Sales biliares
Identidad, nomenclatura y naturaleza química
Las sales biliares son una familia de moléculas esteroideas anfipáticas que constituyen las formas iónicas de sodio y potasio de los ácidos biliares. Los ácidos biliares son moléculas anfipáticas hidrosolubles que se sintetizan principalmente en el hígado (formas primarias) y mediante transformación bacteriana en el colon (formas secundarias). Habitualmente se encuentran como conjugados con taurina o glicina en la bilis de mamíferos y vertebrados; las sales de sodio y potasio de estas moléculas cargadas negativamente se denominan técnicamente sales biliares, lo cual constituye una designación química más precisa. Sin embargo, en el uso común los términos "ácido biliar" y "sal biliar" se emplean con frecuencia de manera intercambiable.
La familia de los ácidos biliares incluye un grupo de especies moleculares de esteroides ácidos con características físico-químicas y biológicas muy particulares. Se sintetizan en el hígado a partir del colesterol mediante varias vías complementarias que están controladas por mecanismos que implican un ajuste fino en función de los niveles de ciertas especies de ácidos biliares. Aunque su función más conocida es la participación en la digestión y absorción de las grasas, también desempeñan un papel importante en varios otros procesos fisiológicos.
Ácidos y sales biliares primarios
Los ácidos biliares primarios sintetizados en el hígado son el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico, que típicamente se conjugan con glicina o taurina antes de su secreción. Tras la síntesis, los ácidos biliares más abundantes en la bilis humana son el ácido quenodesoxicólico (CDCA), en aproximadamente un 45%, y el ácido cólico (CA), en aproximadamente un 31%. Estos se denominan ácidos biliares primarios. Químicamente, el ácido cólico es el ácido 3α,7α,12α-trihidroxi-5β-colánico, y el ácido quenodesoxicólico es el ácido 3α,7α-dihidroxi-5β-colánico.
Los ácidos biliares se sintetizan en el hígado mediante una vía de múltiples pasos y múltiples organelos, en la cual se insertan grupos hidroxilo en posiciones específicas de la estructura esteroidea; se reduce el doble enlace del anillo B del colesterol; y la cadena hidrocarbonada se acorta en tres carbonos, introduciendo un grupo carboxilo al final de la cadena. Existen al menos 16 enzimas que catalizan hasta 17 reacciones para convertir el colesterol insoluble en una sal biliar conjugada altamente soluble. Interviene al menos un transportador y múltiples compartimentos celulares, incluidos el citosol, el retículo endoplasmático, las mitocondrias y los peroxisomas.
Formas conjugadas (sales biliares propiamente dichas)
Antes de secretar cualquiera de los ácidos biliares, las células hepáticas los conjugan con glicina o taurina, para formar un total de ocho posibles ácidos biliares primarios conjugados. Estos ácidos biliares conjugados suelen denominarse sales biliares. La conjugación con glicina del ácido cólico genera ácido glicocólico (GCA), mientras que la conjugación con taurina produce ácido taurocólico (TCA). El pKa de los ácidos biliares no conjugados se encuentra entre 5 y 6.5, y el pH del duodeno oscila entre 3 y 5, por lo que cuando los ácidos biliares no conjugados se encuentran en el duodeno están casi siempre protonados, lo que los hace relativamente insolubles en agua. La conjugación de los ácidos biliares con aminoácidos reduce el pKa del conjugado ácido biliar/aminoácido a entre 1 y 4, mejorando notablemente su solubilidad y función en el entorno intestinal.
Ácidos biliares secundarios
Un conjunto limitado de ácidos biliares que no se reabsorbe en el intestino delgado sufre deshidroxilación y desconjugación en el intestino grueso por acción de enzimas bacterianas, lo que da lugar a la formación de los ácidos biliares secundarios: el ácido desoxicólico (DCA), a partir del ácido cólico, y el ácido litocólico (LCA), a partir del CDCA. Los ácidos biliares ejercen sus efectos a través de los receptores nucleares farnesoide X (FXR) y de los receptores de membrana TGR5. También se asocian con otros receptores, entre ellos el receptor de vitamina D (VDR), el receptor X de pregnano (PXR) y, potencialmente, el receptor constitutivo de androstano (CAR).
