IngredientesEl alfa-cetoglutarato de arginina (AAKG) es una sal del aminoácido arginina y del ácido alfa-cetoglutárico. También se conoce como 2-oxoglutarato de arginina. El compuesto se abrevia comúnmente como AAKG o A-AKG. Otros nombres sistemáticos y comerciales alternativos registrados en la literatura incluyen: L-Arginina Alfa-Cetoglutarato, L-Arginina AKG, Arginina 2-Oxoglutarato, y Alpha-Cétoglutarate de L-Arginine. El alfa-cetoglutarato de arginina se forma cuando dos moléculas de arginina se combinan con una molécula de alfa-cetoglutarato.
El alfa-cetoglutarato de arginina es una versión modificada del aminoácido arginina; el alfa-cetoglutarato es un compuesto intermediario en la serie de reacciones que producen energía para el organismo. El AAKG es un compuesto elaborado a partir del aminoácido arginina y del alfa-cetoglutarato, un intermediario del proceso metabólico conocido como ciclo del ácido cítrico.
L-Arginina: En los mamíferos, la L-arginina se clasifica como un aminoácido semiesencial o condicionalmente esencial, según la etapa de desarrollo y el estado de salud del individuo. Puede derivarse de la prolina o del glutamato, siendo el paso sintético final catalizado por la argininosuccinato liasa. Como aminoácido funcional, la L-arginina no solo actúa como componente estructural de las proteínas, sino también como sustrato esencial para la síntesis de óxido nítrico (NO), creatina, poliaminas, homoarginina y agmatina en mamíferos (incluidos los seres humanos).
Alfa-Cetoglutarato: El AKG es uno de los metabolitos del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), también conocido como ciclo de Krebs, y se sintetiza en el organismo. Desempeña un papel crucial en el metabolismo energético celular, la síntesis de aminoácidos/proteínas, la regulación epigenética, la mantención de la pluripotencia (stemness) y la diferenciación. La glutamato deshidrogenasa (GDH/GLUD1) cataliza la producción de glutamato a partir del alfa-cetoglutarato (α-KG), metabolito del ciclo del ácido tricarboxílico, y del NH4+.
La L-arginina se encuentra en altas concentraciones en alimentos como la sandía, los frutos secos, las semillas, las algas, las carnes, los mariscos, los frijoles, las lentejas, los cereales integrales, el concentrado de proteína de arroz y el aislado de proteína de soya. La L-arginina se sintetiza en el organismo a partir de la citrulina. El alfa-cetoglutarato en sí es un metabolito endógeno presente en todas las células vivas como intermediario central del ciclo de Krebs; el AKG también se produce mediante la desaminación oxidativa del glutamato y la glutamina en el citosol.
El AAKG como sal específica no se encuentra como tal en la naturaleza: es un compuesto de producción sintética formado por la combinación iónica de L-arginina y ácido alfa-cetoglutárico, y se fabrica específicamente para su uso en suplementos dietarios y productos de nutrición clínica.
El AAKG se comercializa principalmente como suplemento dietario oral. A los sujetos se les ha indicado ingerir cuatro cápsulas alargadas (caplets) del suplemento tres veces al día (12 cápsulas diarias). Cada cápsula de 1.5 g aportaba 0.5 g de L-arginina y 0.5 g de AKG en una proporción de 1:1; los 0.5 g restantes de cada cápsula contenían material de liberación prolongada y otros excipientes. Por lo tanto, la ingesta de 12 cápsulas al día proporcionaba aproximadamente 6 g de L-arginina y 6 g de AKG. El compuesto también se formula como polvo a granel para mezclar en bebidas, así como en fórmulas preentrenamiento de múltiples ingredientes. Tanto las formas estándar (sin liberación prolongada) como las de liberación prolongada de las cápsulas se han evaluado en estudios farmacocinéticos clínicos, documentándose perfiles plasmáticos de arginina diferentes entre ambas formas de administración.
La combinación de alfa-cetoglutarato y arginina mejora la estabilidad de la arginina. Se supone que esto mejora su capacidad de potenciar el rendimiento y su papel en la producción de energía.
La L-arginina y el alfa-cetoglutarato, como entidades bioquímicas individuales, tienen una larga historia tanto en la ciencia de la nutrición como en la medicina clínica, aunque la sal específica AAKG es una formulación farmacéutica y de suplemento dietario relativamente moderna, sin una herencia en la medicina herbal tradicional.
