Oleuropeína

Sinopsis

Oleuropeína: Una Referencia Integral

1. Identidad, Nomenclatura y Fuentes Naturales

Identidad Química

La oleuropeína es un secoiridoide glicosilado, un compuesto fenólico amargo que se encuentra en la piel, la pulpa, las semillas y las hojas de la aceituna verde. Más precisamente, la oleuropeína es un derivado del ácido elenólico unido al ortodifenol hidroxitirosol mediante un enlace éster y a una molécula de glucosa mediante un enlace glicosídico. El término oleuropeína deriva del nombre botánico del olivo, Olea europaea. Su fórmula molecular es C₂₅H₃₂O₁₃, y tiene el número PubChem CID 5281544. El compuesto está estructuralmente formado por tres subunidades: un polifenol, concretamente el 4-(2-hidroxietil)benceno-1,2-diol —también conocido como hidroxitirosol (HT)—, un secoiridoide llamado ácido elenólico, y una molécula de glucosa.

Dentro de la clasificación más amplia de los fenólicos de la aceituna, la oleuropeína pertenece a los secoiridoides, junto con el ligstrósido; otras clases de fenólicos presentes en la aceituna incluyen ácidos fenólicos, alcoholes fenólicos (tirosol e hidroxitirosol), hidroxi-isocromanos, flavonoides y lignanos.

Fuente Botánica y Distribución

El olivo (Olea europaea) es originario de la región mediterránea, y tanto el aceite como el fruto son algunos de los componentes principales de la dieta mediterránea. La oleuropeína es el compuesto fenólico más abundante en todas las partes de los olivos (Olea europaea L.), particularmente concentrado en las hojas de olivo. La oleuropeína es el compuesto bioactivo principal de Olea europaea, ampliamente conocido como el olivo, y está presente en grandes cantidades en el fruto y las hojas sin procesar del olivo. Durante la maduración del fruto o como resultado del procesamiento de la aceituna (como la producción de aceite), se producen reacciones químicas y enzimáticas que reducen la concentración de oleuropeína y aumentan la concentración de hidroxitirosol, que es el principal producto de degradación de la oleuropeína.

La oleuropeína es el principal antioxidante bioactivo que se encuentra en todas las partes del olivo (Olea europaea L.) y el polifenol más abundante en las hojas de olivo, alcanzando un contenido de oleuropeína del 10–20% de su masa seca. Estos posibles beneficios para la salud de las hojas de olivo se relacionan principalmente con polifenoles de bajo peso molecular como la oleuropeína (hasta 60–90 mg/g de peso de hoja seca), el hidroxitirosol, el tirosol, el tocoferol, los derivados del ácido elenólico, el ácido cafeico, el ácido p-cumárico y el ácido vanílico, así como flavonoides.

La oleuropeína es un polifenol que se encuentra en el fruto, las raíces, el tronco y, más particularmente, en las hojas de las plantas pertenecientes a la familia Oleaceae, y especialmente en Olea europaea. Debido a su sabor amargo y a su astringencia, la oleuropeína debe eliminarse o descomponerse parcialmente para hacer que las aceitunas sean comestibles. Durante el procesamiento de las aceitunas verdes amargas e incomestibles para su consumo como aceitunas de mesa, la oleuropeína se elimina de las aceitunas mediante diversos métodos, entre ellos la inmersión en lejía (solución alcalina).

Formas y Preparaciones Comunes

En el comercio y la investigación, la oleuropeína se administra con mayor frecuencia mediante extracto de hoja de olivo (EHO), una preparación concentrada de las hojas secas de Olea europaea. Los extractos de hoja de olivo varían enormemente en su concentración de oleuropeína, desde tan solo el 1% hasta el 40% del extracto total. La hoja de olivo seca contiene alrededor del 6% de oleuropeína, mientras que los extractos (la forma más común en los suplementos) proporcionan entre aproximadamente el 1% y el 40% de oleuropeína.

