios de valoración primarios o secundarios.

Una revisión sistemática y metaanálisis formal de 2016 examinó 10 ensayos clínicos aleatorizados: la citicolina es un fármaco aprobado para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo en algunos países; aunque se ha reportado evidencia de su eficacia, los resultados de un gran ensayo clínico controlado con placebo no mostraron diferencias. En conjunto, la evidencia sobre la citicolina en el accidente cerebrovascular isquémico agudo es mixta. Los ensayos y metaanálisis anteriores mostraron un beneficio modesto, pero el gran ensayo ICTUS, con suficiente poder estadístico, no confirmó la eficacia. Por lo tanto, la evidencia en esta indicación es actualmente no concluyente.

Un amplio estudio coreano de vigilancia farmacológica que incluyó a 4191 pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo reportó que todos los resultados medidos, incluidos la escala NIHSS, el Índice de Barthel y la Escala de Rankin modificada, mejoraron después de 6 semanas de terapia (P < 0,05). Se observó una mejora adicional en 125 pacientes que continuaron con la terapia de citicolina durante más de 12 semanas, y las mejoras fueron más significativas en el grupo de dosis más alta (≥ 2000 mg/día). La seguridad de la citicolina fue excelente; se observaron 37 efectos secundarios en 31 pacientes (0,73%). Los hallazgos más frecuentes fueron síntomas relacionados con el sistema nervioso (8 de 37, 21,62%), seguidos de síntomas gastrointestinales (5 de 37, 13,5%). Este estudio fue observacional y no controlado con placebo, lo que limita sus conclusiones.

4.2 Traumatismo craneoencefálico (TCE)

El Ensayo de Tratamiento con Citicolina para Lesiones Cerebrales (COBRIT) fue un ensayo clínico de fase III, doble ciego, aleatorizado, realizado entre 2007 y 2011 en 1213 pacientes en ocho centros de trauma de nivel 1 en EE. UU., que investigó los efectos de la citicolina frente a placebo en pacientes con traumatismo craneoencefálico (TCE) clasificado como leve complicado, moderado o grave. El estudio duró 90 días y a los pacientes se les administró citicolina oral (2 g) o placebo. Los grupos de citicolina y placebo no difirieron significativamente en la evaluación a los 90 días (odds ratio [OR] global de 0,98 [IC del 95%, 0,83–1,15]).

A pesar del resultado negativo del COBRIT, una revisión sistemática y metaanálisis posterior de 2023 llegó a conclusiones diferentes. En total, se identificaron 11 estudios clínicos con 2771 pacientes. Bajo el modelo de efectos aleatorios, el tratamiento con citicolina se asoció con una tasa significativamente mayor de independencia (RR, 1,18; IC del 95% = 1,05–1,33; I², 42,6%). La dosis de citicolina o la vía de administración no tuvieron efecto sobre los resultados. No se encontraron efectos significativos sobre la mortalidad, y no se detectaron problemas de seguridad. El metaanálisis indica algunos efectos beneficiosos de la citicolina en el aumento del número de pacientes independientes con TCE. La limitación más importante fue la heterogeneidad presumida de los estudios incluidos.

El panorama general para el TCE es mixto: el ensayo aleatorizado controlado individual más grande (COBRIT) no mostró beneficio, mientras que un metaanálisis posterior que incorporó 11 ensayos mostró un beneficio modesto en la independencia funcional. La fortaleza de la evidencia es actualmente baja a moderada e inconsistente.

4.3 Deterioro cognitivo, demencia vascular y enfermedad de Alzheimer

Una versión final de la revisión Cochrane sobre la citicolina para las alteraciones cognitivas y conductuales asociadas a trastornos cerebrales crónicos en adultos mayores incluyó el análisis de 14 estudios aleatorizados, controlados con placebo, en personas de edad avanzada con síntomas que abarcaban desde trastornos de la memoria hasta deterioro cognitivo leve de origen vascular, demencia vascular o demencia senil. La duración de los estudios varió entre 20 y 30 días; un estudio duró 6 semanas, cuatro estudios duraron 2 y 3 meses, y uno duró 12 meses.