Las sales de alfa-cetoglutarato como clase se incorporaron a los protocolos de nutrición clínica al menos desde la década de 1970. Estudios realizados en 1977 revelaron la capacidad del alfa-cetoglutarato de arginina para mejorar la capacidad de desintoxicación hepática cuando se administraba en dosis altas a pacientes con cirrosis hepática (Muting et al., 1977, MMW Munch Med Wochenschr, 119(16):535–8). Sus efectos se caracterizaron por una disminución significativa en el nivel de amoníaco plasmático y de fenoles libres en suero, lo que indicaba una mejor descomposición oxidativa de estos compuestos.
Un compuesto relacionado, el ornitina alfa-cetoglutarato (OKG), se empleó en contextos de nutrición clínica franceses a partir de la década de 1980 para pacientes quemados y en estado crítico, lo que estableció gran parte del interés científico inicial en las sales de alfa-cetoglutarato. La administración de OKG mejora el estado nutricional en pacientes con desnutrición crónica (por ejemplo, adultos mayores) y en pacientes con desnutrición aguda (especialmente pacientes quemados y con trauma). El uso clínico de sales de alfa-cetoglutarato que contienen arginina en productos de nutrición parenteral y enteral tiene, por lo tanto, sus raíces en la medicina hospitalaria académica y no en la tradición popular o botánica.
Estudios previos demostraron la potencia del alfa-cetoglutarato para conservar las reservas endógenas de glutamina y aumentar su síntesis, lo cual tiene beneficios particulares en la nutrición clínica y el cuidado metabólico al contrarrestar el catabolismo inducido por trauma (Cynober, 1999, Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2(1):33–7).
El uso contemporáneo del AAKG como suplemento deportivo y de culturismo surgió a finales de la década de 1990 y principios de la de 2000, principalmente en los mercados de fitness de Norteamérica y Europa, tras la popularización del óxido nítrico como concepto en la fisiología del ejercicio, después de que en 1998 se otorgara el Premio Nobel de Fisiología o Medicina a los descubridores de la señalización del NO. La arginina en combinación con alfa-cetoglutarato se ha fabricado y comercializado principalmente para atletas por su potencial de mejora del rendimiento.
La L-arginina, un aminoácido semiesencial, se metaboliza en la célula para generar óxido nítrico (NO) y L-citrulina a través de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS), o urea y L-ornitina mediante la actividad de la arginasa. El NO, un vasodilatador importante, aumenta el flujo sanguíneo hacia los tejidos. El factor relajante derivado del endotelio (EDRF), conocido como NO, se deriva de la L-arginina por acción de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). La producción de cantidades adecuadas de NO por parte de las células endoteliales vasculares es esencial para mantener la presión arterial normal y prevenir el desarrollo de hipertensión.
Existe una salvedad importante respecto a la suplementación con arginina y la producción de NO. Las concentraciones fisiológicas de L-arginina en individuos sanos son suficientes para saturar la eNOS, lo cual equivale aproximadamente a 3 μmol/L. Por lo tanto, la suplementación con L-arginina no debería promover un aumento de la actividad enzimática; en consecuencia, en teoría no debería producirse una mayor producción de NO. Sin embargo, existe evidencia que describe efectos biológicos mediados por NO asociados con la suplementación de L-arginina, a pesar de que la NOS está teóricamente saturada con la concentración fisiológica de L-arginina, de ahí la condición conocida como la "paradoja de la L-arginina".
La arginina es necesaria para mantener activo el ciclo de la urea y así desintoxicar el amoníaco. La NOS degrada oxidativamente la L-arginina en L-citrulina y óxido nítrico (NO), mientras que la arginasa hidroliza la L-arginina en urea y L-ornitina. La L-arginina desempeña un papel crítico en la síntesis de proteínas citoplasmáticas y nucleares, la biosíntesis de otros aminoácidos, la síntesis de creatina y el ciclo de la urea. En esta vía bioquímica esencial, la urea se sintetiza a partir de la arginina para permitir que el organismo elimine el exceso de amoníaco, que es tóxico para las células. La L-arginina se clasifica como un aminoácido glucogénico porque puede metabolizarse en alfa-cetoglutarato (AKG) e ingresar al ciclo del ácido cítrico.
El AKG, como metabolito intermediario clave del ciclo del TCA, no solo contribuye a la regeneración del músculo esquelético e inhibe la atrofia muscular, sino que también se asocia con una mejora del rendimiento en el ejercicio. El alfa-cetoglutarato es un compuesto intermediario en la serie de reacciones que producen energía para el organismo. Es la fuente de los aminoácidos glutamato y glutamina. En virtud de su papel en la vía de síntesis de aminoácidos, el alfa-cetoglutarato ejerce un fuerte control regulador sobre el metabolismo de las proteínas.
La arginina también activa las vías de señalización celular de la diana de rapamicina en células de mamíferos (mTOR) y la quinasa de adhesión focal, estimulando así la síntesis de proteínas, inhibiendo la autofagia y la proteólisis, mejorando la migración celular y la cicatrización de heridas, promoviendo la espermatogénesis y la calidad espermática, mejorando la supervivencia y el crecimiento del conceptus, y aumentando la producción de proteínas de la leche.