El extracto está disponible comercialmente en forma de cápsulas, tinturas líquidas, tés y preparaciones tópicas, y los suplementos estandarizados suelen proporcionar entre 15% y 40% de oleuropeína por dosis. En concreto:

Cápsulas y tabletas: La forma de suplemento más común. Las cápsulas suelen contener entre 250 y 500 mg de extracto estandarizado por dosis, con un contenido de oleuropeína que va del 15% al 40% del extracto total.
Extractos líquidos y tinturas: Disponibles como concentrado de hoja de olivo o tinturas a base de etanol. Las formas líquidas se dosifican en un equivalente de 500 a 1000 mg diarios, generalmente en forma de gotas o mezcladas en bebidas. Un producto líquido bien estudiado proporcionó 136,2 mg de oleuropeína y 6,4 mg de hidroxitirosol al día. Las formas líquidas pueden ofrecer una absorción más rápida debido a su pre-solubilización, pero carecen de la consistencia de estandarización de las cápsulas.
Tés e infusiones: La preparación tradicional consiste en dejar en infusión de 1 a 2 cucharaditas (1–2 g) de hojas secas de olivo en agua caliente durante 10 a 15 minutos, y se consume 2 a 3 veces al día. Las preparaciones en forma de té producen una infusión ligeramente amarga con un contenido de oleuropeína menor y más variable en comparación con los extractos estandarizados.

La oleuropeína también puede utilizarse para la estandarización química de la planta y sus extractos de interés medicinal. El proceso de extracción importa sustancialmente: el mayor contenido de oleuropeína en preparaciones extraídas se logra mediante liofilización, seguida del secado al aire a temperatura ambiente.

2. Uso Tradicional e Histórico

Antiguo Egipto y el Cercano Oriente

El uso de los productos derivados del olivo en la salud humana se remonta a siglos atrás, y en varias civilizaciones el olivo tuvo y sigue teniendo un simbolismo cultural y religioso muy fuerte. Las hojas de olivo se utilizaron para tratar diversas enfermedades en la antigüedad, incluyendo la fiebre por malaria y los dolores de oído inferiores. Aunque en aquel momento no se comprendía qué componentes clave eran responsables de estos efectos porque aún no se habían descubierto, la oleuropeína hoy se reconoce como uno de los elementos principales en los frutos inmaduros y las hojas del olivo.

Medicina Popular Mediterránea y Europea

Las hojas de olivo (Olea europaea) han sido utilizadas por practicantes de la medicina tradicional mediterránea durante miles de años, más frecuentemente en cataplasmas y decocciones para reducir la fiebre y combatir infecciones. El aceite de oliva y el extracto de hoja de olivo son remedios naturales tradicionales reconocidos que se usan para el tratamiento de diversas afecciones, incluyendo dermatitis, cicatrización de heridas y tratamiento de quemaduras, dolor de estómago e intestinal, fiebre inducida por malaria, diferentes infecciones, alopecia, dolor reumático, otitis, raquitismo, distorsiones, ciática, hipertensión, como diurético, como laxante y como afrodisíaco.

Según el botánico James A. Duke, los iraníes utilizan una decocción de hoja de olivo para curar la tos, mientras que en Argelia se mastican hojas de olivo para aliviar el dolor de muelas. En la medicina popular mediterránea, la preparación de hoja de olivo se ha utilizado como tónico común contra la gota. En la medicina popular mediterránea, la preparación de hoja de olivo se ha utilizado como tónico común contra la gota.

En la Edad Media, se dice que la monja médica Hildegard von Bingen trató problemas gastrointestinales y presión arterial alta con té de hoja de olivo. Además, registros médico-farmacéuticos del siglo XIX contienen información sobre el uso del extracto de hoja de olivo para tratar fiebres. Incluso entonces, se sospechaba que un ingrediente amargo era la sustancia curativa; hoy esa sustancia se conoce como oleuropeína.

Identificación Moderna

Los siglos XIX y XX vieron un renovado interés en la hoja de olivo, impulsado por investigaciones científicas que validaron sus usos tradicionales. Estudios modernos identificaron la oleuropeína, un compuesto clave de la hoja de olivo, como un potente agente antioxidante y antiinflamatorio. La oleuropeína fue descubierta en 1908. Más tarde se identificó como el compuesto responsable de las actividades reductoras de la fiebre y antimicrobianas atribuidas durante mucho tiempo a las preparaciones de hoja de olivo.

3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos en la Hoja de Olivo

Aunque la oleuropeína es el bioactivo dominante, el extracto de hoja de olivo contiene una mezcla compleja de compuestos fenólicos. Las hojas contienen una rica variedad de compuestos fenólicos —incluyendo oleuropeína, hidroxitirosol, tirosol, verbascósido y flavonoides como la luteolina y la quercetina— en concentraciones que superan ampliamente a las que se encuentran en el fruto o el aceite de oliva. Los componentes más abundantes del EHO son la oleuropeína, el hidroxitirosol, la oleaceína y la oleuropeína-aglicona. La oleuropeína es la más concentrada, seguida del hidroxitirosol; la oleaceína y la oleuropeína-aglicona también están presentes en altas concentraciones.