Fuentes de los suplementos y formas comunes
Los suplementos de sales biliares se derivan principalmente de fuentes animales o se producen de forma sintética. Las formas comerciales más comunes incluyen:
- Extracto de bilis de buey: los ácidos biliares primarios presentes en la bilis de buey son formas conjugadas del ácido cólico y del ácido quenodesoxicólico. Estos son químicamente similares a los ácidos biliares producidos por el cuerpo humano, lo que los hace relevantes para favorecer los procesos digestivos naturales. El contenido de ácidos biliares puros en la bilis de buey es de aproximadamente un 40%, y algunos suplementos pueden purificarse para contener cantidades mayores.
- Ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA): el TUDCA es una forma conjugada con taurina del ácido ursodesoxicólico (UDCA), con mayor hidrofilicidad. Actualmente el TUDCA se comercializa en Italia bajo la marca Tudcabil y se exporta a China y Turquía bajo la marca Taurolite, donde se utiliza para el tratamiento de los cálculos biliares de colesterol.
- Ácido ursodesoxicólico (UDCA / ursodiol): la aplicación de los ácidos biliares para la disolución de cálculos biliares, y del ácido ursodesoxicólico para las enfermedades hepáticas colestásicas, comenzó en la segunda mitad del siglo XX. Actualmente, el UDCA se considera un tratamiento de primera línea eficaz para la colangitis biliar primaria y también se aplica en otros trastornos colestásicos, incluidos la colangitis esclerosante primaria y la colestasis intrahepática del embarazo.
El TUDCA ha sido autorizado para el tratamiento de los cálculos biliares de colesterol y para la terapia de la enfermedad hepática colestásica crónica en Europa desde 1991, en una dosis de 10 a 20 mg/kg/día según la indicación.
Uso tradicional e histórico
La bilis animal ha sido considerada un remedio potencial para las enfermedades hepáticas durante milenios en las antiguas culturas orientales. El uso de la bilis animal con fines medicinales se remonta a siglos atrás. Los antiguos egipcios, griegos y romanos utilizaban diversas bilis animales, incluida la de buey, para tratar afecciones relacionadas con la digestión, problemas hepáticos e incluso afecciones cutáneas.
Medicina tradicional china
Los suplementos de bilis de buey tienen una larga historia de uso medicinal en la medicina tradicional china (MTC). Los registros históricos indican que el uso de la bilis de buey se remonta a la dinastía Zhou (c. 1046–256 a. C.), cuando fue una de las primeras bilis animales, junto con la de perro y la de carpa común, empleadas en la MTC. A lo largo de los siglos, se han utilizado en total cuarenta y cuatro bilis animales diferentes —incluidas las de invertebrados, vertebrados e incluso humanos— para tratar una amplia variedad de afecciones. Estas bilis se prescribían principalmente para enfermedades hepáticas y biliares, afecciones cutáneas (incluidas quemaduras), enfermedades ginecológicas y cardíacas, y trastornos de los ojos, oídos, nariz, boca y garganta.
La bilis de muchos animales diferentes fue registrada en la medicina tradicional china desde la dinastía Zhou, entre 1046 y 256 a. C. Estos ácidos biliares se utilizaban para el tratamiento de cálculos biliares, enfermedades cutáneas infecciosas o quemaduras, afecciones visuales y oculares, infecciones respiratorias e incluso coma y epilepsia. Las bilis mencionadas en los libros de MTC provienen de la carpa común, la cabra, la oveja, el ratón, el tiburón, el jabalí, el elefante, el tigre e incluso de pitones y víboras venenosas. La bilis de buey se utilizaba en combinación con raíz de genciana, otras hierbas y miel para combatir la ictericia, o se aplicaba sobre la piel para las hemorroides.