El AKG favorece la recuperación muscular al estimular las células satélite musculares (MuSCs) y la polarización de macrófagos, contribuyendo a la reparación muscular y reduciendo la fibrosis. Además, el AKG muestra potencial para prevenir la atrofia muscular al mejorar la síntesis de proteínas, inhibir las vías de degradación y modular las respuestas inflamatorias, lo cual lo hace relevante en condiciones como la sarcopenia, la caquexia y la recuperación de lesiones.
La suplementación con AAKG puede aumentar los niveles de AKG en el organismo, promover la producción de energía y mejorar el aprovechamiento de aminoácidos, apoyando así el metabolismo basal y mejorando el rendimiento en el ejercicio. La patente estadounidense N.º 5,646,187 describe la utilidad del alfa-cetoglutarato en el tratamiento de pacientes en estado crítico para mejorar la capacidad de síntesis de proteínas, preservar la masa corporal magra y mantener el estado energético en el músculo esquelético. De manera similar, la patente WO 89/03688 revela el uso de alfa-cetoglutarato para aumentar el contenido de glutamina en pacientes posquirúrgicos.
El alfa-cetoglutarato también posee propiedades antioxidantes, respaldadas por estudios sobre la hemólisis de eritrocitos humanos inducida por peróxido de hidrógeno (H2O2). En el contexto de la biología del envejecimiento, el AKG ha surgido como un metabolito multifuncional con roles pleiotrópicos en el metabolismo celular, la homeostasis redox y la regulación del envejecimiento. Al funcionar tanto como eje metabólico endógeno como molécula de señalización, el AKG orquesta el flujo de nitrógeno en el metabolismo de aminoácidos, sirve como co-sustrato para reguladores epigenéticos, y modula la función mitocondrial.
Se ha reportado que el alfa-cetoglutarato, un metabolito clave del ciclo del TCA, prolonga la esquela de vida en gusanos y puede extender significativamente la esperanza de vida y la calidad de vida (healthspan) en ratones. El AKG participa en varios procesos fundamentales, incluyendo el metabolismo central, la síntesis de colágeno y la regulación epigenética. El AKG actúa como co-sustrato obligatorio de la familia de enzimas dioxigenasas —incluyendo las desmetilasas TET y las desmetilasas de histonas— que regulan el estado de metilación del ADN y las histonas, influyendo así en la expresión génica de manera epigenética.
Afirmación de fondo: Se alega que los suplementos de alfa-cetoglutarato de arginina (AAKG) aumentan la producción de óxido nítrico, provocando así vasodilatación durante el ejercicio de resistencia.
Estudio clave a largo plazo (Campbell et al., 2006): El estudio controlado más citado sobre el AAKG como suplemento aislado se publicó en la revista Nutrition. Los investigadores evaluaron la farmacocinética, la seguridad y la eficacia del alfa-cetoglutarato de L-arginina en hombres adultos entrenados. Los sujetos participaron en dos estudios que emplearon un diseño aleatorizado, doble ciego y controlado. En el estudio 1, 10 hombres sanos (de 30 a 50 años) ayunaron durante 8 horas y luego ingirieron 4 g de AAKG de liberación prolongada o sin liberación prolongada. En el estudio 2, controlado con placebo, 35 hombres adultos entrenados en resistencia (de 30 a 50 años) fueron asignados aleatoriamente para ingerir 4 g de AAKG (tres veces al día, es decir, 12 g diarios, n=20) o placebo (n=15). Los participantes realizaron 4 días de entrenamiento periodizado de resistencia por semana durante 8 semanas. A las 0, 4 y 8 semanas de suplementación, se evaluaron marcadores clínicos en sangre, la fuerza máxima en una repetición (1RM) en press de banca, la resistencia muscular isocinética del cuádriceps, la potencia anaeróbica y la capacidad aeróbica. En el estudio 1, se observaron diferencias significativas en los niveles plasmáticos de arginina entre los sujetos que tomaban AAKG sin liberación prolongada y los que tomaban la versión de liberación prolongada. En el estudio 2, se observaron diferencias significativas en el grupo de AAKG (P<0.05) para el 1RM en press de banca, la potencia máxima en el test de Wingate, la glucosa sanguínea y la arginina plasmática. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en la composición corporal, el agua corporal total, la resistencia muscular isocinética del cuádriceps ni la capacidad aeróbica. La suplementación con AAKG pareció ser segura y bien tolerada, y tuvo una influencia positiva en el 1RM de press de banca y en la potencia máxima del test de Wingate. El AAKG no influyó en la composición corporal ni en la capacidad aeróbica.