Los resultados generales (884 pacientes) mostraron evidencia de beneficio de la citicolina sobre la memoria y la conducta, pero no sobre la atención. Hubo una mejora significativa en la impresión global de cambio en comparación con el grupo placebo. Un metaanálisis Cochrane de 14 ECA en pacientes con deterioro cognitivo vascular, demencia vascular y demencia senil no reportó beneficio en la atención con citicolina. Sin embargo, la citicolina proporcionó pequeños beneficios en la memoria, la conducta y en la escala de impresión clínica global.

Una revisión sistemática y metaanálisis de 2023 buscó en las bases de datos PubMed y Cochrane Library artículos publicados entre 2010 y 2022. Se seleccionaron siete estudios, que incluían pacientes con deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer o demencia poscerebrovascular. Todos los estudios mostraron un efecto positivo de la citicolina sobre las funciones cognitivas. Seis estudios pudieron incluirse en el metaanálisis; en conjunto, la citicolina mejoró el estado cognitivo, con diferencias de medias estandarizadas agrupadas que oscilaron entre 0,56 (IC del 95%: 0,37–0,75) y 1,57 (IC del 95%: 0,77–2,37) en diferentes análisis de sensibilidad. La calidad general de los estudios fue deficiente. Los datos disponibles indican que la citicolina tiene efectos positivos sobre la función cognitiva; sin embargo, la calidad general de los estudios es deficiente, con un riesgo significativo de sesgo a favor de la intervención.

En el estudio CITIMEM, la suplementación de memantina con citicolina durante 9 meses resultó en una mejora de la puntuación promedio en el MMSE, de 16,2 a 17,7, mientras que el tratamiento con memantina sola resultó en un deterioro de la puntuación promedio en el MMSE, de 16,6 a 14,6. Estos datos son indicativos de un efecto de la citicolina mayor que el umbral sugerido de diferencia mínima clínicamente importante en un ensayo clínico sobre la enfermedad de Alzheimer.

El estudio italiano IDEALE fue uno de los pocos ensayos realizados durante un período superior a 6 meses. Su objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de la citicolina oral en personas mayores con deterioro cognitivo leve de origen vascular; cabe destacar que los autores consideraron la citicolina como un suplemento dietético. La citicolina parece ser un agente prometedor para mejorar el deterioro cognitivo, especialmente el de origen vascular.

Diversas piezas de evidencia muestran que la CDP-colina proporciona una mejora modesta pero constante en la memoria y la conducta en pacientes con deterioro cognitivo. Uno de los puntos más críticos concierne al plazo relativamente corto de las observaciones clínicas controladas, que en todos los estudios excepto uno duraron no más de 3 meses, un tiempo demasiado corto para obtener los mejores efectos de la citicolina; se reporta que 6 meses es la recomendación para obtener los mejores resultados.

En conjunto, la evidencia sobre el deterioro cognitivo es prometedora, pero limitada por la corta duración de los estudios, los tamaños de muestra pequeños y la heterogeneidad metodológica. No hay evidencia hasta la fecha de que la citicolina pueda prevenir la demencia.

4.4 Memoria en adultos sanos y en proceso de envejecimiento

La suplementación con citicolina (CDP-colina), un mononucleótido de origen natural, ha mostrado efectos beneficiosos sobre la función de la memoria y la conducta en poblaciones con una amplia gama de alteraciones. Un total de 100 hombres y mujeres sanos de entre 50 y 85 años con deterioro de la memoria asociado a la edad (AAMI) participaron en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo; los participantes fueron aleatorizados para recibir placebo (n = 51) o citicolina (n = 49; 500 mg/día) durante 12 semanas.

Después de la intervención de 12 semanas, los participantes suplementados con citicolina mostraron mejoras significativamente mayores en los resultados secundarios de memoria episódica (evaluada mediante la prueba de Asociación de Pares), en comparación con los que recibieron placebo (media: 0,15 frente a 0,06, respectivamente, P = 0,0025). La memoria compuesta (resultado secundario), calculada utilizando las puntuaciones de 4 pruebas de memoria, también mejoró significativamente en mayor medida tras la suplementación con citicolina (media: 3,78) en comparación con el placebo (media: 0,72, P = 0,0052).