Tras la ingestión, la oleuropeína experimenta una biotransformación. Tras la ingestión, la oleuropeína se hidroliza en el organismo dando lugar a otras moléculas bioactivas, entre ellas el ácido elenólico y el hidroxitirosol. El hidroxitirosol, en particular, es reconocido como uno de los antioxidantes naturales más potentes. Una parte de una dosis de oleuropeína puede absorberse tal cual en el nivel intestinal superior, y otra parte puede llegar al colon, donde se absorbería principalmente tras su bioconversión en hidroxitirosol y/o un metabolito intermedio como la oleuropeína aglicona o el acetato de hidroxitirosol.

4. Mecanismos de Acción Establecidos

Actividad Antioxidante

La oleuropeína y su metabolito hidroxitirosol tienen una potente actividad antioxidante, que podría ser responsable de algunas de las actividades antioxidantes, antiinflamatorias y de lucha contra enfermedades del aceite de oliva. Al poseer el grupo funcional catecol, la oleuropeína, como compuesto fenólico, está estructuralmente optimizada para la actividad antioxidante. El compuesto neutraliza las especies reactivas de oxígeno (ROS) y puede regular al alza las defensas antioxidantes endógenas.

Mecanismos Antiinflamatorios

La oleuropeína ejerce efectos antiinflamatorios y antioxidantes mediante la regulación a la baja de las vías de señalización MAPK y NF-κB y la inducción de HO-1 vinculada a Nrf2, controlando la producción de mediadores inflamatorios y disminuyendo las citocinas IL-6 y TNF-α. Más específicamente, este efecto antiinflamatorio está mediado por una acción inhibitoria sobre la translocación de NF-κB al núcleo, la ciclooxigenasa-2 (COX-2), la caspasa-3 y la iNOS. La oleuropeína también atenúa la liberación de varios mediadores inflamatorios. Las activaciones de las MAPK y de NF-κB se regulan drásticamente a la baja mediante la oleuropeína, mientras que las expresiones de las proteínas Nrf2 y HO-1 se regulan al alza.

Mecanismos Cardiovasculares

La oleuropeína es más conocida por su efecto reductor de la presión arterial. Cuando se administra mediante inyecciones intraperitoneales o intravenosas, la oleuropeína reduce significativamente la presión arterial sistólica y diastólica en modelos animales. La capacidad de la oleuropeína para reducir la presión arterial podría justificar el uso tradicional de la hoja de olivo en el tratamiento de la hipertensión leve a moderada. El mecanismo hipotensor implica una mayor producción de óxido nítrico, lo que favorece la vasodilatación y reduce la resistencia vascular.

La fracción fenólica extraída de las hojas del olivo, que contiene cantidades significativas de oleuropeína, previene la oxidación de las lipoproteínas. Además, la oleuropeína ha demostrado un efecto cardioprotector contra la cardiotoxicidad aguda por adriamicina y actividades antiisquémicas e hipolipemiantes.

Mecanismos Antidiabéticos

Estudios preclínicos indican que la oleuropeína mejora el transporte de glucosa, aumenta la sensibilidad a la insulina y facilita la secreción de insulina por parte de las células β pancreáticas, lo que respalda la hipótesis de sus posibles beneficios para el control de la hiperglucemia. Además de sus efectos sobre las vías metabólicas y la sensibilidad a la insulina, la oleuropeína facilita la secreción de insulina estimulada por glucosa por parte de las células β pancreáticas. La evidencia sugiere que la oleuropeína actúa sobre el músculo esquelético y mejora la captación de glucosa y sus cascadas de señalización proteica relacionadas, mejorando la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina.

Mecanismos Anticancerígenos

La investigación actual ha demostrado que la oleuropeína actúa como agente anticancerígeno mediante varios mecanismos principales, incluyendo la focalización de HER2, modificaciones epigenéticas, la interferencia con la vía MAPK, la modulación de la apoptosis y del eje de señalización PI3K/AKT, así como la reducción de la producción de ROS. Estos compuestos tienen la capacidad de inhibir la proliferación celular, inducir la muerte celular (apoptosis, autofagia y necrosis), inhibir la angiogénesis, suprimir la metástasis tumoral y modular las vías de señalización asociadas al cáncer.