Estudio de suplementación aguda (Wax et al., 2012, PMC): Este estudio examinó la eficacia de la ingestión aguda de alfa-cetoglutarato de L-arginina (AAKG) sobre la fuerza y la resistencia muscular en hombres entrenados en resistencia y no entrenados. Ocho hombres sanos entrenados en resistencia y ocho no entrenados ingirieron ya sea 3000 mg de AAKG o un placebo, 45 minutos antes de un protocolo de ejercicio de resistencia, en un diseño aleatorizado, doble ciego y cruzado. El estudio no encontró un beneficio agudo significativo en las medidas de fuerza o resistencia muscular. Al igual que el estudio de Greer y Jones, este estudio no encontró un efecto ergogénico sobre las variables de rendimiento en el ejercicio tras la ingestión aguda de AAKG. Esto podría sugerir que se necesita un período específico de carga para que se materialicen los posibles efectos ergogénicos de los suplementos basados en arginina.
Estudio de resistencia muscular y presión arterial (Greer & Jones, 2011): El propósito de este estudio fue determinar si la suplementación aguda con alfa-cetoglutarato de arginina (AAKG) afectaría la resistencia muscular local del brazo y la cintura escapular, o la respuesta de la presión arterial (PA) al ejercicio anaeróbico. Doce hombres universitarios entrenados (22.6 ± 3.8 años) realizaron 2 pruebas de ejercicio separadas por al menos 1 semana. A las 4 horas antes y a los 30 minutos antes del ejercicio, se administró una porción de un suplemento de AAKG (3700 mg de alfa-cetoglutarato de arginina por porción) o placebo. La suplementación con AAKG no mejoró la resistencia muscular ni afectó significativamente la respuesta de la PA al trabajo anaeróbico. Los sujetos realizaron menos dominadas totales (23.75 ± 6.38 frente a 25.58 ± 7.18) y menos repeticiones totales por prueba (137.92 ± 28.18 frente a 141.08 ± 28.57) en la prueba con el suplemento (p ≤ 0.05). Los sujetos también ejecutaron menos dominadas inversas (5.83 ± 1.85 frente a 6.75 ± 2.09) durante la serie 2 tras recibir el suplemento, en comparación con el placebo (p < 0.05).
Estudio de flujo sanguíneo y óxido nítrico (Willoughby et al., 2011): Este estudio buscó determinar los efectos de la suplementación con AAKG sobre la hemodinámica y el flujo sanguíneo de la arteria braquial, así como sobre los niveles circulantes de L-arginina, los metabolitos del óxido nítrico (NOx; nitrato/nitrito), la dimetilarginina asimétrica (ADMA) y la relación L-arginina:ADMA después del ejercicio de resistencia. Veinticuatro hombres físicamente activos se sometieron a 7 días de suplementación con AAKG, con 12 g/día de NO2 Platinum o placebo. Antes y después de la suplementación, se realizó una sesión de ejercicio de resistencia que involucraba a los flexores del codo, con 3 series de 15 repeticiones al 70-75% de una repetición máxima. La frecuencia cardíaca, la presión arterial y el flujo sanguíneo aumentaron en ambos grupos después del ejercicio (p = 0.001), pero no hubo diferencias entre los grupos. La L-arginina plasmática aumentó en el grupo de NO2 (p = 0.001). Se demostró que el NOx aumentaba en ambos grupos después del ejercicio, pero no hubo diferencias entre los grupos. La ADMA no se vio afectada; sin embargo, la relación L-arginina:ADMA aumentó en el grupo de NO2 (p = 0.03). El AAKG aumentó los niveles plasmáticos de L-arginina; sin embargo, los efectos observados en la hemodinámica, el flujo sanguíneo de la arteria braquial y el NOx solo podían atribuirse al ejercicio de resistencia.
Fuerza global de la evidencia para el rendimiento en el ejercicio: Estudios revisados por pares no han encontrado un aumento de la síntesis de proteínas musculares ni una mejora de la fuerza muscular por el uso de AAKG como suplemento dietario. El peso de la evidencia actual es mixto. Un ensayo controlado aleatorizado de mayor duración (8 semanas) mostró mejoras estadísticamente significativas, pero modestas, en el 1RM de press de banca y en la potencia máxima anaeróbica, mientras que múltiples ensayos de administración aguda no han encontrado beneficio en el rendimiento. La discrepancia entre los hallazgos a largo plazo y a corto plazo sugiere que, si existen beneficios, estos requieren un período prolongado de suplementación. La base de evidencia se ve limitada por tamaños de muestra pequeños, poblaciones predominantemente masculinas, y el hecho de que la mayoría de los ensayos evaluaron el AAKG dentro de productos con múltiples ingredientes en lugar de como ingrediente aislado.
