andrographolide

Andrografólido: Un Artículo de Referencia Integral

1. Identidad y Caracterización Química

1.1 Nombres y Clasificación

El andrografólido es una lactona diterpénica labdánica (α-alquiliden γ-butirolactona) cristalina e incolora, de sabor muy amargo; fue aislado por primera vez de Andrographis paniculata en el año 1911 por Gorter. Se designa químicamente como (4S,E)-4-hidroxi-3-(2-((1R,5R,6R,8aS)-6-hidroxi-5-(hidroximetil)-5,8a-dimetil-2-metilendecahidronaftalen-1-il)etiliden)dihidrofuran-2(3H)-ona, o alternativamente ácido 3α,14,15,18-tetrahidroxi-5β,9βH,10α-labda-8,12-dien-16-oico γ-lactona. Su fórmula molecular es C₂₀H₃₀O₅.

La planta de origen, Andrographis paniculata, pertenece a la familia Acanthaceae, y se ha reportado que sus constituyentes poseen una amplia gama de propiedades biológicas. El andrografólido se identifica como el principal constituyente bioactivo de la planta. La estereoquímica molecular, las distancias de enlace y los ángulos de enlace del andrografólido se determinaron mediante análisis cristalográfico de rayos X.

1.2 Fuente Botánica

Andrographis paniculata, conocida como el "Rey de los Amargos" debido a su sabor intensamente amargo, es una planta herbácea anual nativa del sur y sudeste de Asia, incluyendo India, Sri Lanka, China y Tailandia, que crece en ambientes húmedos y sombreados. Es una planta anual y herbácea de la familia Acanthaceae que crece en toda Asia tropical y subtropical, el sudeste asiático y la India.

La planta es conocida por una variedad de nombres en diferentes tradiciones. Se conoce como Kalmegh en el Ayurveda, Creat, King of Bitters, Green Chiretta o Indian Chiretta en países de habla inglesa, y chuān xīn lián (穿心蓮) en pinyin chino. Kalamegha, como se conoce a la andrographis en el Ayurveda, significa literalmente 'nube negra', quizás en referencia a que la andrographis se cosecha tradicionalmente justo antes del invierno. La andrographis también se conoce como bhunimba, que significa 'neem de la tierra', en referencia a su sabor y efectos amargos similares al neem.

1.3 Partes de la Planta Utilizadas y Preparaciones Comunes

El andrografólido es un constituyente de tipo lactona diterpénica que se encuentra en las partes aéreas secas de Andrographis paniculata (Burm. f.) Nees, y ha mostrado potencial como tratamiento químico natural para diversas afecciones humanas, incluyendo infecciones virales y el fortalecimiento del sistema inmunitario.

Las preparaciones comerciales incluyen extractos secos estandarizados en forma de tabletas o cápsulas, preparaciones de hierba en polvo crudo, y derivados químicos hidrosolubles del andrografólido. El andrografólido es insoluble en agua y en solventes no polares; esta baja solubilidad en agua limita su uso terapéutico. Algunos derivados químicos del andrografólido son solubles en agua y pueden utilizarse de forma más amplia en la práctica clínica. En China, se han utilizado inyecciones de derivados del andrografólido para el tratamiento de diversas enfermedades, como infecciones de las vías respiratorias superiores, neumonía, enfermedad de manos, pies y boca, y COVID-19. La mayoría de los ensayos clínicos utilizaron productos estandarizados a 4 o 5 mg de andrografólido por tableta.

Una monografía de Herba Andrographidis (Chuanxinlian) está incluida en la Farmacopea China, la cual reporta que esta decocción puede "eliminar el calor, contrarrestar la toxicidad y reducir las inflamaciones."

2. Uso Tradicional e Histórico

2.1 Medicina Ayurvédica (India)

Andrographis paniculata tiene una larga historia tanto en la medicina Ayurvédica como en la Medicina Tradicional China. Se ha utilizado como medicina desde que comenzó la medicina Ayurvédica de la India, alrededor del 3,000-4,000 a. C. Aunque se ha utilizado durante miles de años, esta versátil hierba sigue siendo popular entre el más del 70% de los indios que utilizan el Ayurveda.