Mecanismos Antimicrobianos

Se ha demostrado que la estructura ortodifenólica de la oleuropeína es el agente activo de su mecanismo antimicrobiano. Sin embargo, los mecanismos moleculares precisos subyacentes a la actividad antimicrobiana de la oleuropeína aún no están claros.

Inducción de la Autofagia e Inhibición de la Agregación de Proteínas

La oleuropeína y sus isoformas, incluida la oleuropeína aglicona (OleA), pueden ejercer actividades antioxidantes y antiinflamatorias, pero también otras acciones particulares como inductores de la autofagia e inhibidores del crecimiento de fibrillas amiloides. Estos mecanismos adicionales son de particular relevancia para la investigación de enfermedades neurodegenerativas.

5. Evidencia Científica por Área de Uso

5.1 Salud Cardiovascular: Presión Arterial

La modulación de la presión arterial es una de las aplicaciones en humanos mejor estudiadas del extracto de hoja de olivo que contiene oleuropeína.

Estudio en gemelos (clínico preliminar, Alemania): En un estudio clínico preliminar realizado en 20 pares de gemelos monocigóticos adultos con hipertensión leve en Alemania, el tratamiento con EFLA®943 a una dosis de 500 o 1000 mg diarios durante 8 semanas demostró una reducción significativa de la presión arterial sistólica y diastólica de los sujetos. A una dosis de 1000 mg diarios, el extracto fue claramente superior a las recomendaciones de cambios en el estilo de vida para reducir los niveles medios de presión arterial desde el inicio.

Susalit et al. (ECA, 2011) — Comparación con captopril: Un ensayo clínico en pacientes con hipertensión de etapa 1 utilizó una dosis de extracto de hoja de olivo de 500 mg dos veces al día durante 8 semanas. Este ensayo clínico aleatorizado comparó el extracto de hoja de olivo con el captopril (un inhibidor de la ECA) en la reducción de la presión arterial sistólica, y encontró que el extracto era no inferior a dosis bajas de captopril en la dosis probada.

ECA de EHO enriquecido en fenoles (publicado en European Journal of Nutrition): El producto comercial utilizado en este estudio estaba estandarizado para contener 6,81 mg de oleuropeína/mL y 0,32 mg de hidroxitirosol/mL, proporcionando 136,2 mg de oleuropeína y 6,4 mg de hidroxitirosol al día. Estos datos demostraron que el EHO tiene el potencial de reducir significativamente la presión arterial sistólica (PAS) de 24 horas y diurna, y la presión arterial diastólica (PAD) de 24 horas y diurna, en comparación con el control. La magnitud de los cambios de PA observados (PAS en 3,33 y 3,95 mmHg y PAD en 2,42 y 3,00 mmHg para los valores de 24 horas y diurnos, respectivamente) puede considerarse fisiológicamente significativa.

Gran estudio piloto observacional abierto: Un estudio piloto abierto evaluó el efecto de la suplementación durante 2 meses de una combinación de extractos de hoja y fruto de olivo (Tensiofytol®) en el manejo clínico de la hipertensión y el síndrome metabólico. Un total de 663 pacientes (pre-)hipertensos fueron reclutados por médicos generales y suplementados durante dos meses con dos cápsulas diarias (100 mg/día de oleuropeína y 20 mg/día de hidroxitirosol). La presión arterial sistólica y diastólica se midió antes y después del tratamiento, junto con marcadores del síndrome metabólico, incluyendo el HDL-C, los triglicéridos, la glucosa en sangre en ayunas y la circunferencia de la cintura.

Caracterización de la evidencia: La evidencia de un efecto modesto de reducción de la presión arterial del EHO en humanos es alentadora pero no definitiva. Estudios previos han indicado efectos potenciales de reducción de la presión arterial y de los lípidos del EHO en humanos, pero los resultados hasta ahora han carecido de consistencia, quizás debido a diferencias en la dosis fenólica, la duración y el diseño del estudio. La mayoría de los ensayos son pequeños, de corta duración y carecen de consistencia en el cegamiento.