Estudios realizados en 1977 revelaron la capacidad del AAKG para mejorar la capacidad de desintoxicación hepática cuando se administraba en dosis altas a pacientes con cirrosis hepática, con efectos caracterizados por una disminución significativa en el nivel de amoníaco plasmático y de fenoles libres en suero. La administración de arginina y alfa-cetoglutarato también ha demostrado ser útil en el tratamiento de la intoxicación por amoníaco y en el aumento de la desintoxicación hepática en modelos animales. Se encontró que la tasa de supervivencia era mayor en el grupo de tratamiento en comparación con el grupo control, y este grupo también presentó menos episodios convulsivos. Se trata de hallazgos tempranos y no replicados; la evidencia sobre la desintoxicación de amoníaco se ha explorado más extensamente con el compuesto relacionado ornitina alfa-cetoglutarato (OKG) que con el AAKG específicamente.
La evidencia clínica más sólida relacionada con sales de alfa-cetoglutarato en cuidados críticos corresponde a la ornitina alfa-cetoglutarato (OKG) más que al AAKG directamente. Sin embargo, se ha realizado trabajo preclínico que compara directamente ambos compuestos. Se comparó la administración enteral de ornitina alfa-cetoglutarato frente a alfa-cetoglutarato de arginina en ratas quemadas, para evaluar sus efectos sobre las reservas de glutamina.
Para el OKG (una sal de alfa-cetoglutarato estrechamente relacionada), un estudio prospectivo, aleatorizado y doble ciego demostró resultados significativos en pacientes con quemaduras graves: en este estudio, 60 pacientes que habían sufrido quemaduras graves (20-60% de la superficie corporal) recibieron ornitina alfa-cetoglutarato (20 g/día) o un placebo isocalórico durante 21 días, comenzando en promedio 4 días después de la lesión. En el grupo de OKG, el balance de nitrógeno alcanzó valores positivos hacia el día 5 y se estabilizó en niveles más altos que en los controles (P < 0.05 o menor desde el día 3 hasta el día 21), lo que resultó en un balance de nitrógeno acumulado marcadamente positivo hacia el día 21. Los niveles de transtiretina y de proteína de unión al retinol (RBP) fueron más altos en el grupo de OKG. La pérdida de peso corporal se contrarrestó hacia el día 21 en el grupo de OKG (−2.6% frente a −6.3%, P < 0.001). La evaluación de la calidad de la cicatrización de heridas mediante puntuación objetiva mostró mejores resultados en el grupo de OKG (P < 0.05). Estos hallazgos sobre el OKG no son directamente transferibles al AAKG, ya que ambas sales difieren en su composición de aminoácidos y en sus destinos metabólicos, pero demuestran el potencial de las sales basadas en alfa-cetoglutarato en estados hipercatabólicos.
El alfa-cetoglutarato ha demostrado potencia para conservar las reservas endógenas de glutamina y aumentar su síntesis, lo cual tiene beneficios particulares en la nutrición clínica y el cuidado metabólico al contrarrestar el catabolismo inducido por trauma. La patente estadounidense N.º 5,646,187 describe la utilidad del alfa-cetoglutarato en el tratamiento de pacientes en estado crítico para mejorar la capacidad de síntesis de proteínas, preservar la masa corporal magra y mantener el estado energético en el músculo esquelético. La patente WO 89/03688 revela el uso de alfa-cetoglutarato para aumentar el contenido de glutamina en pacientes posquirúrgicos.
El óxido nítrico (NO) se deriva de la L-arginina por acción de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). La producción de cantidades adecuadas de NO por parte de las células endoteliales vasculares es esencial para mantener la presión arterial normal y prevenir el desarrollo de hipertensión. Existe evidencia más amplia proveniente de la investigación sobre suplementación con L-arginina que sugiere un potencial reductor de la presión arterial, aunque los ensayos específicos con AAKG no han demostrado que los efectos hemodinámicos observados en sujetos que hacen ejercicio sean atribuibles al suplemento en lugar del ejercicio mismo. Como se documenta en Willoughby et al. (2011), el AAKG aumentó los niveles plasmáticos de L-arginina; sin embargo, los efectos observados en la hemodinámica, el flujo sanguíneo de la arteria braquial y el NOx solo podían atribuirse al ejercicio de resistencia.
Ha surgido un interés investigativo significativo en torno a las propiedades del alfa-cetoglutarato relevantes para la longevidad, aunque esta evidencia corresponde principalmente al AKG y no específicamente a la sal AAKG.
