Molibdeno

Molibdeno

Identidad y Caracterización Química

El molibdeno (símbolo químico: Mo; número atómico 42) es un metal de transición clasificado como un elemento traza esencial en la nutrición humana. El molibdeno es un elemento traza esencial requerido por el cuerpo humano para su funcionamiento diario. Fue descubierto en 1778 por el químico sueco Karl Scheele en un mineral conocido como molibdenita, que erróneamente se creía que era un compuesto de plomo. El molibdeno fue descubierto en 1778 por el químico sueco Carl Wilhelm Scheele. La sustancia se confundió inicialmente con plomo, y tras darse cuenta de que se trataba de un nuevo elemento, lo nombró molibdeno a partir de la palabra griega "molybdos", que significa "similar al plomo". Posteriormente fue aislado como elemento distinto por el químico sueco Peter Jacob Hjelm en 1781. Se sabía que el molibdeno era esencial para las plantas mucho antes de que se descubriera su papel como cofactor de la xantina oxidasa (XO) humana en 1953.

En los sistemas biológicos, el molibdeno no actúa en su forma iónica libre. No tiene actividad biológica por sí mismo, pero mediante complejos mecanismos biosintéticos se integra en el cofactor de molibdeno (Moco) para formar el sitio activo de sus enzimas asociadas, permitiéndole cumplir su función. Se ha demostrado que el molibdeno actúa como cofactor de un número limitado de enzimas en humanos: la sulfito oxidasa, considerada la más importante para la salud, la xantina oxidasa y la aldehído oxidasa. En todas las molibdoenzimas de mamíferos, el molibdeno funcional está presente como un componente orgánico llamado molibdopterina.

Fuentes Naturales y Distribución

Muchos alimentos contienen molibdeno. La cantidad de molibdeno en los alimentos depende de la cantidad de molibdeno en el suelo y en el agua utilizada para el riego. Las legumbres se consideran la fuente más rica, seguidas de los cereales integrales, los frutos secos y el hígado de res. Las verduras de hoja verde, los plátanos, los productos lácteos y el pollo también contienen cierta cantidad de molibdeno. También pueden encontrarse cantidades variables, aunque típicamente bajas, de molibdeno en el agua potable. El contenido de molibdeno de los alimentos depende del contenido de molibdeno de los suelos, el cual puede variar considerablemente. La variación mundial en la incidencia de cáncer de esófago se ha vinculado al contenido de molibdeno en los suelos y los alimentos.

Formas y Preparaciones Comunes como Suplemento

El molibdeno está disponible en suplementos dietéticos que contienen molibdeno solo, en combinación con otros minerales, y en productos multivitamínicos/multiminerales. Las cantidades varían desde aproximadamente 50 mcg hasta 500 mcg. Las formas de molibdeno presentes en los suplementos dietéticos incluyen cloruro de molibdeno, molibdato de sodio, glicinato de molibdeno y quelato de molibdeno con aminoácidos. El molibdeno en suplementos de un solo nutriente y de múltiples nutrientes se presenta en diversas formas, entre ellas molibdato de sodio, molibdato de amonio, citrato de molibdeno, cloruro de molibdeno y glicinato de molibdeno, entre otras. Ningún estudio ha comparado la biodisponibilidad relativa del molibdeno proveniente de estas diferentes formas.

Más allá de los suplementos dietéticos estándar, existe una forma farmacéutica distinta: el tetratiomolibdato, un compuesto especializado de molibdeno utilizado en contextos de investigación clínica y tratamiento. El tetratiomolibdato, un tiomolibdato con cuatro átomos de azufre, puede formar complejos con el cobre, impidiendo su absorción y bloqueando la actividad de enzimas dependientes del cobre. En humanos, se ha desarrollado la terapia con tetratiomolibdato para la enfermedad de Wilson, una enfermedad genética en la que la acumulación de cobre en los tejidos provoca daño hepático y cerebral. Recientemente se desarrolló una nueva formulación, el bis-colina tetratiomolibdato (TTM), también conocido como ALXN1840 o WTX-101.