El sabor amargo de la hierba indica su acción colerética, y como tal se aplicaba tradicionalmente para problemas hepáticos tanto en el Ayurveda como en la MTC. En el Ayurveda, el antiguo sistema de curación de la India, la andrographis se utilizaba como tónico amargo, remedio contra los parásitos intestinales y remedio estomacal general. En la medicina Ayurvédica, se utiliza como alterativa (que apoya las vías de desintoxicación), estomacal (que apoya la digestión) y como fortalecedora del sistema inmunitario.

En diversas culturas, se utilizó comúnmente para afecciones como fiebres, dolor de garganta y problemas digestivos como disentería y deposiciones irregulares. También es un constituyente importante de al menos 26 fórmulas Ayurvédicas.

2.2 Medicina Tradicional China (MTC)

Andrographis paniculata desempeña un papel destacado en la Medicina Tradicional China, donde se conoce como "Chuan Xin Lian." Se utiliza frecuentemente en la MTC para eliminar el calor y las toxinas del cuerpo, lo que la convierte en una opción popular para el manejo de trastornos respiratorios y del sistema inmunitario. Su carácter amargo es coherente con la teoría de la MTC según la cual las hierbas amargas limpian y desintoxican el cuerpo.

La Medicina Tradicional China la utilizaba para "eliminar el calor" y "secar la humedad", a menudo para manifestaciones en los pulmones y los órganos digestivos.

2.3 Uso Tradicional y Popular más Amplio

Es un tratamiento herbal tradicional para enfermedades y afecciones como diarrea, disentería, cólera, neumonía, inflamación de ganglios linfáticos, lepra, bronquitis, dolor de garganta, tuberculosis, varicela, tos, dolores de cabeza, infección de oído, inflamación, quemaduras y paperas. La andrographis también se utilizó como tratamiento para la malaria, como sustituto de la quinina.

Algunos relatos históricos indican que la andrographis ayudó a contener una epidemia de gripe en la India en 1919, ocurrida poco después de la epidemia de gripe española de 1918, aunque esta afirmación no ha sido demostrada en investigación controlada.

3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos

3.1 Perfil Fitoquímico de la Planta de Origen

Andrographis paniculata contiene lactonas diterpénicas, glucósidos y flavonoides, alcaloides, fenoles, catequinas, saponinas y taninos. Además, contiene andrografólido, neoandrografólido, ácido tetradecanoico, fitol, éster dioctílico, escualeno, éster metílico del ácido retinoico y β-sitosterol.

El andrografólido es el constituyente predominante y farmacológicamente más caracterizado. El andrografólido se identifica como el principal constituyente bioactivo de la planta. Sus prometedoras propiedades biológicas, junto con su amenabilidad estructural para modificaciones semisintéticas sencillas, han llevado a la generación de diterpenos labdánicos bioactivos estructuralmente diversos por parte de varios grupos de investigación.

3.2 Diterpenoides Relacionados

Más allá del andrografólido en sí, la planta contiene varios compuestos relacionados, incluyendo el neoandrografólido, el 14-desoxiandrografólido y el 14-desoxi-11,12-didehidroandrografólido. El andrografólido tiene efectos farmacológicos antiinflamatorios, antivirales, antibacterianos, anticancerígenos y hepatoprotectores. La investigación sobre derivados semisintéticos ha generado entidades moleculares adicionales destinadas a mejorar las limitaciones farmacocinéticas del andrografólido.

4. Mecanismos de Acción

4.1 Inhibición de NF-κB

El andrografólido es uno de un número creciente de inhibidores biológicos y bioquímicos de NF-κB que se ha descubierto que tienen efectos antiinflamatorios, ya sea bloqueando la vía de transducción de señales que conduce a la activación de NF-κB o inhibiendo la actividad de unión de NF-κB a los genes diana. El andrografólido ha sido identificado como un inhibidor de NF-κB, que inhibe la vía de NF-κB.