El alfa-cetoglutarato (alfa-KG), un intermediario del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), prolonga la esperanza de vida en C. elegans adultos. La subunidad beta de la ATP sintasa fue identificada como una nueva proteína de unión del alfa-KG mediante una estrategia de identificación de blancos de moléculas pequeñas. El intermediario del ciclo del TCA, el alfa-KG, retrasa el envejecimiento y extiende la esperanza de vida de C. elegans en aproximadamente un 50%.
En estudios con ratones, el alfa-cetoglutarato (administrado en forma de sal de calcio, CaAKG), un metabolito clave del ciclo del TCA que se ha reportado que prolonga la esperanza de vida en gusanos, puede extender significativamente la esperanza de vida y la calidad de vida (healthspan) en ratones.
El alfa-cetoglutarato (AKG) se ha propuesto como un posible metabolito antienvejecimiento que puede controlar varias funciones en los organismos, aumentando así la longevidad y mejorando la calidad de vida.
La investigación en humanos sobre el AKG sigue siendo limitada, pero un pequeño número de estudios iniciales ha producido hallazgos dignos de mención. Algunos estudios en humanos han examinado el AKG de calcio en relación con marcadores de edad biológica, incluida la metilación del ADN. Estos estudios reportaron reducciones en los marcadores de envejecimiento biológico en períodos relativamente breves. Estos hallazgos iniciales son alentadores, pero deben interpretarse con cautela. La evidencia sobre longevidad para el AAKG específicamente, en contraposición a otras sales de AKG (especialmente el AKG de calcio), no está bien establecida en ensayos con humanos.
La investigación en modelos animales ha documentado posibles efectos del AKG sobre el hueso: la administración de alfa-KG aumenta la masa ósea de ratones envejecidos, atenúa la pérdida ósea relacionada con la edad y acelera la regeneración ósea en roedores envejecidos. El alfa-KG mejora los fenotipos asociados a la senescencia de las células madre/estromales mesenquimales de médula ósea derivadas de ratones envejecidos, además de promover su proliferación, formación de colonias, migración y potencial osteogénico. Mecánicamente, el alfa-KG disminuye la acumulación de H3K9me3 y H3K27me3, y posteriormente regula al alza la señalización de BMP y la expresión de Nanog. Estos hallazgos proceden de modelos animales; actualmente no existe evidencia clínica directa en humanos sobre el AAKG y la salud ósea.
Una investigación preclínica en ratas obesas por dieta examinó los efectos del AKG sobre la síntesis de NO y la sensibilidad a la insulina: la L-leucina inhibe la síntesis de óxido nítrico a partir de la L-arginina por las células endoteliales, lo que contribuye a alteraciones en la angiogénesis, el flujo sanguíneo y la disfunción vascular, así como a la resistencia a la insulina. La reducción de los niveles circulantes de aminoácidos de cadena ramificada mediante la suplementación dietaria con alfa-cetoglutarato, para promover su transaminación en el intestino delgado y otros tejidos, puede restaurar la síntesis de óxido nítrico en la vasculatura y reducir el peso del tejido adiposo blanco, mejorando así los perfiles metabólicos y la sensibilidad a la insulina de todo el organismo en ratas obesas por dieta. Esta es evidencia proveniente exclusivamente de modelos animales; no se han identificado ensayos equivalentes en humanos sobre el AAKG en el síndrome metabólico en la literatura revisada por pares.
Las siguientes dosis se han extraído exclusivamente de estudios clínicos publicados y documentos de evaluación regulatoria, y reflejan las dosis evaluadas únicamente en esos contextos.
En conjunto, en estudios controlados, las dosis orales específicas de AAKG han variado de aproximadamente 3 g a 12 g por día. Actualmente no existe una dosis estándar consensuada o aprobada por las autoridades regulatorias para el AAKG como suplemento dietario.
La suplementación con AAKG en el estudio de Campbell et al. (2006) pareció ser segura y bien tolerada. Sin embargo, se han reportado eventos cardiovasculares adversos en series de casos asociados con productos que contienen AAKG. Prosser et al. (2009) publicaron un informe en Human and Experimental Toxicology que describía tres presentaciones en el servicio de urgencias:
Tres pacientes se presentaron al servicio de urgencias con efectos adversos. Un hombre de 33 años se presentó con palpitaciones, mareos, vómitos y síncope tras el uso de NO2 Platinum. Su examen físico y electrocardiograma (ECG) fueron normales. El mareo persistió, lo que requirió su ingreso durante la noche. Un hombre de 21 años con palpitaciones y casi síncope había usado un suplemento de "óxido nítrico". Presentaba taquicardia de 115 lpm, con el resto del examen normal. Los valores de laboratorio, incluida la metahemoglobina, y el ECG no presentaron alteraciones. Fue tratado con 1 L de solución salina sin cambios en la frecuencia cardíaca. Un hombre de 24 años se presentó tras tomar NO-Xplode con palpitaciones y dolor de cabeza. Su examen físico, valores de laboratorio y ECG fueron normales.