La suplementación dietética con citicolina durante 12 semanas mejoró el rendimiento general de la memoria, especialmente la memoria episódica, en hombres y mujeres mayores sanos con AAMI. Los hallazgos sugieren que el consumo regular de citicolina puede ser seguro y potencialmente beneficioso contra la pérdida de memoria debida al envejecimiento. Este ensayo fue financiado por Kyowa Hakko Bio Co., Ltd., y el financiador participó en el diseño del estudio, lo cual debe considerarse al evaluar los resultados.

Estudios de espectroscopía de resonancia magnética mostraron que la ingesta de citicolina mejora la captación cerebral de colina en personas mayores, lo que sugiere que ayuda a revertir cambios cognitivos tempranos relacionados con la edad. En ensayos aleatorizados, controlados con placebo, en personas de mediana edad y mayores cognitivamente normales, se encontraron efectos positivos de la citicolina sobre la eficacia de la memoria.

4.5 Atención y velocidad psicomotora

La atención y la velocidad psicomotora (de la mano dominante) mejoraron significativamente en 75 varones adolescentes sanos (de 13 a 18 años) después de 28 días de suplementación con citicolina a 250 mg/día o 500 mg/día en comparación con placebo, en un ensayo aleatorizado, doble ciego. Las dosis más altas ajustadas por peso se asociaron con mayores mejoras en la precisión, la detectabilidad de señales y los errores de comisión.

La evidencia sobre los efectos de la citicolina en la atención en poblaciones sanas es preliminar y se basa en ensayos pequeños. Los efectos en poblaciones clínicas con TDAH siguen siendo incierto: la citicolina es una molécula endógena que tiene efectos beneficiosos sobre la atención, la impulsividad y la memoria, y es un tratamiento potencial para el TDAH; un ensayo clínico aleatorizado, cruzado, doble ciego, controlado con placebo incluyó a pacientes de 7 a 12 años diagnosticados con TDAH; sin embargo, no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre el uso de citicolina y placebo en los parámetros evaluados.

4.6 Glaucoma y neuroprotección oftálmica

La citicolina (citidina-5′-difosfocolina, CDP-colina) es un precursor endógeno de origen natural del neurotransmisor acetilcolina y de componentes de la membrana neuronal como la fosfatidilcolina o la esfingomielina. Se demostró que la citicolina retarda el deterioro cognitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, esclerosis múltiple, isquemia cerebral y traumatismo craneoencefálico. Recientemente se ha investigado el papel de la citicolina como agente neuroprotector en diversas afecciones oftalmológicas, incluidas la ambliopía, la neuropatía óptica isquémica no arterítica, el daño oxidativo corneal y el glaucoma.

El glaucoma es una causa principal de ceguera irreversible en todo el mundo. Las células ganglionares de la retina (CGR), las neuronas que conectan los ojos con el cerebro, mueren específicamente en el glaucoma. La presión intraocular (PIO) elevada es el único factor de riesgo modificable; sin embargo, muchos pacientes progresan a pesar de un excelente control de la PIO. Por lo tanto, las estrategias de tratamiento alternativas para prevenir la progresión del glaucoma son una necesidad no satisfecha.

Una revisión sistemática de 2023 (PRISMA 2020), realizada por Prinz et al. y publicada en PLOS ONE, buscó en PubMed, Web of Science, Google Scholar y Embase. Diez estudios fueron elegibles, con un total de 424 pacientes. La duración media del seguimiento fue de 12,1 ± 11,6 meses. El riesgo general de sesgo fue de bajo a moderado. La edad media de los pacientes fue de 56,7 años. No hubo diferencias significativas en la PIO, el MD 24-2, la RNFL ni la amplitud P50-N95 del PERG entre los pacientes que recibieron citicolina y el grupo control. Falta evidencia concluyente del efecto de la citicolina sobre la progresión del glaucoma.

A pesar del análisis agrupado negativo sobre parámetros objetivos, algunos estudios individuales anteriores y revisiones narrativas han reportado mejoras en medidas electrofisiológicas, como las amplitudes del PERG, con citicolina. La base de evidencia para el glaucoma es prometedora, pero actualmente insuficiente para establecer un beneficio clínico de forma definitiva.