Uso Tradicional e Histórico

El molibdeno como elemento químico aislado no tiene un uso histórico documentado en la medicina tradicional o la etnofarmacología de la misma manera que los remedios botánicos. Su reconocimiento como elemento data solo de 1778, y su esencialidad para los humanos no se estableció hasta mediados del siglo XX.

Se sabía que el molibdeno era esencial para las plantas mucho antes de que se descubriera su papel como cofactor de la xantina oxidasa humana en 1953. La trayectoria de la comprensión científica se movió desde aplicaciones agrícolas —donde se entendía que la deficiencia de molibdeno en los suelos causaba enfermedades en las plantas— hacia la ciencia de la nutrición humana. Los suelos y alimentos ricos en molibdeno han sido durante mucho tiempo una característica de las regiones agrícolas, y las observaciones a nivel poblacional sobre las implicaciones para la salud del contenido de molibdeno en el suelo (particularmente en relación con el riesgo de cáncer de esófago) comenzaron a surgir en la segunda mitad del siglo XX. Se realizaron dos ensayos aleatorizados de intervención nutricional en Linxian, una zona del centro-norte de China con algunas de las tasas más altas del mundo de cáncer de esófago y de estómago, y una población con una ingesta crónicamente baja de varios nutrientes.

En el contexto industrial y agrícola, la interacción del molibdeno con el metabolismo del cobre en los rumiantes se reconoció antes. Se ha descubierto que el exceso de molibdeno en la dieta provoca deficiencia de cobre en animales de pastoreo (rumiantes). En el tracto digestivo de los rumiantes, la formación de compuestos que contienen azufre y molibdeno, conocidos como tiomolibdatos, impide la absorción de cobre y puede causar trastornos fatales dependientes del cobre. Esta observación proporcionó, con el tiempo, la base científica para el uso terapéutico del tetratiomolibdato en humanos.

Constituyentes Clave y Compuestos Activos: Bioquímica y Mecanismos de Acción

El Cofactor de Molibdeno (Moco)

El elemento traza molibdeno es esencial para casi todos los organismos y forma el centro catalítico de una gran variedad de enzimas como la nitrogenasa, las nitrato reductasas, la sulfito oxidasa y las xantina oxidorreductasas. La naturaleza ha desarrollado dos estructuras que sostienen el molibdeno en su lugar: el cofactor de hierro-molibdeno y los cofactores de molibdeno basados en pterina.

El molibdeno es un elemento traza esencial y crucial para la supervivencia de los animales. Se conocen cuatro enzimas dependientes de Mo en mamíferos, todas ellas con un cofactor de molibdeno (Moco) basado en pterina en su sitio activo. En estas enzimas, el molibdeno cataliza reacciones de transferencia de oxígeno hacia o desde sustratos, utilizando agua como donante o aceptor de oxígeno. El molibdeno alterna entre dos estados de oxidación, Mo(IV) y Mo(VI). Tras la reducción u oxidación del sustrato, los electrones son transportados posteriormente mediante cadenas de transferencia de electrones inter- o intramoleculares que involucran grupos prostéticos como el hemo o los clústeres de hierro-azufre.

Las Cuatro Molibdoenzimas de Mamíferos

El molibdeno es un elemento esencial en forma del cofactor de molibdeno (Moco). En los humanos, el Moco es necesario para cuatro enzimas: la xantina oxidasa (XO), la aldehído oxidasa, la sulfito oxidasa (SO) y el componente mitocondrial reductor de amidoxima (mARC). Estas enzimas participan en la oxidación de purinas a ácido úrico, el metabolismo de aldehídos aromáticos y compuestos heterocíclicos, y en el catabolismo de aminoácidos que contienen azufre.