El supuesto ingrediente activo en estos productos es el alfa-cetoglutarato de arginina (AAKG), del cual se afirma que aumenta la producción de NO al proporcionar el precursor L-arginina. Los síntomas podrían deberse a vasodilatación por el aumento de los niveles de NO, aunque no se pueden excluir otras etiologías. Los suplementos que contienen AAKG podrían asociarse con efectos adversos que requieren hospitalización.
Es importante señalar que estos productos eran fórmulas de múltiples ingredientes; la atribución causal específicamente al AAKG no puede confirmarse a partir de estos reportes de casos.
En un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego en hombres sanos, 21 g/día de L-arginina oral aumentó la concentración plasmática de arginina y deterioró la agregación plaquetaria en los sujetos tratados con L-arginina. Sin embargo, no hubo diferencias en las variables hemodinámicas ni en las concentraciones de nitrosoproteínas (utilizadas como medida sustituta del NO). Este hallazgo corresponde a la L-arginina en sí, en dosis altas, y es relevante para el AAKG como fuente de arginina.
Se realizó una evaluación de riesgo de la L-arginina y del alfa-cetoglutarato de L-arginina (AAKG) con base en artículos publicados y evaluaciones de riesgo previas de la L-arginina, señalando que la L-arginina es un ingrediente presente en suplementos alimentarios vendidos en Noruega. Debido a la falta de información científica adecuada, no se ha establecido firmemente un nivel sin efecto adverso observado (NOAEL).
Las concentraciones fisiológicas de L-arginina en individuos sanos son suficientes para saturar la eNOS, lo cual equivale aproximadamente a 3 μmol/L. Por lo tanto, en teoría, la suplementación con L-arginina no debería promover un aumento de la actividad enzimática, y no debería producirse una mayor producción de NO. Esta consideración bioquímica limita el fundamento mecanístico de los efectos vasodilatadores propuestos para el AAKG en individuos sanos con un estado normal de arginina.
Con base en la farmacología de sus moléculas constituyentes:
Las interacciones entre el alfa-cetoglutarato y los medicamentos no se comprenden totalmente. Como ocurre con la mayoría de los suplementos dietarios, la investigación sobre interacciones farmacológicas con el alfa-cetoglutarato es incompleta.
Las molestias gastrointestinales, incluyendo náuseas y diarrea, se asocian en general con la suplementación de arginina en dosis altas, de forma consistente con los hallazgos de otros suplementos de aminoácidos tomados en grandes cantidades. Esto se ha documentado más específicamente para la ornitina alfa-cetoglutarato en dosis superiores a 5-10 g.
La suplementación puede ser necesaria y es más relevante clínicamente en condiciones especiales como la desnutrición, la producción excesiva de amoníaco, las quemaduras, las infecciones, la diálisis peritoneal, el crecimiento acelerado, los trastornos de síntesis de urea y/o la sepsis. En estas poblaciones, sin embargo, el AAKG se utiliza típicamente bajo supervisión médica, y no como suplemento dietario autoadministrado.
Condiciones de salud que arginina alfa cetoglutarato puede ayudar a apoyar.
El alfa-cetoglutarato posee propiedades antioxidantes directas, incluida la protección contra el daño oxidativo inducido por peróxido de hidrógeno en eritrocitos humanos, y reduce las proporciones de GSSG/GSH en los tejidos. Las funciones antioxidantes y de eliminación de nitrógeno del AKG están documentadas tanto en estudios in vitro como en estudios con animales.
La alfa-cetoglutarato de arginina (AAKG) combina L-arginina con AKG para potencialmente mejorar la producción de óxido nítrico y los efectos ergogénicos. Algunos ECA muestran mejoras en el press de banca 1RM y la potencia anaeróbica. Se utiliza comúnmente como ayuda ergogénica previa al entrenamiento y figura como suplemento de rendimiento propuesto en bases de datos de medicina deportiva.
La L-arginina, el componente principal del AAKG, es un precursor reconocido del NO vascular, y los metaanálisis de ECA de L-arginina reportan efectos modestos de reducción de la presión arterial. Los datos específicos sobre la presión arterial con AAKG son escasos; los estudios muestran que la arginina plasmática aumenta sustancialmente con el AAKG, pero no se ha aislado una reducción independiente de la presión arterial más allá de los efectos del ejercicio.
El alfa-cetoglutarato es un intermediario central del ciclo de Krebs (ciclo del ATC), y participa directamente en la generación de ATP mediante descarboxilación oxidativa a succinil-CoA. Por lo tanto, el AAKG proporciona un precursor metabólico directo para la producción de energía mitocondrial, y esto se caracteriza como una función biológica fundamental.