5.2 Salud Cardiovascular: Perfil Lipídico

En hombres prehipertensos, se observó una disminución significativa de los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos después de la ingesta de EHO (que contenía 136 mg de oleuropeína y 6 mg de hidroxitirosol) durante 6 semanas. La suplementación con EHO que contenía 200 mg de oleuropeína durante 8 semanas en pacientes con hipertensión de etapa 1 también resultó en una reducción del colesterol total, el colesterol LDL y los niveles de triglicéridos. Se observó una disminución del colesterol LDL después de 8 semanas de suplementación con EHO en dosis que contenían 104 y 208 mg de oleuropeína en gemelos monocigóticos con hipertensión leve.

Caracterización de la evidencia: Los resultados de los ensayos sobre la reducción de lípidos son inconsistentes. La evidencia de estudios previos ha demostrado que los extractos de hoja de olivo pueden mejorar los perfiles lipídicos, aunque los resultados y sus tamaños de efecto difieren entre los estudios. La evidencia de ensayos clínicos en humanos sigue siendo limitada debido a tamaños de muestra pequeños y a la estandarización variable de los productos.

5.3 Control Glucémico y Diabetes

Estudio clínico cruzado (sujetos sanos): El perfil glucémico posprandial se investigó en un estudio cruzado de 25 sujetos sanos asignados aleatoriamente a una dieta mediterránea con o sin suplementación de oleuropeína (20 mg). Dos horas después de la comida, los sujetos que consumieron suplementos de oleuropeína presentaron una glucemia y una concentración y actividad de la proteína dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4) significativamente más bajas, y niveles de insulina sérica y péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) más altos.

Estudio cruzado (hombres con sobrepeso): Se examinó en un estudio cruzado la suplementación con extracto de hoja de olivo, equivalente a una dosis diaria de 51,1 mg de oleuropeína y 9,7 mg de hidroxitirosol durante 12 semanas, evaluando los efectos sobre la acción de la insulina y los factores de riesgo cardiovascular en hombres con un IMC de 28 (±2) kg/m².

Evidencia preclínica: Un estudio demostró que el tratamiento con oleuropeína en un modelo animal diabético inducido por estreptozotocina mejoró la hiperglucemia, redujo significativamente el nivel de glucosa en sangre en ayunas (GSA), la hemoglobina glicosilada (HbA1c), y mejoró la tolerancia a la glucosa. Otro estudio mostró que la oleuropeína inhibió la actividad de la glucosa-6-fosfatasa en el hígado, aumentó la insulina sérica y potenció la actividad antioxidante del tejido pancreático al aumentar la captación de glucosa en músculos psoas mayor aislados.

Caracterización de la evidencia: En el ámbito clínico, la evidencia disponible aún es preliminar y requiere investigaciones más extensas. Muchas preguntas permanecen sin respuesta en relación con los posibles beneficios de la oleuropeína en la prevención y el tratamiento de la diabetes. Estas preguntas deberían abordarse en estudios adecuadamente diseñados en el futuro. La mayor parte de la evidencia relacionada con la diabetes se encuentra todavía en la etapa preclínica (animal e in vitro).

5.4 Actividad Antimicrobiana

La oleuropeína posee varias propiedades farmacológicas, entre ellas propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antiaterogénicas, anticancerígenas, antimicrobianas y antivirales, y por estas razones está disponible comercialmente como suplemento alimenticio en países mediterráneos.

Actividad antibacteriana y antifúngica in vitro: Se determinó que la concentración mínima inhibitoria (CMI) y la concentración mínima fungicida/bactericida (CMF/CMB) de la oleuropeína eran de 65 mg/mL y 130 mg/mL, respectivamente. La oleuropeína inhibió significativamente la formación de biopelículas en concentraciones sub-CMI. La RT-qPCR indicó una regulación a la baja significativa de la expresión de genes implicados en la formación de biopelículas en Candida albicans (Hwp1, Als3) y Candida glabrata (Epa1, Epa6), así como en genes de Escherichia coli (LuxS, Pfs) tras el cultivo con una concentración sub-CMI de oleuropeína.

La investigación también ha demostrado que los extractos de hoja de olivo desempeñan un papel en la regulación de la composición de la flora gástrica al reducir selectivamente los niveles de H. pylori y C. jejuni.

5.5 Actividad Antiviral

La oleuropeína posee una actividad antiviral bien documentada. Se ha demostrado su eficacia contra el rabdovirus de la septicemia hemorrágica (VHSV), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se ha afirmado en una patente estadounidense que la oleuropeína posee potentes actividades antivirales contra la mononucleosis herpética, el virus de la hepatitis, el rotavirus, el rinovirus bovino, el parvovirus canino y el virus de la leucemia felina. Estudios también han demostrado que la oleuropeína exhibe una actividad antiviral significativa contra el virus respiratorio sincitial y el virus de la parainfluenza tipo 3.