• Sulfito Oxidasa (SO/SOX): La sulfito oxidasa se considera, por mucho, la enzima más crítica para la salud humana, ya que cataliza el paso terminal en el catabolismo oxidativo de la cisteína, la oxidación de sulfito a sulfato. La SOX se localiza en el espacio intermembrana de las mitocondrias y vincula la oxidación del sulfito con la reducción del citocromo c. La sulfito oxidasa cataliza la oxidación de sulfito a sulfato, necesaria para el metabolismo de aminoácidos que contienen azufre. La deficiencia o ausencia de sulfito oxidasa provoca síntomas neurológicos y muerte temprana.
• Xantina Oxidasa/Xantina Deshidrogenasa (XO/XDH): Este metal se considera esencial porque forma parte de un complejo llamado cofactor de molibdeno, requerido por las tres enzimas de mamíferos xantina oxidasa (XO), aldehído oxidasa (AO) y sulfito oxidasa (SO). La XO participa en el metabolismo de las purinas, la AO cataliza la conversión de aldehídos en ácidos, y la SO interviene en el metabolismo de aminoácidos que contienen azufre. La xantina oxidasa cataliza específicamente los dos últimos pasos del catabolismo de las purinas, convirtiendo hipoxantina en xantina y xantina en ácido úrico.
• Aldehído Oxidasa (AO): La XO y la AO también pueden participar en la inactivación de algunas sustancias tóxicas, ya que algunos estudios sugieren que la deficiencia de molibdeno es un factor en la mayor incidencia de cáncer de esófago en poblaciones que consumen alimentos cultivados en suelos pobres en molibdeno.
• Componente Mitocondrial Reductor de Amidoxima (mARC): El componente mitocondrial reductor de amidoxima (mARC) es una enzima que contiene molibdeno descubierta recientemente en mamíferos. Al reconstituirse con las proteínas de transporte de electrones citocromo b5 y su reductasa, esta enzima de molibdeno es capaz de reducir compuestos N-hidroxilados. Recientemente, las enzimas mARC han recibido mucha atención debido a su aparente participación en el metabolismo lipídico y, en particular, porque numerosos estudios de asociación genómica amplia han mostrado que una variante común del mARC1 humano tiene un efecto protector contra la enfermedad hepática.

Transferencia de Electrones y Mecanismo Catalítico

El molibdeno funciona como transportador de electrones en aquellas enzimas que catalizan la reducción del nitrógeno y el nitrato. El molibdeno es un elemento traza esencial para varias enzimas importantes en el metabolismo animal y vegetal: la xantina oxidasa/xantina deshidrogenasa de mamíferos, la aldehído oxidasa, la sulfito oxidasa, la formato deshidrogenasa, la nitrato reductasa y la nitrogenasa. Las vías biosintéticas que conducen a ambos tipos de cofactor comparten aspectos mecanísticos comunes relacionados con la formación de la estructura, la activación del metal y la inserción del cofactor en las apoenzimas, y han servido como una "caja de herramientas" evolutiva para mediar funciones celulares adicionales en el metabolismo eucariota.

El Molibdeno y la Enzima mARC: Metabolismo de Fármacos

El mARC se descubrió inicialmente como la enzima que activa profármacos N-hidroxilados de amidinas básicas, pero desde entonces se ha demostrado que también reduce una variedad de otros compuestos N-oxigenados, por ejemplo, análogos tóxicos de nucleobases. En ciertas circunstancias, el mARC también podría estar involucrado en la síntesis reductora de óxido nítrico mediante la reducción del nitrito. Las enzimas del componente mitocondrial reductor de amidoxima (mARC) son proteínas que contienen molibdeno y metabolizan diversos endobióticos y xenobióticos.

Absorción, Biodisponibilidad y Farmacocinética

El molibdato hidrosoluble se absorbe eficientemente en el tracto digestivo. La retención corporal se regula mediante la excreción urinaria. Cantidades pequeñas (1 mg o menos) se absorben casi por completo (90–100%). El molibdeno incorporado en los alimentos es menos biodisponible que el molibdeno añadido a los alimentos. La biodisponibilidad del molibdeno en berro marcado intrínsecamente varió del 50 al 80%, y en berro marcado extrínsecamente, del 70 al 90%. Los estudios de modelado compartimental han reportado una biodisponibilidad de molibdeno de aproximadamente 76–83% a partir de una dieta mixta.

Los hombres absorbieron entre el 90% y el 94% de las ingestas diarias de molibdeno, que oscilaron entre 22 y 1490 μg. La absorción de molibdeno fue más eficiente en los niveles más altos de molibdeno dietético. La cantidad y el porcentaje de molibdeno excretado en la orina aumentaron a medida que aumentaba el molibdeno dietético, lo que sugiere que la excreción urinaria, más que la absorción regulada, es el principal mecanismo homeostático para el molibdeno.