4.7 Enfermedad de Parkinson

La citicolina desempeña un papel en la síntesis de fosfolípidos y tiene propiedades neuroprotectoras en animales y humanos. Los mecanismos de acción incluyen la inhibición de la apoptosis asociada a la isquemia cerebral y a modelos de neurodegeneración. Una revisión sistemática encontró que la terapia adyuvante con citicolina tiene efectos positivos sobre la mejora de la función motora, el retraso de la progresión del deterioro cognitivo y la reducción de la bradicinesia, la rigidez y, en cierta medida, el temblor, en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP).

Una revisión sistemática sobre el papel de la citicolina como fármaco adyuvante para la enfermedad de Parkinson (EP) incluyó un total de 7 estudios con 355 participantes. La metodología y los resultados fueron variados. Se reportó que la citicolina fue eficaz para reducir la levodopa hasta en un 50%, con mejoras en la rigidez, la acinesia, el temblor, la escritura y el habla del paciente. Aunque la evidencia disponible aún es limitada y existe la necesidad de más ensayos de alta calidad, puede considerarse el uso adyuvante de citicolina.

4.8 Esquizofrenia

En un ensayo de 8 semanas, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en 73 pacientes con esquizofrenia estable, el uso adyuvante de citicolina con risperidona mejoró significativamente las puntuaciones medias de síntomas negativos (en la Escala de Síndrome Positivo y Negativo [PANSS]) en comparación con placebo más risperidona (P ajustada = 0,013). Este es un único estudio con una muestra pequeña y requiere replicación.

4.9 Consumo de sustancias y adicción

El uso de la citicolina surgió a comienzos de la década de 1970 con la idea de que podría ser una sustancia útil para tratar el abuso de drogas. La citicolina no tuvo efecto sobre el consumo de cocaína ni sobre el deseo autorreportado de consumir cocaína en comparación con placebo, en un estudio doble ciego controlado con placebo publicado en PMC en voluntarios dependientes de cocaína. Según una revisión farmacológica exhaustiva, también se ha demostrado que la citicolina es eficaz en la enfermedad de Parkinson, las adicciones a drogas y el alcoholismo, así como en la ambliopía y el glaucoma, aunque la calidad de la evidencia varía considerablemente entre estas indicaciones.

5. Sistemas corporales y áreas de salud

• Sistema nervioso central: El área principal de investigación. Se ha demostrado que la citicolina es eficaz en una variedad de trastornos experimentales y clínicos del SNC, incluidos la isquemia cerebral aguda y crónica, la hemorragia intracerebral, la hipoxia cerebral global y las enfermedades neurodegenerativas. Las acciones farmacológicas de la citicolina en el SNC son pleiotrópicas, afectando diversas estructuras celulares y vías bioquímicas, e incluyen efectos neuroprotectores y neurorregenerativos.
• Membranas neuronales: Como suplemento dietético, la citicolina parece útil para mejorar tanto la integridad estructural como la funcionalidad de la membrana neuronal, lo cual puede ayudar en la reparación de la membrana.
• Sistema dopaminérgico: La citicolina aumenta la síntesis de dopamina e inhibe su captación.
• Sistema colinérgico: La colina derivada de la citicolina es un precursor de la acetilcolina, un neurotransmisor fundamental para el aprendizaje y la memoria.
• Sistema visual/retina: La citicolina es beneficiosa en el glaucoma y la ambliopía, con base en sus efectos neuroprotectores sobre las células ganglionares de la retina.
• Neuroenergética: Se ha demostrado que la citicolina mejora la bioenergética del lóbulo frontal, medida mediante espectroscopía de resonancia magnética de fósforo, favoreciendo la producción de ATP en el tejido cerebral.
• Integridad sináptica y de membrana: La citidina derivada de la citicolina se convierte fácilmente en uridina en los seres humanos, lo cual ejerce un efecto positivo sobre la función sináptica y favorece la formación de membranas sinápticas.

6. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios

La dosis terapéutica diaria habitual de citicolina en humanos es de 500 a 2000 mg, es decir, de 7 a 28 mg/kg en una persona de peso corporal promedio (70 kg).

En ensayos clínicos se han evaluado dosis orales de 250 a 2000 mg diarios en adolescentes y adultos. Se han utilizado dosis más bajas (100 mg dos veces al día) en ensayos a corto plazo (6 semanas) con terapia combinada en pacientes con trastorno depresivo mayor.