El AAKG es un precursor del óxido nítrico (NO), una molécula de señalización vasodilatadora clave. Los estudios clínicos confirman que el AAKG aumenta significativamente los niveles plasmáticos de L-arginina, aunque las mejoras observadas en el flujo sanguíneo de la arteria braquial en contextos de ejercicio parecen atribuibles al ejercicio en sí mismo, más que al suplemento de manera independiente. El componente de L-arginina sigue sustentando un mecanismo vascular plausible y estudiado.
El componente arginina del AAKG es un precursor del NO en el tejido vascular peneano, y los ECA con L-arginina muestran un beneficio modesto en la disfunción eréctil leve a moderada. La evidencia específica sobre AAKG es muy limitada, y la mayoría de los datos se extrapolan de los ensayos con L-arginina; se ha propuesto combinar AAKG con inhibidores de la PDE5 como estrategia aditiva.
La L-arginina es un estimulante bien establecido de la secreción de hormona de crecimiento hipofisaria, actuando mediante la supresión de la somatostatina endógena. La fracción de arginina del AAKG comparte esta propiedad; se ha demostrado en ECA que la suplementación aguda con arginina aumenta modestamente los niveles de GH. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2022 confirmó una liberación significativa de GH con la suplementación con arginina sola.
El componente alfa-cetoglutarato (AKG) del AAKG es un intermediario del ciclo de Krebs (ciclo del TCA) cuyos niveles endógenos disminuyen con la edad. Estudios preclínicos (en ratones) demuestran que el AKG prolonga la vida saludable (healthspan) y reduce las citocinas inflamatorias crónicas. Datos observacionales preliminares en humanos sugieren mejoras en los marcadores de envejecimiento biológico; actualmente se están llevando a cabo ECA formales en humanos, aunque todavía son limitados.
La L-arginina mejora la sensibilidad a la insulina mediante la mejora de la actividad del transportador de glucosa mediada por NO, y varios estudios preclínicos y clínicos respaldan esto en pacientes obesos y con diabetes tipo 2. La fracción de AKG reduce de forma independiente las concentraciones plasmáticas de glucosa, triacilgliceroles y BCAA a través de vías metabólicas distintas.
El componente AKG de la AAKG favorece la recuperación muscular al estimular las células satélite musculares, potenciar la síntesis de proteínas e inhibir las vías catabólicas. Una revisión narrativa de 2024 de 112 artículos revisados por pares confirma el papel del AKG en contrarrestar la atrofia muscular y favorecer la recuperación posterior al ejercicio.
La alfa-cetoglutarato de arginina (AAKG) es una sal de L-arginina y ácido alfa-cetoglutárico utilizada para aportar arginina como precursor de NO. Un ECA de 7 días mostró que la AAKG aumentó significativamente la L-arginina plasmática en ~85%, pero no produjo mayores incrementos de NO o de flujo sanguíneo posejercicio que el placebo, lo que indica que el componente de arginina es el que impulsa cualquier efecto sobre el NO, mientras que el beneficio independiente de la forma en sal es limitado.
La AAKG se utiliza ampliamente como suplemento previo al entrenamiento, con la fracción de arginina destinada a mejorar la entrega de oxígeno a los músculos mediada por NO. El ECA de 8 semanas de Campbell et al. encontró que la AAKG mejoró la potencia pico en el test de Wingate en hombres entrenados en resistencia, y la revisión narrativa sobre AKG confirma que la suplementación con AKG puede mejorar la resistencia y reducir la fatiga.
Las sales de alfa-cetoglutarato (particularmente la ornitina alfa-cetoglutarato, OKG) cuentan con evidencia clínica documentada en humanos para reducir el catabolismo posquirúrgico, preservar la masa magra y mejorar la síntesis de proteínas después de una cirugía mayor. Los efectos ahorradores de glutamina y anticatabólicos del resto de AKG son compartidos por el AAKG. Estudios clínicos de comienzos de la década de 1980 hasta la de 1990 establecieron esta base de evidencia.
La arginina suplementaria potencia la síntesis de colágeno, un componente clave de la cicatrización de heridas, y las sales de alfa-cetoglutarato cuentan con evidencia directa de ECA en pacientes quemados. Un ECA prospectivo, doble ciego, con OKG (una sal de AKG estructuralmente relacionada) en 60 pacientes con quemaduras graves mostró puntuaciones de cicatrización de heridas significativamente mejores, un mejor balance de nitrógeno y una reducción de la pérdida de peso corporal.
Sistemas corporales que arginina alfa cetoglutarato puede ayudar a apoyar.
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