La retención corporal se regula mediante la excreción urinaria. El molibdeno plasmático refleja la ingesta a largo plazo, y la excreción urinaria de 24 horas se relaciona con la ingesta reciente. No existen marcadores bioquímicos del estatus de molibdeno.

Valores de Referencia Dietética y Dosificación

Ingesta Dietética Recomendada (RDA)

La Ingesta Dietética Recomendada (RDA) para hombres y mujeres adultos es de 45 μg/día. La RDA para hombres y mujeres adultos de 19 años en adelante es de 45 microgramos diarios. Las personas de 14 años en adelante que estén embarazadas o en periodo de lactancia requieren 50 microgramos diarios.

El Instituto de Medicina de EE. UU. (IOM, actualmente la Academia Nacional de Ciencias, Ingeniería y Medicina; NASEM) estableció una Ingesta Dietética Recomendada de 45 μg/día para hombres y mujeres adultos en 2001, basada en un pequeño estudio que reportó una excreción urinaria en equilibrio con la ingesta a 22 μg/día. La base para el EAR (Requerimiento Promedio Estimado) del molibdeno consiste en dos estudios de balance cuidadosamente controlados en un total de ocho hombres jóvenes.

Ingesta Dietética Habitual

La ingesta dietética promedio de molibdeno en hombres y mujeres adultos es de 109 y 76 μg/día, respectivamente. La mayoría de las personas en Estados Unidos obtienen suficiente molibdeno de los alimentos que consumen. Los productos de cereales son los principales contribuyentes a la ingesta dietética de molibdeno, estimada en 100–170 μg/día en estudios nórdicos.

Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (UL)

El Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (UL) es de 2 mg/día, un nivel basado en la alteración de la reproducción y el crecimiento observada en animales. Dada la ausencia de estudios en humanos, la FNB estableció los UL de molibdeno para individuos sanos basándose en niveles asociados con la alteración de la reproducción y el desarrollo fetal en ratas y ratones. El nivel máximo de ingesta tolerable de molibdeno se ha basado en la toxicidad reproductiva en ratas, pero estos efectos no se han reproducido en estudios más recientes.

Dosis en Suplementos

El molibdeno está disponible en suplementos dietéticos que contienen molibdeno solo, en combinación con otros minerales, y en productos multivitamínicos/multiminerales. Las cantidades varían desde aproximadamente 50 mcg hasta 500 mcg. En el caso de una deficiencia adquirida documentada (véase más abajo), el único caso documentado de deficiencia adquirida de molibdeno ocurrió en un paciente con enfermedad de Crohn que recibía nutrición parenteral total (NPT) a largo plazo sin molibdeno. El paciente desarrolló taquicardia y taquipnea, dolores de cabeza y ceguera nocturna, y finalmente entró en coma. Al paciente se le diagnosticaron defectos en la producción de ácido úrico y en el metabolismo de los aminoácidos que contienen azufre. El estado clínico del paciente mejoró y la intolerancia a los aminoácidos desapareció cuando se suplementó la solución de NPT con molibdeno en forma de molibdato de amonio (300 μg/día).

Se recomienda la suplementación de molibdeno en lactantes prematuros en dosis de 0.3–5 μg de molibdeno/kg de peso corporal al día por vía enteral, y aproximadamente 0.25 μg de molibdeno/kg de peso corporal al día por vía parenteral.

Evidencia Científica por Área de Uso

1. Funciones Enzimáticas Esenciales y Metabolismo de Aminoácidos Sulfurados

La evidencia más sólida sobre la importancia del molibdeno para la salud humana proviene de observaciones en individuos con trastornos genéticos del metabolismo del Moco, no de ensayos clínicos de suplementación. Debido a que el molibdeno solo funciona en forma de Moco en los humanos, cualquier alteración del metabolismo del Moco puede afectar la función de todas las molibdoenzimas. La comprensión actual de la esencialidad del molibdeno en humanos se basa en gran medida en el estudio de individuos con trastornos metabólicos congénitos muy raros causados por una deficiencia de Moco.