El mecanismo es notablemente específico: un estudio reportó que el andrografólido forma un aducto covalente con la cisteína-62 reducida de la subunidad p50, bloqueando la unión del oligonucleótido de NF-κB a las proteínas nucleares. El andrografólido suprimió la activación de NF-κB en células endoteliales estimuladas, sin ejercer efecto supresor sobre la degradación de IκBα ni sobre la translocación nuclear de p50 y p65, revelando así un mecanismo farmacológico único de las acciones antiinflamatorias protectoras del andrografólido.

Esta vía, al activarse, conduce a la transcripción de múltiples genes, como citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 y TNF-α), Cox-2, iNOS y moléculas de adhesión celular (E-selectina, ICAM-1 y VCAM-1). La acción antiinflamatoria del andrografólido se asocia con su potente regulación negativa de NF-κB. La actividad antiinflamatoria de amplio espectro del andrografólido demuestra su potencial terapéutico contra las tormentas de citocinas como alternativa a los AINE.

4.2 Vía de Señalización MAPK

El andrografólido puede inhibir la inflamación causada por infección bacteriana regulando las vías de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y del factor nuclear-κB (NF-κB), reduciendo así la expresión de citocinas proinflamatorias. El andrografólido inhibió de forma dependiente de la dosis la liberación y la expresión de ARNm de TNF-α, IL-6 e IL-1β en células RAW264.7 estimuladas con LPS. El nivel nuclear de la proteína p65 disminuyó en el grupo tratado con andrografólido.

4.3 Otros Objetivos de Factores de Transcripción y Señalización

Se describen varios objetivos para el andrografólido, incluyendo la interferencia con los factores de transcripción NF-κB, AP-1 y HIF-1, y vías de señalización como PI3K/Akt, MAPK y JAK/STAT. Además, un aumento en la vía de señalización de Nrf2 (factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2) también respalda sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Evidencia reciente sugiere que los objetivos del andrografólido también pueden modular el metabolismo de la glucosa.

Una revisión exhaustiva dilucida la capacidad del andrografólido para inhibir vías de señalización, concretamente NF-κB, HIF-1, JAK/STAT, PI3K/AKT/mTOR, Wnt/β-catenina y vías MAPK, involucradas en procesos celulares y respuestas como la respuesta inflamatoria, la apoptosis y la angiogénesis.

4.4 Mecanismos Antivirales

En cuanto a la actividad antiviral, el andrografólido puede inhibir la replicación viral y regular la expresión de Nrf2 y sus genes descendentes, reduciendo la inflamación pulmonar causada por infección viral.

4.5 Mecanismos Anticancerígenos (Preclínicos)

Estudios in vitro demuestran la capacidad del compuesto para inducir la detención del ciclo celular y la apoptosis en una variedad de células cancerosas a diferentes concentraciones. Se regulan negativamente factores necesarios para la progresión tumoral, la nutrición y la metástasis — ciclinas A, D, Cdk2, Cdk4, NF-κB, VEGF, E-selectina, VCAM, Akt, TNF, Bcl2. Por otro lado, se regulan positivamente elementos supresores tumorales como p53, caspasas y las proteínas inhibidoras p21, p16, p27.

4.6 Mecanismos Hepatoprotectores

El andrografólido actúa sobre diversas sustancias hepatotóxicas aumentando la actividad de las enzimas microsomales hepáticas (CYP1A2 y CYP2E1), mantiene la estabilidad de las enzimas de desintoxicación y atenúa el estrés oxidativo y la colestasis.

5. Farmacocinética y Biodisponibilidad

El potencial terapéutico del andrografólido se ve obstaculizado por su escasa biodisponibilidad oral y su farmacocinética impredecible, debido principalmente a su limitada solubilidad en agua. La baja biodisponibilidad oral del andrografólido puede atribuirse a factores fisicoquímicos y biofarmacéuticos, como su baja solubilidad en agua (3.29 ± 0.73 μg/mL) y su elevada hidrofobicidad. La rápida biotransformación y el eflujo mediado por la glicoproteína P (P-gp) también reducen la biodisponibilidad oral. Aproximadamente el 55% del andrografólido se une a proteínas plasmáticas humanas.