Caracterización de la evidencia: La evidencia antiviral es predominantemente in vitro y se basa en cultivos celulares y modelos animales. No existen ensayos clínicos aleatorizados en humanos publicados y con potencia estadística adecuada que evalúen la eficacia antiviral de la oleuropeína en infecciones clínicas.

5.6 Actividad Anticancerígena

El consumo de oleuropeína ha contribuido al tratamiento del cáncer, y se asumió que esto se debía a sus propiedades antioxidantes. Los efectos de la oleuropeína sobre el cáncer van más allá de la acción antioxidante; ahora se sabe que la oleuropeína funciona tanto como agente antiproliferativo como promotor de la apoptosis en muchas células cancerosas.

Estudios en células de cáncer de mama: Tras el tratamiento con oleuropeína en varias dosis IC50, la proliferación de células de cáncer de mama MCF-7 in vitro disminuye de forma dependiente del tiempo. La acción antiproliferativa de la oleuropeína se ha establecido en numerosos estudios utilizando líneas celulares MCF-7. Estudios in vivo en ratones inyectados por vía subcutánea con MCF-7 y alimentados con 125 mg/kg de oleuropeína en su dieta revelaron que suprime las metástasis pulmonares peripulmonares y parenquimatosas.

Estudios en células de melanoma: La oleuropeína, a una dosis de 500 µM, fue capaz de estimular la apoptosis en células de melanoma humano A375, mientras que a una dosis no tóxica de 250 µM afectó la proliferación celular e indujo la regulación a la baja de la vía pAKT/pS6. A 250 µM, la oleuropeína logró aumentar el efecto citotóxico de la dacarbazina (DTIC). El efecto principal se encontró en la asociación entre la oleuropeína y el everolimus (RAD001), también en células de melanoma BRAF resistentes a PLX4032.

Estudio in vitro en leucemia/linfoma: El EHO inhibió la proliferación celular e indujo apoptosis en la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) y, en menor medida, en líneas celulares de linfomas y leucemia mieloide aguda (LMA).

Caracterización de la evidencia: La evidencia anticancerígena es principalmente preclínica (cultivo celular y modelos animales). La evidencia experimental sobre la biodisponibilidad de la oleuropeína en humanos y animales demuestra claramente que la oleuropeína y el hidroxitirosol actúan como agentes preventivos del cáncer y fármacos citotóxicos principalmente en concentraciones muy alejadas de los niveles plasmáticos alcanzables a través de la nutrición. Ningún ensayo clínico en humanos ha evaluado la oleuropeína como tratamiento del cáncer. Las actividades biológicas resumidas en la investigación publicada respaldan la evidencia epidemiológica que demuestra una correlación negativa entre el consumo de aceite de oliva y el riesgo de cáncer, pero la contribución causal específica de la oleuropeína aún queda por establecerse en contextos clínicos.

5.7 Neuroprotección

La oleuropeína y su aglicona pueden ejercer efectos protectores en la neurodegeneración mediante la inducción de la autofagia y la inhibición del crecimiento de fibrillas amiloides, mecanismos de relevancia directa para la patología del Alzheimer y del Parkinson. La oleuropeína se ha investigado en afecciones como enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares, diabetes mellitus y enfermedades renales crónicas, por su presunta actividad antioxidante y antiinflamatoria, pero también por sus acciones particulares como inductor de la autofagia e inhibidor del crecimiento de fibrillas amiloides.

Caracterización de la evidencia: La evidencia sobre neuroprotección actualmente se limita a modelos animales y estudios in vitro. Aún quedan numerosas cuestiones clave por responder, y cuáles son los roles neuroprotectores de la oleuropeína en afecciones como la demencia, el Parkinson, el Alzheimer y la esquizofrenia sigue siendo una pregunta sin respuesta.

5.8 Evidencia de Revisión Sistemática (ECA)

Una revisión sistemática de 2024 analizó 12 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en humanos, con 683 participantes, para evaluar los efectos de suplementos, compuestos puros o alimentos enriquecidos que contenían oleuropeína e hidroxitirosol en cuanto a resultados de salud sistémica, incluyendo factores de riesgo de ECV, parámetros hepáticos y salud ósea, articular y cognitiva. La revisión encontró resultados contrastantes pero alentadores, con algunos estudios que reportaron una modulación significativa del peso corporal, el perfil lipídico y el metabolismo de la glucosa, y mejoras en las funciones óseas, articulares y cognitivas.