Solidez de la evidencia: El papel del molibdeno como cofactor de enzimas críticas de mamíferos está firmemente establecido a nivel bioquímico. La evidencia clínica de la esencialidad del molibdeno en humanos sanos proviene principalmente de estudios de trastornos genéticos y de un único caso documentado de deficiencia asociada a NPT, no de ensayos controlados de suplementación.

2. Metabolismo de Purinas y Producción de Ácido Úrico

La xantina oxidasa, una molibdoenzima, participa directamente en el catabolismo de las purinas a ácido úrico. En los humanos, el Moco es necesario para cuatro enzimas: la xantina oxidasa, la aldehído oxidasa, la sulfito oxidasa y el componente mitocondrial reductor de amidoxima (mARC). Estas enzimas participan en la oxidación de purinas a ácido úrico, el metabolismo de aldehídos aromáticos y compuestos heterocíclicos, y en el catabolismo de aminoácidos que contienen azufre. Paradójicamente, una ingesta excesiva de molibdeno activa la xantina oxidasa hasta el punto de sobreproducir ácido úrico, un mecanismo asociado con síntomas similares a la gota en exposiciones muy altas (véase la sección de Seguridad).

Solidez de la evidencia: Bien establecida a nivel bioquímico; no existen ensayos de suplementación en humanos que hayan investigado los efectos del molibdeno sobre el metabolismo de las purinas en dosis nutricionales en individuos sanos.

3. Prevención del Cáncer — Los Ensayos de Intervención de Linxian, China

La evidencia humana más extensa que examina el molibdeno en relación con una enfermedad específica proviene de los Ensayos de Intervención Nutricional de Linxian en China. Estos fueron motivados por la observación ecológica de que el contenido de molibdeno de los alimentos depende del contenido de molibdeno de los suelos, el cual puede variar considerablemente, y la variación mundial en la incidencia de cáncer de esófago se ha vinculado al contenido de molibdeno en los suelos y los alimentos.

Se realizaron dos ensayos aleatorizados de intervención nutricional en Linxian, una zona del centro-norte de China con algunas de las tasas más altas del mundo de cáncer de esófago y de estómago, y una población con una ingesta crónicamente baja de varios nutrientes. Un ensayo utilizó un diseño factorial que permitió evaluar, en casi 30,000 participantes, los efectos de la suplementación diaria con cuatro combinaciones de nutrientes: retinol y zinc; riboflavina y niacina; vitamina C y molibdeno; y betacaroteno, alfa-tocoferol y selenio. El segundo ensayo administró suplementación diaria de multivitamínicos y minerales o placebo a 3318 personas con displasia esofágica, una lesión precursora del cáncer de esófago.

Finalmente, se llegó a un compromiso mediante el cual nueve nutrientes se agruparon en cuatro conjuntos (factores): (A) retinol y zinc; (B) riboflavina y niacina; (C) ascorbato y molibdeno; y (D) α-tocoferol, β-caroteno y selenio, con cada nutriente en una dosis de 2 a 3 veces la Ingesta Diaria Recomendada de EE. UU.

Los resultados no demostraron ningún beneficio de la combinación que contenía molibdeno: no se encontraron efectos significativos sobre las tasas de mortalidad por todas las causas con la suplementación de retinol y zinc, riboflavina y niacina, o vitamina C y molibdeno. Además, el seguimiento a 25 años de este ensayo encontró que la co-suplementación con estos dos micronutrientes en realidad condujo a pequeños aumentos en el riesgo de muerte por cáncer del cardias gástrico y por cáncer en general, pero no por muerte a causa del cáncer de esófago.

Solidez de la evidencia: Un ensayo controlado aleatorizado grande y bien diseñado, junto con su seguimiento a largo plazo. La evidencia no respalda un papel protector del molibdeno suplementario (combinado con vitamina C) contra el cáncer de esófago o de estómago. La asociación ecológica entre el bajo contenido de molibdeno en el suelo y las altas tasas de cáncer de esófago no ha sido sustancialmente respaldada en ensayos de intervención.