Tras la administración oral de tabletas (equivalente a 10 mg/kg) en ratas, la biodisponibilidad absoluta del andrografólido se determinó en 2.67%, con parámetros farmacocinéticos consistentes con un modelo abierto de un compartimento. Presenta una escasa biodisponibilidad oral debido a su rápida biotransformación y al eflujo mediado por la glicoproteína P.

Los datos farmacocinéticos humanos de una formulación específica (Kan Jang) son más informativos: tras la administración oral de cuatro tabletas de Kan Jang (una dosis terapéutica única equivalente a 20 mg de andrografólido) en humanos, se alcanzaron niveles plasmáticos máximos de aproximadamente 393 ng/mL después de 1.5–2 horas. La vida media y los tiempos de residencia medios fueron de 6.6 y 10.0 horas, respectivamente, y la farmacocinética en humanos se explica bien mediante un modelo abierto de dos compartimentos.

En la fase de terminación, el andrografólido se biotransforma preferentemente en parte mediante hidroxilación de fase I y conjugación de fase II, y luego se elimina a través de la excreción renal y el sistema hepatobiliar.

Los esfuerzos por mejorar la biodisponibilidad han incluido la complejación con ciclodextrinas: la biodisponibilidad se calculó en 15.87 ± 3.84% y 23.84 ± 5.46% para el andrografólido y su complejo andrografólido-2-hidroxipropil-β-ciclodextrina (AND-2-HyP-β-CYD), respectivamente.

6. Evidencia Científica por Área de Uso

6.1 Infecciones de las Vías Respiratorias Superiores (IVRS)

Esta es el área con la evidencia clínica en humanos más sólida y consistente para el andrografólido y su extracto de la planta de origen.

Un metaanálisis que incluyó 33 ensayos controlados aleatorizados (ECA) con 7,175 pacientes encontró que A. paniculata mejoró significativamente los síntomas de tos y dolor de garganta en comparación con el placebo. Esta revisión de 2017 encontró que la andrographis mejoró los síntomas de las infecciones respiratorias agudas al acortar la duración de la tos y el dolor de garganta.

Múltiples revisiones sistemáticas, incluyendo las de Coon y Ernst y de Poolsup et al., concluyen en conjunto: "En conjunto, los datos sugieren que A. paniculata es superior al placebo en el alivio de los síntomas subjetivos de las infecciones no complicadas de las vías respiratorias superiores. También existe evidencia preliminar de un efecto preventivo. A. paniculata puede ser un tratamiento seguro y eficaz para el alivio de los síntomas de las infecciones no complicadas de las vías respiratorias superiores; se justifica realizar más investigación."

Los estudios incluidos en las revisiones de eficacia utilizaron extractos estandarizados de A. paniculata solos o en combinación con Eleutherococcus senticosus, excepto un estudio que utilizó una preparación de droga cruda. Las intervenciones comparadoras fueron placebo o paracetamol. La dosis diaria de andrografólido en la revisión de eficacia osciló entre 48 y 360 mg/día.

Fuerza de la evidencia: Moderada a buena. Múltiples ECA bien diseñados y varias revisiones sistemáticas y metaanálisis respaldan la eficacia para el alivio de síntomas en IVRS no complicadas. Los ensayos individuales presentan calidad metodológica variable, y la mayoría de los estudios evaluaron el extracto de la planta entera en lugar del andrografólido aislado.

6.2 Artritis Reumatoide

Existen varios ensayos clínicos que demuestran efectos positivos de A. paniculata en enfermedades infecciosas, hipertrigliceridemia y trastornos autoinmunes como la colitis ulcerosa y la artritis reumatoide. Se ha publicado un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo que evalúa una composición de Andrographis paniculata para el alivio de los síntomas de la artritis reumatoide (Burgos et al., 2009). El andrografólido es el principal diterpenoide labdánico activo derivado de Andrographis paniculata, y posee múltiples efectos farmacológicos, incluyendo hepatoprotección, antiangiogénesis, antitrombosis y antiinflamación. La investigación en un modelo murino de artritis inducida por adyuvante encontró que el andrografólido alivió la artritis al reducir la infiltración de neutrófilos y la NETosis en las articulaciones del tobillo, y al aliviar la inflamación sistémica.