Este enfoque específico reveló beneficios para la salud que abarcan el control glucémico, la presión arterial, los marcadores inflamatorios y oxidativos, la función hepática, la salud ósea y articular, y la salud cognitiva, ofreciendo una comprensión integral de los impactos del EHO y del hidroxitirosol.

Caracterización general de la evidencia: A pesar del creciente número de estudios publicados que examinan los efectos beneficiosos de la oleuropeína, existe evidencia clínica limitada centrada en los beneficios de este polifenol como producto nutracéutico en humanos, y muchos problemas aún deben resolverse en cuanto a su biodisponibilidad, bioaccesibilidad y dosificación. Se necesitan futuros ensayos clínicos aleatorizados para establecer la relación entre los efectos beneficiosos y los mecanismos de acción que ocurren en el cuerpo humano en respuesta a la ingesta de oleuropeína.

6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas

Sistema cardiovascular: Regulación de la presión arterial, modulación del LDL y del perfil lipídico, efectos antiaterogénicos, protección contra el daño por isquemia-reperfusión, y actividad antitrombótica (antiplaquetaria).
Sistema endocrino/metabólico: Homeostasis de la glucosa, sensibilidad a la insulina, función de las células β pancreáticas, efectos antiobesidad (mediante la inhibición de PPARγ y la modulación de la adiponectina), y protección contra complicaciones diabéticas (nefropatía, cardiomiopatía).
Inmunidad y actividad antimicrobiana: Actividad de amplio espectro in vitro contra bacterias (incluida H. pylori), hongos (especies de Candida) y múltiples virus; modulación de citocinas inflamatorias y vías inmunitarias innatas.
Oncología (preclínica): Efectos antiproliferativos y proapoptóticos en múltiples líneas celulares cancerosas; potenciación de la quimioterapia in vitro; correlación epidemiológica con una menor incidencia de cáncer en poblaciones que consumen aceite de oliva.
Sistema nervioso (preclínico): Inducción de la autofagia, inhibición de fibrillas amiloides, reducción de la neuroinflamación y posibles efectos protectores en modelos de neurodegeneración.
Sistema gastrointestinal: Uso tradicional para molestias gástricas; regulación in vitro de la microflora gástrica.
Sistema musculoesquelético: Efectos antiartríticos en modelos animales (mediante la inhibición de MAPK/NF-κB); evidencia preliminar en salud ósea y articular procedente de ECA.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en los Estudios

Las dosis utilizadas en ensayos clínicos varían ampliamente. A continuación se presentan las dosis reportadas en estudios publicados:

Un ensayo clínico en pacientes con hipertensión de etapa 1 utilizó una dosis de extracto de hoja de olivo de 500 mg dos veces al día (1000 mg/día) durante 8 semanas.
Un estudio clínico preliminar en 20 pares de gemelos monocigóticos utilizó EFLA®943 a una dosis de 500 o 1000 mg diarios durante 8 semanas.
Un ECA bien caracterizado utilizó una dosis que proporcionaba 136,2 mg de oleuropeína y 6,4 mg de hidroxitirosol al día.
Un estudio en hombres prehipertensos utilizó EHO que contenía 136 mg de oleuropeína y 6 mg de hidroxitirosol durante 6 semanas.
Un estudio en hipertensión de etapa 1 utilizó EHO que contenía 200 mg de oleuropeína durante 8 semanas.
Un gran estudio piloto observacional abierto utilizó 100 mg/día de oleuropeína y 20 mg/día de hidroxitirosol durante dos meses en 663 pacientes (pre-)hipertensos.
Un estudio cruzado utilizó EHO equivalente a 51,1 mg de oleuropeína y 9,7 mg de hidroxitirosol diarios durante 12 semanas en hombres con sobrepeso.
Un estudio cruzado sobre dieta mediterránea utilizó una suplementación de 20 mg de oleuropeína en 25 sujetos sanos.
Estudios en animales utilizaron dosis de oleuropeína equivalentes a una dosis humana de 61,5 mg/kg o al consumo diario de 3,1 g de EHO, mientras que los estudios en humanos utilizaron 50–136 mg de EHO/día.
Los ensayos clínicos han utilizado diversos extractos que proporcionan entre 100 y 136,2 mg de oleuropeína al día a partir de productos estandarizados con aproximadamente entre el 1% y el 40% de oleuropeína. Para obtener 100 mg de oleuropeína, se necesitarían 250 mg de un extracto al 40%, 500 mg de un extracto al 20%, o 1000 mg de un extracto al 1%.