Tradiciones grecorromanas
El uso de la bilis como medicina se remonta a la antigua Grecia y Roma, donde se asociaba con la teoría de los cuatro humores. La "cólera" (bilis amarilla) y la "bilis negra" se consideraban fluidos vitales que debían mantenerse en equilibrio para la salud. En particular, se creía que la bilis de buey influía en la digestión y el temperamento, y en ocasiones se utilizaba en remedios para la pereza, la melancolía y los trastornos digestivos.
Uso en la farmacopea occidental y en los siglos XIX y XX
Durante el siglo XIX y principios del XX, la bilis de buey se incorporó ampliamente a medicamentos compuestos, particularmente en Europa y Estados Unidos, como tratamiento para la dispepsia crónica, la congestión hepática y las afecciones de hígado graso. En los siglos XIX y XX, la medicina occidental comenzó a investigar el papel fisiológico de los ácidos biliares, lo que condujo al desarrollo de extractos biliares purificados para uso terapéutico. Los primeros preparados farmacéuticos a menudo incluían bilis de buey o sales biliares para ayudar a la digestión de las grasas, especialmente en pacientes con problemas hepáticos o de vesícula biliar.
Constituyentes clave y compuestos activos
Las sales biliares están compuestas por las sales de cuatro tipos diferentes de ácidos biliares libres —los ácidos cólico, desoxicólico, quenodesoxicólico y litocólico— y cada uno de estos ácidos puede a su vez combinarse con glicina o taurina para formar ácidos y sales más complejos.
Tanto las formas de ácido biliar como las de sal biliar presentan grupos hidroxilo con orientación α (que se ubican "por debajo" del plano de los anillos) y grupos metilo con orientación β (que se ubican "por encima" del plano de los anillos). Por lo tanto, las moléculas tienen tanto una cara polar como una no polar, lo que les permite actuar como agentes emulsionantes en el intestino, ayudando a preparar el triacilglicerol de la dieta y otros lípidos complejos para su degradación por las enzimas digestivas pancreáticas.
Las principales sales biliares conjugadas presentes en la bilis humana incluyen:
- El ácido quenodesoxicólico (CDCA) y el ácido cólico (CA) —los dos ácidos biliares primarios en humanos— se conjugan principalmente con glicina y taurina.
- La conjugación con glicina del ácido cólico genera ácido glicocólico (GCA), mientras que la conjugación con taurina produce ácido taurocólico (TCA).
- Las principales sales biliares del ser humano presentes predominantemente en la bilis incluyen derivados del ácido cólico —ácido taurocólico (TCA) y ácido glicocólico— y derivados del ácido quenodesoxicólico (CDCA) —ácido taurodesoxicólico [sic: quenodesoxicólico] y ácido glicoquenodesoxicólico.
Mecanismos de acción establecidos
Emulsificación de grasas y solubilización micelar
La bilis, un producto del hígado, contiene sales biliares que emulsifican la grasa: las sales biliares actúan como un detergente que divide las partículas de grasa de la dieta en glóbulos más pequeños, de modo que permanecen suspendidas en agua en forma de emulsión. Esto expone una superficie de grasa considerablemente mayor a la enzima lipasa, de modo que el proceso de digestión se ve potenciado.
Cuando la grasa entra en el intestino delgado, las sales biliares se organizan alrededor de las gotitas de triglicéridos para formar micelas —pequeñas estructuras esféricas con la grasa en el centro y superficies compatibles con el agua orientadas hacia afuera—. Este empaquetamiento micelar es lo que permite que la lipasa pancreática acceda a los triglicéridos y los hidrolice en ácidos grasos y monoglicéridos. Esta misma fase micelar transporta las vitaminas liposolubles A, D, E y K hasta la pared intestinal para su absorción. Sin una bilis adecuada, la grasa pasa a través del intestino de forma incompleta digerida y la absorción de vitaminas liposolubles disminuye en consecuencia.