El andrografólido inhibe la diferenciación de osteoclastos y desencadena apoptosis y detención del ciclo celular en sinoviocitos similares a fibroblastos.

Fuerza de la evidencia: Preliminar. Los datos en animales son favorables; existen datos limitados de ECA en humanos. El ensayo clínico en artritis reumatoide mostró resultados prometedores, pero la base de evidencia sigue siendo pequeña.

6.3 Colitis Ulcerosa

La capacidad antiinflamatoria del andrografólido sugiere su potencial efecto terapéutico contra la colitis ulcerosa (CU). En pacientes con CU, se detectaron concentraciones séricas elevadas de factores proinflamatorios, incluyendo TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-23, así como porcentajes aumentados de células Th17, en comparación con donantes sanos. El andrografólido puede restringir la activación del eje IL-23/IL-17 y la producción de citocinas proinflamatorias descendentes, inhibiendo así la respuesta inflamatoria; reduciendo los niveles de factores proinflamatorios séricos como TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-23; e inhibiendo la respuesta inmunitaria de las células Th17 en pacientes con CU.

Un ensayo controlado aleatorizado de 2012 encontró que el extracto de Andrographis paniculata (HMPL-004) mejoró significativamente los síntomas en personas con colitis ulcerosa leve a moderada. Un análisis clínico concluyó que los pacientes tenían más probabilidades de lograr una mejora significativa de la colitis ulcerosa activa en el grupo de andrographis que con placebo.

La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria intestinal recurrente en la que el estrés oxidativo desempeña un papel en su progresión. Un estudio evaluó el efecto protector del andrografólido contra la CU a través de la vía Nrf2/HO-1 y demostró efectos protectores significativos en modelos animales.

Fuerza de la evidencia: Preliminar pero prometedora. Al menos un ECA humano publicado respalda el beneficio en la CU activa leve a moderada. Los datos mecanísticos de estudios celulares y animales son extensos. Se necesitan ensayos humanos más amplios y de mayor calidad.

6.4 Esclerosis Múltiple (EM)

Un estudio investigó el efecto de A. paniculata sobre la tasa de recaídas y la fatiga en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) que recibían interferón beta. Utilizando una tableta de extracto seco de A. paniculata de 170 mg, se inscribieron veinticinco pacientes y se analizaron veintidós. El estudio encontró que A. paniculata reduce significativamente la fatiga en pacientes con EMRR que recibían interferón beta, en comparación con placebo y tratamiento con interferón beta solo.

Estudios clínicos han demostrado que el andrografólido podría ser útil en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades, como la osteoartritis, las enfermedades respiratorias superiores y la esclerosis múltiple.

Fuerza de la evidencia: Muy preliminar. Solo un pequeño ensayo único con 22 pacientes analizados; los resultados necesitan replicarse en ensayos más amplios y con suficiente poder estadístico.

6.5 Osteoartritis

Un estudio de 2019 encontró que las personas con osteoartritis leve a moderada en las articulaciones de la rodilla experimentaron reducciones significativas del dolor tras tomar un suplemento que contenía andrografólido durante 28 días. La presencia de un grupo placebo hace que el resultado se considere más confiable. Sin embargo, se necesita más investigación para comprender mejor los posibles beneficios.

Fuerza de la evidencia: Preliminar. Un único ensayo controlado con placebo con resultados positivos; se requiere replicación en ensayos más amplios antes de poder extraer conclusiones firmes.

6.6 Hepatoprotección

En cuanto a la hepatotoxicidad, a partir de la aplicación del andrografólido en enfermedades hepáticas, el andrografólido parece tener un buen efecto reparador sobre la hepatotoxicidad, y no hay evidencia de que induzca daño hepático a dosis terapéuticas. Se ha descrito que el andrografólido tiene un papel hepatoprotector.