4. Enfermedad de Wilson y Regulación del Cobre — Tetratiomolibdato

La forma quelante del cobre del molibdeno, el tetratiomolibdato (TM), se ha investigado como tratamiento para la enfermedad de Wilson. El molibdeno se ha utilizado clínicamente para tratar la enfermedad de Wilson. En la enfermedad de Wilson, el cobre que no está unido a la ceruloplasmina circula y se acumula en los tejidos, provocando daño hepático, complicaciones neurológicas y daño cerebral. El molibdeno en forma de tetratiomolibdato puede formar un complejo fuerte con el cobre y las proteínas. El tetratiomolibdato administrado con alimentos forma complejos con el cobre y las proteínas de la dieta e impide la absorción de cobre. El tetratiomolibdato administrado sin alimentos se absorbe hacia el torrente sanguíneo y forma complejos con el cobre circulante y la albúmina, evitando que el cobre se acumule en las células y provoque toxicidad.

El tetratiomolibdato (TTM) es un tratamiento nuevo y prometedor para la enfermedad de Wilson, demostrado tanto en un modelo animal como en ensayos clínicos. La espectroscopía de absorción de rayos X sugiere que el TTM actúa como un nuevo quelante de cobre, formando un complejo con el cobre acumulado en el hígado.

Solidez de la evidencia: Preliminar a moderada. Existen datos de ensayos clínicos sobre el tetratiomolibdato en la enfermedad de Wilson, pero se trata de una aplicación farmacéutica distinta de la suplementación dietética con compuestos estándar de molibdeno.

5. Cáncer — El Tetratiomolibdato como Agente Antiangiogénico

Más recientemente, se ha explorado el uso del tetratiomolibdato para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inflamatorias. La capacidad quelante del cobre del tetratiomolibdato, la forma de molibdeno utilizada para tratar la enfermedad de Wilson, ha generado interés en su uso como terapia antitumoral. El cobre promueve la angiogénesis, y la angiogénesis es un paso importante en la progresión del cáncer, ya que los tumores necesitan vascularizarse a medida que crecen. Los estudios preclínicos realizados hasta la fecha han sido, en general, prometedores. Estudios celulares han demostrado que el tetratiomolibdato puede reducir la angiogénesis y la proliferación de células cancerosas. Además, el tiomolibdato administrado a perros con diversos tumores avanzados mostró estabilización o reducción del tumor en 9 de los 13 perros.

Solidez de la evidencia: Únicamente preclínica (in vitro y en animales). Actualmente no existen datos adecuados de ensayos clínicos en humanos que respalden el uso del tetratiomolibdato como agente anticanceroso fuera de contextos de investigación.

6. Enfermedad Hepática — La Asociación Genética con mARC1

Un área emergente de interés científico concierne a la relación entre las variantes de la enzima mARC y la enfermedad hepática. Numerosos estudios de asociación genómica amplia han mostrado que una variante común del mARC1 humano tiene un efecto protector contra la enfermedad hepática. Si bien los experimentos que culminaron en el descubrimiento del mARC estuvieron inicialmente motivados por su propiedad de metabolizar xenobióticos y fármacos en particular, estudios recientes mostraron que un knockout de mARC2 tiene efectos dramáticos sobre el metabolismo lipídico en un modelo murino, y que las variantes de proteína del mARC1 humano confieren un efecto protector contra enfermedades hepáticas.

Solidez de la evidencia: Datos de asociación genética y modelos animales/celulares. Es un área de investigación muy temprana y emergente. No se han realizado estudios de intervención en humanos utilizando suplementación con molibdeno para la protección hepática.

7. Metabolismo de Fármacos

El componente mitocondrial reductor de amidoxima (mARC) es una enzima que contiene molibdeno descubierta recientemente en mamíferos. Al reconstituirse con las proteínas de transporte de electrones citocromo b5 y su reductasa, esta enzima de molibdeno es capaz de reducir compuestos N-hidroxilados. Se le denominó mARC porque la N-reducción de estructuras de amidoxima se estudió inicialmente utilizando esta enzima mitocondrial aislada. El mARC se descubrió inicialmente como la enzima que activa profármacos N-hidroxilados de amidinas básicas, pero desde entonces se ha demostrado que también reduce una variedad de otros compuestos N-oxigenados.

Solidez de la evidencia: La evidencia mecanística y bioquímica es sólida, pero las implicaciones clínicas del estatus nutricional de molibdeno y el metabolismo de fármacos no se han estudiado en humanos.

Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con el Molibdeno

• Hepático/Metabólico: Papel central de la SO, la XO y la AO en el metabolismo de aminoácidos, purinas y compuestos aromáticos; evidencia emergente que vincula las variantes de mARC1 con la protección contra la enfermedad hepática.
• Neurológico: La sulfito oxidasa cataliza la oxidación de sulfito a sulfato, necesaria para el metabolismo de aminoácidos que contienen azufre. La deficiencia o ausencia de sulfito oxidasa provoca síntomas neurológicos y muerte temprana. La deficiencia del cofactor de molibdeno causa encefalopatía neonatal grave.
• Renal: Los riñones son el principal órgano regulador de la homeostasis del molibdeno. El exceso de molibdeno proveniente de los alimentos es poco común porque los riñones regulan de forma eficiente los niveles de este mineral y eliminan el exceso a través de la orina.
• Metabolismo de Purinas/Ácido Úrico: A través de la xantina oxidasa, el molibdeno es fundamental para el catabolismo de purinas y la síntesis de ácido úrico, lo que lo relaciona con afecciones como la gota en niveles extremos de ingesta.
• Catabolismo de Aminoácidos Sulfurados: A través de la sulfito oxidasa, el molibdeno es necesario para el correcto metabolismo de la cisteína y la metionina.
• Metabolismo de Fármacos: A través de las enzimas mARC, el molibdeno participa en la biotransformación reductora de compuestos farmacéuticos N-hidroxilados y moléculas endógenas.
• Homeostasis del Cobre: En dosis farmacológicas en forma de tetratiomolibdato, el molibdeno modula profundamente la biodisponibilidad del cobre y se encuentra bajo investigación para trastornos por exceso de cobre.

Deficiencia

Deficiencia Dietética

No existen reportes de signos clínicos de deficiencia dietética de molibdeno en humanos por lo demás sanos. La deficiencia de molibdeno es muy rara en Estados Unidos. Debido a que la deficiencia de molibdeno es rara, el estatus de molibdeno no se evalúa en entornos clínicos.

El único caso documentado de deficiencia adquirida en un ser humano ocurrió en un paciente que recibía NPT. El único caso documentado de deficiencia adquirida de molibdeno ocurrió en un paciente con enfermedad de Crohn que recibía nutrición parenteral total a largo plazo sin molibdeno añadido a la solución de NPT. El paciente desarrolló taquicardia y taquipnea, dolores de cabeza y ceguera nocturna, y finalmente entró en coma. Al paciente se le diagnosticaron defectos en la producción de ácido úrico y en el metabolismo de los aminoácidos que contienen azufre. El estado clínico del paciente mejoró y la intolerancia a los aminoácidos desapareció cuando se suplementó la solución de NPT con molibdeno en forma de molibdato de amonio (300 μg/día).

Deficiencia del Cofactor de Molibdeno (MoCD) — Trastorno Genético

La deficiencia del cofactor de molibdeno (MoCD) incluye tres errores congénitos del metabolismo ultrarraros, de herencia autosómica recesiva (MoCD tipo A, MoCD-B y MoCD-C), que causan trastornos de intoxicación por sulfito. Las mutaciones en la vía biosintética del cofactor de molibdeno provocan la deficiencia combinada de todas las enzimas dependientes de molibdeno. La deficiencia del cofactor de molibdeno tipo A se debe a mutaciones en el gen MOCS1, mientras que la deficiencia tipo B es causada por mutaciones en el gen MOCS2.

De los 58 pacientes con MoCD estudiados, 49 presentaron los primeros síntomas antes del día 28 (inicio neonatal). Las tasas de supervivencia al año fueron del 77.4% (global), 71.8% (MoCD-A de inicio neonatal) y 76.9% (MoCD-B de inicio neonatal); las edades medianas al momento de la muerte fueron de 2.4, 2.4 y 2.2 años, respectivamente.

Consideraciones de Seguridad

Seguridad General a partir de Fuentes Dietéticas

En personas sanas, el consumo de una dieta alta en molibdeno generalmente no representa un riesgo para la salud porque el molibdeno se excreta rápidamente en la orina. No se dispone de investigación sobre el molibdeno como tratamiento para enfermedades o condiciones de salud específicas en humanos.