Circulación enterohepática
Más del 95% del conjunto de ácidos biliares se reabsorbe en el intestino, predominantemente a través de un transportador apical de ácidos biliares dependiente de sodio (ASBT) activo en el íleon terminal, y se transporta de regreso al hígado unido principalmente a la albúmina y, en menor medida, a las lipoproteínas. Los ácidos biliares conjugados, más abundantes, requieren un transportador apical de ácidos biliares dependiente de sodio en el íleon terminal para atravesar la membrana en cepillo de los enterocitos, antes de ser trasladados a través del enterocito por un heterodímero de dos proteínas, denominadas transportadores de solutos orgánicos (OSTα y OSTβ), responsables de impulsar los ácidos biliares a través de las membranas basolaterales hacia la sangre venosa.
Señalización por receptores nucleares: FXR
Además de su función en la digestión de las grasas de la dieta, las sales biliares actúan como moléculas de señalización para receptores de sales biliares como el receptor farnesoide X (FXR) y el receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G (TGR5). En concordancia con su función metabólica, se ha demostrado que el FXR y el TGR5 desempeñan un papel en la homeostasis intestinal y la regulación inmunitaria.
La activación del FXR ejerce efectos profundos sobre el metabolismo hepático. Reduce la expresión del receptor X hepático (LXR) y de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles 1c (SREBP-1c), lo que lleva a una reducción en la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos en el hígado. Este mecanismo contribuye a la atenuación de la esteatogénesis y la gluconeogénesis. Simultáneamente, el FXR incrementa la síntesis de glucógeno hepático mediante la activación del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) 15/19, PPARγ, GLUT-4 y GLP-1, lo que en conjunto mejora la sensibilidad a la insulina.
Señalización por receptor de membrana: TGR5
Más allá de la orquestación del metabolismo de ácidos biliares, lípidos y glucosa por el FXR, los ácidos biliares también actúan como moléculas de señalización a través del receptor acoplado a proteína G (GPCR) específico de ácidos biliares TGR5 (GPR131). La estimulación de la vía de señalización de TGR5 confiere a los ácidos biliares la capacidad de modular el gasto energético mediante el control de la actividad de la desyodasa tipo 2 y la subsiguiente activación de la hormona tiroidea en el tejido adiposo pardo (BAT) y el músculo.
Se ha demostrado que los ácidos biliares activan el TGR5 en las células L intestinales y potencian la secreción de péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) para potenciar la secreción de insulina en respuesta a la glucosa. La activación del TGR5 induce la expresión del gen Dio2, que convierte la tiroxina (T4) en triyodotironina (T3), lo que resulta en un aumento del gasto energético. Además de Dio2, numerosos genes implicados en la termogénesis se ven incrementados por la activación del TGR5, incluidos PGC1α, PGC1β, UCP1 y UCP3.
Barrera intestinal y función inmunitaria
Aunque ciertos ácidos biliares pueden ejercer efectos perjudiciales sobre el intestino, son fundamentales para preservar la integridad de la barrera intestinal. Desempeñan un papel importante en la proliferación celular y la apoptosis, regulan tanto las barreras mucosas como mecánicas, inhiben el crecimiento de bacterias nocivas específicas y participan en la respuesta inmunitaria dentro del intestino. Desde la identificación del receptor de ácidos biliares FXR, ha crecido el interés por el papel de los ácidos biliares como moléculas de señalización que influyen en el crecimiento celular y las respuestas inmunitarias. La interacción entre los ácidos biliares y sus receptores clave, FXR y TGR5, junto con la barrera intestinal, es fundamental para mantener la integridad de dicha barrera.