Fuerza de la evidencia: Principalmente preclínica y mecanística. Los datos en animales e in vitro son consistentes, pero faltan ensayos clínicos en humanos dedicados a evaluar la hepatoprotección como criterio de valoración primario.

6.7 Actividad Antimicrobiana y Antiviral

Investigaciones recientes han destacado el potencial anti-infeccioso del andrografólido y sus derivados, con actividades antivirales, antibacterianas y antimaláricas demostradas. En la investigación anti-infecciosa, el andrografólido y sus derivados desempeñan funciones importantes al inhibir la inflamación inducida por patógenos, modular el sistema inmunitario y eliminar el estrés oxidativo.

El co-tratamiento con A. paniculata junto con la atención de apoyo estándar para la gripe redujo la gravedad de los síntomas, acortó la duración del tratamiento y disminuyó el riesgo de desarrollar complicaciones post-gripales.

Fuerza de la evidencia: Moderada evidencia in vitro y en animales; datos humanos limitados pero prometedores específicamente para la gripe y las IVRS. Las aplicaciones en COVID-19 se están investigando activamente, pero la evidencia en humanos sigue en etapa temprana.

6.8 Actividad Anticancerígena

El andrografólido es el principal constituyente bioactivo de Andrographis paniculata, una planta conocida del Ayurveda y la MTC, y ha mostrado un potencial anticancerígeno creíble. El andrografólido ha mostrado un potencial anticancerígeno creíble en diversas investigaciones alrededor del mundo. Estudios in vitro demuestran la capacidad del compuesto para inducir la detención del ciclo celular y la apoptosis en una variedad de células cancerosas a diferentes concentraciones.

La inhibición de estas vías permite que el andrografólido exhiba efectos anticancerígenos contra el cáncer de mama, colorrectal y de pulmón (a nivel preclínico).

Fuerza de la evidencia: Solo preclínica. Toda la evidencia anticancerígena significativa hasta la fecha proviene de cultivos celulares y modelos animales. No existen ensayos clínicos publicados que evalúen el andrografólido como agente anticancerígeno en humanos.

6.9 Actividad Metabólica y Antidiabética

Evidencia reciente sugiere que los objetivos del andrografólido pueden modular el metabolismo de la glucosa. Andrographis paniculata contiene andrografólido como su principal compuesto activo, conocido por sus amplios efectos farmacológicos, incluyendo propiedades antiinflamatorias, anticancerígenas, antiobesidad y antidiabéticas.

Fuerza de la evidencia: Principalmente preclínica. Las afirmaciones antidiabéticas y antiobesidad se basan en estudios en animales e in vitro; actualmente no existe evidencia clínica en humanos.

6.10 Neuroprotección y Accidente Cerebrovascular

El andrografólido posee bioactividades antioxidantes y antiinflamatorias. Estudios in vitro e in vivo mostraron que ejerce neuroprotección a dosis bajas. Los estudios demuestran que el andrografólido produjo efectos neuroprotectores contra la isquemia cerebral, con la inhibición asociada de la activación de la microglía, posiblemente causada por la supresión de la activación de NF-κB, lo que conduce a una reducción en la producción de citocinas, incluyendo TNF-α e IL-1β, y factores proinflamatorios como la PGE2.

Como fármaco antiinflamatorio potente con actividades neuroprotectoras, los efectos favorables del andrografólido para tratar el accidente cerebrovascular isquémico en humanos justifican una investigación básica y clínica adicional.

Fuerza de la evidencia: Solo preclínica. Aún no se han realizado ensayos clínicos en humanos que establezcan la eficacia neurológica.