Toxicidad en Exposiciones Elevadas

Un estudio evaluó el efecto de ingestas dietéticas elevadas de molibdeno (10–15 mg/día) en una zona de Armenia donde el suelo contiene niveles muy altos de molibdeno. Los individuos afectados experimentaron dolor articular, síntomas similares a la gota y niveles anormalmente altos de ácido úrico en sangre. Se han reportado concentraciones séricas elevadas de ácido úrico y ceruloplasmina (una enzima oxidante del hierro) en trabajadores expuestos ocupacionalmente en una planta de tostado de molibdenita. También se han reportado síntomas similares a la gota.

Aunque un puñado de estudios ha asociado ingestas muy altas de molibdeno con niveles elevados de ácido úrico, deficiencia de cobre e infertilidad, investigaciones posteriores no han confirmado estos hallazgos, y los efectos negativos se han observado con más frecuencia en investigaciones en animales que en humanos.

La toxicidad aguda por molibdeno es rara, pero puede ocurrir con la exposición industrial en minería y metalurgia. El uso crónico de suplementos en dosis altas o la exposición ocupacional, como en mineros y trabajadores metalúrgicos expuestos a altos niveles de molibdeno en el aire y el suelo, puede conducir a toxicidad.

Base y Limitaciones del Nivel Máximo de Ingesta Tolerable

Dada la ausencia de estudios en humanos, la FNB estableció los UL de molibdeno para individuos sanos basándose en niveles asociados con la alteración de la reproducción y el desarrollo fetal en ratas y ratones. El nivel máximo de ingesta tolerable de molibdeno se ha basado en la toxicidad reproductiva en ratas, pero estos efectos no se han reproducido en estudios más recientes. Se dispone de poca información sobre la toxicidad del molibdeno en humanos.

Interacción con el Cobre

El tetratiomolibdato (TM) es una molécula que puede formar complejos de alta afinidad con el cobre, controlando el cobre libre (el cobre que no está unido a la ceruloplasmina) e inhibiendo las chaperonas del cobre y las enzimas que contienen cobre. La capacidad del TM para reducir los niveles de cobre libre se aprovecha en el tratamiento de la enfermedad de Wilson, un trastorno genético caracterizado por la acumulación de cobre en los tejidos. En ingestas dietéticas muy altas (como las observadas en poblaciones expuestas ocupacionalmente o en rumiantes), en teoría podría producirse una deficiencia secundaria de cobre a través de un mecanismo relacionado con tiomolibdatos, aunque esto no se ha demostrado de forma confiable en humanos con dosis suplementarias dentro del UL.

Interacciones con Medicamentos

El molibdeno no tiene interacciones conocidas y clínicamente relevantes con medicamentos. No se conoce que el molibdeno interactúe o interfiera con ningún medicamento.

Base de los Valores del UL (Resumen)

Los límites máximos diarios de molibdeno incluyen las ingestas de todas las fuentes —alimentos, bebidas y suplementos— y se expresan en microgramos (mcg). Para adultos (incluidas las mujeres embarazadas y en periodo de lactancia), el UL de molibdeno para adultos de 19 años en adelante y para quienes están embarazadas o en periodo de lactancia es de 2000 microgramos diarios.

Resumen de la Solidez de la Evidencia

No se dispone de investigación sobre el molibdeno como tratamiento para enfermedades o condiciones de salud específicas en humanos. Los roles bioquímicos y enzimáticos del molibdeno están minuciosamente caracterizados, y la evidencia de su esencialidad como cofactor de cuatro enzimas críticas de mamíferos es sólida. Sin embargo, la base de evidencia para usar molibdeno suplementario (más allá de corregir una deficiencia documentada) para prevenir o tratar enfermedades es inexistente o, en el caso de la prevención del cáncer, negativa según grandes ensayos aleatorizados. El tetratiomolibdato, como agente farmacéutico de grado clínico que reduce el cobre, representa un área distinta de investigación clínica con datos emergentes de ensayos en humanos, pero no equivale al uso estándar de suplementos dietéticos.

Referencias

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