8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas

Perfil General de Seguridad

El extracto de hoja de olivo parece ser generalmente seguro y bien tolerado según ensayos clínicos pequeños, aunque pueden presentarse síntomas gastrointestinales. Se considera que la oleuropeína es muy segura. Se demostró que altas concentraciones de oleuropeína administradas in vivo eran seguras, y estudios en roedores mostraron que presentaba un excelente perfil de seguridad. No se ha establecido una dosis letal moderada de oleuropeína en estudios de toxicidad aguda, ya que no se observaron efectos secundarios ni condiciones letales en ratones incluso a dosis de hasta 1000 mg/kg.

El extracto de hoja de olivo está clasificado como Generalmente Reconocido como Seguro (GRAS, por sus siglas en inglés) por la FDA para su uso como ingrediente alimentario, sobre la base de evaluaciones toxicológicas que respaldan el consumo seguro de hasta 100–150 mg de hidroxitirosol al día.

Se demostró que la toxicidad de la oleuropeína, así como la de sus dos principales metabolitos, el hidroxitirosol y el ácido elenólico, era segura en diversas especies animales. Los ensayos de toxicidad aguda de la oleuropeína no mostraron ninguna muerte ni efectos negativos en ratones, incluso a una concentración de 1000 mg/kg.

Consideraciones sobre Biodisponibilidad

Según los estudios de biodisponibilidad, la oleuropeína se absorbe en una proporción superior al 55–66 mol% en humanos, y al menos el 5% se elimina en la orina. Además, en menos de 2 horas, la oleuropeína y sus metabolitos se identifican en sus niveles más altos en el suero y la orina. El extracto de hoja de olivo produce concentraciones plasmáticas más altas cuando se toma en forma líquida en comparación con las cápsulas. Aunque no hubo diferencias significativas en las concentraciones máximas de hidroxitirosol entre las formas líquida y en cápsulas, la concentración máxima se alcanzó antes con la preparación líquida.

Interacciones Farmacológicas: Agentes Antihipertensivos

La hoja de olivo puede potenciar el efecto hipotensor de los agentes reductores de la presión arterial o de otros productos herbales con efectos reductores de la presión arterial. Combinar el extracto de hoja de olivo con medicamentos para la presión arterial alta (por ejemplo, betabloqueantes, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los canales de calcio) puede tener un efecto aditivo, lo que podría provocar que la presión arterial descienda a niveles peligrosamente bajos (hipotensión). Dado que el ensayo clínico de 2011 encontró reducciones de la presión arterial con el EHO comparables a dosis bajas de captopril, son plausibles efectos hipotensores aditivos cuando el EHO se combina con medicamentos antihipertensivos.

Interacciones Farmacológicas: Agentes Antidiabéticos

La coadministración de extracto de hoja de olivo con fármacos utilizados para controlar la diabetes puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. El extracto de hoja de olivo puede tener efectos hipoglucemiantes aditivos cuando se combina con insulina, sulfonilureas, metformina u otros medicamentos reductores de la glucosa.

Interacciones Farmacológicas: Anticoagulantes y Antiplaquetarios

Se ha demostrado en algunos estudios de laboratorio que la oleuropeína tiene efectos antiplaquetarios, lo que significa que puede inhibir la formación de coágulos sanguíneos. En teoría, tomar extracto de hoja de olivo junto con fármacos anticoagulantes (como la warfarina) o antiplaquetarios (como la aspirina o el clopidogrel) podría aumentar el riesgo de sangrado y hematomas. Sin embargo, el tiempo de protrombina parcial activado no se vio afectado en al menos un estudio reportado, y los datos de interacción farmacocinética directa con la warfarina son escasos.

Embarazo y Lactancia

Falta información sobre la seguridad y eficacia durante el embarazo y la lactancia.

Precaución Hepática

Puede ser prudente tener precaución en enfermedades hepáticas, ya que el hígado es un sitio primario del metabolismo de la oleuropeína y de los polifenoles, y la exposición a dosis altas en casos de función hepática comprometida no se ha estudiado adecuadamente en humanos.