7. Dosificación y Formas de Dosificación

Las dosis reportadas en los estudios publicados abarcan un amplio rango dependiendo de la indicación y la formulación. Las siguientes cifras provienen de estudios clínicos y revisiones identificados:

• El resumen clave de la dosis recomendada de andrografólido para el tratamiento de IVRS no complicadas es de 30 mg/día para niños y 60 mg/día para adultos. La dosis para pacientes adultos con faringotonsilitis podría aumentarse a 180 mg/día, pero no debe exceder los 360 mg/día.
• La dosis diaria de andrografólido en los ensayos clínicos de IVRS osciló entre 48 y 360 mg/día en las revisiones de eficacia, y entre 11 mg/día y 10 mg/kg por día en los estudios incluidos en las revisiones de seguridad.
• En estudios farmacocinéticos en humanos con la formulación Kan Jang, una dosis terapéutica única equivalente a 20 mg de andrografólido produjo niveles plasmáticos máximos de aproximadamente 393 ng/mL, alcanzados después de 1.5–2 horas.
• En el ensayo piloto de esclerosis múltiple, la dosis utilizada fue de una tableta de extracto seco de A. paniculata de 170 mg.
• La dosis inicial recomendada citada para su uso en pacientes con COVID-19 leve es de 180 mg/día de andrografólido, basada en la dosis utilizada en pacientes que experimentan una IVRS con inflamación.

Las formas disponibles incluyen preparaciones estandarizadas en tabletas o cápsulas (típicamente estandarizadas a un porcentaje definido de contenido de andrografólido), polvos de hierba cruda, tinturas, decocciones preparadas a partir de partes aéreas secas, y, en China, preparaciones inyectables de derivados del andrografólido utilizadas en entornos clínicos.

8. Consideraciones de Seguridad y Efectos Adversos

8.1 Tolerabilidad General

Una revisión sistemática y metaanálisis que incluyó diez ECA y tres estudios de monitoreo intensivo encontró que la incidencia de eventos adversos (EA) graves fue muy poco frecuente, con una incidencia combinada a partir de los ECA de 0.02 por cada 1000 pacientes. Sin embargo, la incidencia de EA no graves se consideró muy frecuente, con aproximadamente 102.6 por cada 1000 pacientes. Los EA no graves más comunes estuvieron relacionados con trastornos gastrointestinales y trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Estudios previos han mostrado que las RAM de las preparaciones herbales de AP incluyen náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, mareos, epistaxis y erupción cutánea.

Un estudio en pacientes VIH-positivos y voluntarios sanos, que utilizó una dosis alta de andrografólido, se interrumpió antes de tiempo debido a un gran número de eventos adversos. Los eventos adversos en los ensayos restantes se describieron como leves, poco frecuentes y reversibles.

8.2 Inyecciones de Derivados del Andrografólido

Las RAM de las inyecciones de derivados del andrografólido incluyen las de la piel y las mucosas (erupción cutánea, picazón, edema, rubor), el sistema digestivo (náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea), el sistema sanguíneo (trombocitopenia, leucopenia), el sistema circulatorio (opresión en el pecho, palpitaciones), el sistema respiratorio (disnea, tos) y el sistema nervioso (mareos, dolor de cabeza, convulsiones, coma). En una revisión sistemática se incluyeron un total de 262 estudios. Entre 9490 participantes que utilizaron inyecciones de derivados del andrografólido, 383 (4.04%) reportaron RAM.

8.3 Evaluación de la Hepatotoxicidad

A partir de la aplicación del andrografólido en enfermedades hepáticas, el andrografólido parece tener un buen efecto reparador sobre la hepatotoxicidad, sin evidencia de que pueda inducir daño hepático. Un estudio señaló que la dosis letal del andrografólido-2-hidroxipropil-β-ciclodextrina es superior a 2000 mg/kg, y que no tiene efectos adversos sobre el crecimiento animal, las células sanguíneas circulantes ni la función hepática y renal a las dosis probadas.

8.4 Toxicidad Aguda

Los estudios de toxicología son limitados, pero la andrographis no parece ser agudamente tóxica. Se reporta que las dosis letales agudas (dosis letal mediana) en ratones son superiores a 40 g/kg para el andrografólido. Las pruebas in vitro de Ames, de aberración cromosómica y de micronúcleos sobre un extracto estandarizado de A. paniculata no demostraron evidencia de mutaciones o clastogenicidad, y no se observó evidencia de toxicidad aguda en las ratas hembra estudiadas.