Dosis específicas utilizadas en ensayos clave:

• En el ensayo de memoria en adultos mayores sanos (Cognizin), los participantes recibieron 500 mg/día de citicolina durante 12 semanas.
• En el ensayo COBRIT sobre TCE, a los pacientes se les administró citicolina oral a 2 g/día o placebo durante 90 días.
• En el ensayo de respuesta a la dosis del Citicoline Stroke Study Group, se compararon tres dosis (500 mg, 1000 mg y 2000 mg/día) frente a placebo. El tratamiento se inició dentro de las 24 horas posteriores al inicio del accidente cerebrovascular y se continuó por vía oral durante 6 semanas, con evaluaciones finales de resultados a las 12 semanas.
• En un estudio coreano de vigilancia farmacológica, se administró citicolina oral (500–4000 mg/día) dentro de las 24 horas posteriores al accidente cerebrovascular isquémico agudo durante al menos 6 semanas.
• En el ensayo de atención en adolescentes, la citicolina se administró a 250 mg/día o 500 mg/día durante 28 días.
• El estudio VITA evaluó la citicolina administrada por vía intravenosa a 2 g/día en pacientes geriátricos con confusión clínica.

7. Consideraciones de seguridad e interacciones

Perfil general de seguridad

La citicolina es un fármaco seguro, como demuestran las pruebas toxicológicas, que no tiene efectos colinérgicos sistémicos significativos y es un producto bien tolerado. Los datos de los ensayos clínicos han corroborado los hallazgos toxicológicos preclínicos, revelando un perfil de seguridad favorable, con solo unos pocos reportes de eventos adversos, en su mayoría relacionados con alteraciones digestivas tras la ingesta oral.

No se han reportado problemas de seguridad graves con el tratamiento con citicolina. Las medidas de seguridad no indicaron diferencias entre los grupos de tratamiento en cuanto a la salud general, la química sanguínea, el análisis de orina o los signos vitales, y no hubo eventos adversos graves en un ensayo controlado con placebo de 12 semanas.

Efectos adversos observados

En los ensayos clínicos, los eventos adversos han sido poco frecuentes y en su mayoría leves. En un amplio estudio de vigilancia farmacológica, se observaron 37 efectos secundarios en 31 de 4191 pacientes (0,73%). Los hallazgos más frecuentes fueron síntomas relacionados con el sistema nervioso (8 de 37, 21,62%), seguidos de síntomas gastrointestinales (5 de 37, 13,5%). No se registraron eventos adversos graves ni muertes relacionadas con el fármaco en un ensayo multicéntrico sobre accidente cerebrovascular en EE. UU. El estudio sugiere que la citicolina oral puede utilizarse de forma segura con efectos secundarios mínimos.

Embarazo y lactancia

La información sobre seguridad y eficacia durante el embarazo y la lactancia es escasa a dosis superiores a las consumidas habitualmente por vía nutricional. Los efectos de la citicolina se han estudiado en ratas durante el embarazo por su posible papel en la protección de las dendritas en la corteza y en el desarrollo pulmonar fetal. Sin embargo, la información sobre la seguridad de la citicolina suplementaria es limitada.

Interacciones farmacológicas

No hay interacciones bien documentadas. Los datos en animales indican sinergismo entre la citicolina y la imipramina; podría existir una posible interacción farmacodinámica. No se han identificado contraindicaciones en la literatura disponible, aunque esto refleja una falta de investigación sistemática y no una ausencia confirmada de interacciones.

Consideraciones pediátricas

La citicolina parece ser una molécula segura para administrar en la población pediátrica; sin embargo, se requieren más estudios para evaluar el potencial terapéutico de la citicolina en el TDAH.

Seguridad a largo plazo

Los datos de seguridad a largo plazo siguen siendo limitados. La mayoría de los ensayos tienen una duración de 3 meses o menos. Se ha demostrado que la citicolina es segura durante el tratamiento a corto plazo (es decir, 14 días), y que reduce las puntuaciones en la Escala de Síntomas Somáticos durante un ensayo más largo (es decir, 12 semanas). Los datos sobre la seguridad más allá de los 3 meses son escasos, y la seguridad del uso a largo plazo no se ha establecido de forma exhaustiva en ensayos controlados.

Referencias

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