8.5 Preocupaciones Reproductivas y de Fertilidad

El perfil de seguridad reproductiva del andrografólido es objeto de notable discusión científica, con datos contradictorios entre los estudios. Un estudio preliminar reportó que la administración oral de polvo de la hierba a ratas albinas macho durante 60 días resultó en el cese de la espermatogénesis y la regresión de las células de Leydig, lo que sugiere un efecto antiandrogénico. El andrografólido administrado a ratas macho a dosis de 25 y 50 mg/kg de peso corporal durante 48 días mostró toxicidad testicular y anomalías espermáticas. Por otro lado, un extracto de A. paniculata con un contenido de 6.1% de andrografólido no produjo toxicidad testicular en ratas macho cuando se administró a dosis de 20, 200 y 1000 mg/kg durante 60 días. Un estudio clínico de fase I de una combinación fija de A. paniculata no mostró efectos adversos sobre la calidad del semen ni la fertilidad masculina en sujetos humanos sanos.

En ratas hembra, el extracto acuoso de A. paniculata a 1 g/kg durante 4, 6 y 8 semanas causó infertilidad al reducir las hormonas reproductivas, incluyendo la hormona foliculoestimulante (FSH), la hormona luteinizante (LH), el estrógeno y la progesterona.

Los resultados de la investigación mediante la prueba de células madre embrionarias (EST) mostraron que el andrografólido exhibió señales de toxicidad reproductiva según los modelos predictivos establecidos. En general, los datos de toxicidad reproductiva de los estudios en animales son mixtos y contradictorios, y los datos en humanos son muy limitados. Para las mujeres embarazadas y los niños, parece prudente recomendar en contra del uso de la andrographis, debido a que existen pocos datos de estudios en estas poblaciones que permitan excluir el riesgo de daño.

8.6 Posibles Interacciones Farmacológicas

Se considera que el potencial terapéutico del andrografólido en enfermedades cardiovasculares está asociado con la inhibición de las expresiones de iNOS y MMP-9 inducidas por LPS/IFN-γ en células de músculo liso vascular de rata. El andrografólido inhibió la fosforilación de p65 en Ser536, redujo la translocación nuclear de p65 y disminuyó la unión del oligonucleótido κB de p65. Estos mecanismos —junto con los efectos conocidos del compuesto sobre la función plaquetaria, la presión arterial y la modulación inmunitaria— sugieren un potencial teórico de interacción con agentes anticoagulantes, antiplaquetarios, antihipertensivos e inmunosupresores, aunque todavía no se dispone en la bibliografía publicada de estudios dedicados de interacción farmacológica en humanos específicamente para el andrografólido.

Las preparaciones herbales de AP se han utilizado en muchos países para tratar infecciones de las vías respiratorias, colitis, etapas tempranas de COVID-19 y para aliviar los síntomas de la artritis. Los resultados de revisiones sistemáticas previas mostraron que las preparaciones herbales de AP fueron beneficiosas y seguras para aliviar los síntomas de las IVR y acortar el tiempo de resolución de los síntomas.

Resumen del Panorama de Evidencia

El andrografólido se encuentra entre los compuestos botánicos mejor estudiados en términos de farmacología mecanística. Su aplicación clínica con evidencia más sólida es en las infecciones no complicadas de las vías respiratorias superiores, donde múltiples ECA y revisiones sistemáticas respaldan el alivio de los síntomas y una menor duración de estos. La evidencia para la colitis ulcerosa, la artritis reumatoide y la fatiga relacionada con la esclerosis múltiple es prometedora, pero se basa en un pequeño número de estudios en humanos. La evidencia preclínica para las actividades anticancerígenas, neuroprotectoras, antidiabéticas y hepatoprotectoras es extensa, pero aún no se ha traducido en datos clínicos concluyentes en humanos. Las limitaciones de biodisponibilidad de la molécula nativa representan un desafío farmacéutico permanente, y se están investigando activamente diversas estrategias de formulación.

Referencias

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