Modulación del microbioma intestinal
Evidencia reciente sugiere que los cambios en la composición de la microbiota afectan directamente el metabolismo de las sales biliares. Las sales biliares, incluido el TUDCA, desempeñan un papel en la homeostasis intestinal al controlar el tamaño y la composición de la microbiota intestinal. Los cambios en el conjunto y la composición de las sales biliares debidos a cambios en la composición microbiana intestinal pueden contribuir a la patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal y de enfermedades metabólicas, posiblemente a través de una activación alterada de TGR5 y FXR.
Farmacocinética (TUDCA)
Aproximadamente el 65% de la dosis oral de TUDCA se absorbe y luego sufre metabolismo de primer paso en el hígado, seguido de una extensa circulación enterohepática. La administración de ácidos biliares como el UDCA y el TUDCA produce un cambio en la concentración sérica total de ácidos biliares —entre 1.9 y 8 veces— y altera la composición del conjunto de ácidos biliares. El TUDCA y el ácido ursodesoxicólico son ácidos biliares altamente hidrofílicos sintetizados en el hígado, capaces de atravesar la barrera hematoencefálica.
Sistemas corporales y áreas de salud
- Sistema hepatobiliar: enfermedades hepáticas colestásicas, colangitis biliar primaria, disolución de cálculos biliares, cirrosis hepática
- Sistema gastrointestinal: digestión de grasas, malabsorción de grasas, síndrome poscolecistectomía, diarrea por ácidos biliares, síndrome del intestino irritable
- Sistema endocrino y metabólico: homeostasis de la glucosa, sensibilidad a la insulina, gasto energético, obesidad
- Sistema nervioso: enfermedad neurodegenerativa (ELA, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson — principalmente evidencia preclínica)
- Sistema inmunitario: regulación inmunitaria intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal (evidencia incipiente)
- Nutricional: absorción de las vitaminas liposolubles A, D, E y K
Evidencia científica por área de uso
1. Enfermedad hepática colestásica y colangitis biliar primaria (CBP)
Esta es el área de evidencia clínica más sólida y consolidada para la terapia con ácidos biliares. La aplicación del ácido ursodesoxicólico (UDCA) para las enfermedades hepáticas colestásicas comenzó en la segunda mitad del siglo XX. Actualmente, el UDCA se considera un tratamiento de primera línea eficaz para la colangitis biliar primaria (CBP), la enfermedad hepática colestásica crónica más común, y también se aplica en otros trastornos colestásicos, incluidos la colangitis esclerosante primaria y la colestasis intrahepática del embarazo.
Específicamente para el TUDCA, un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y doble ciego fundamental comparó el TUDCA con el UDCA en pacientes chinos con CBP. En dicho ensayo, 199 pacientes con CBP fueron asignados aleatoriamente a recibir 250 mg de TUDCA o 250 mg de UDCA tres veces al día durante 24 semanas. El criterio de valoración principal fue el porcentaje de pacientes que lograron una reducción de la fosfatasa alcalina sérica (ALP) superior al 25% respecto al valor inicial. En la semana 24, el 75.97% de los pacientes del grupo TUDCA y el 80.88% del grupo UDCA alcanzaron este criterio de valoración (P = 0.453), mientras que el porcentaje de pacientes con una disminución de los niveles de ALP superior al 40% fue del 55.81% en el grupo TUDCA y del 52.94% en el grupo UDCA (P = 0.699). La conclusión fue que el TUDCA es seguro y tan eficaz como el UDCA para el tratamiento de la CBP, y que podría ser mejor que el UDCA en el alivio de los síntomas.
Ensayos controlados aleatorizados han demostrado que el tratamiento con TUDCA mejora la función hepática en pacientes con cirrosis hepática, hepatitis crónica relacionada con el VHC y colestasis. Estos estudios han demostrado que el TUDCA reduce drásticamente las enzimas hepáticas séricas que son marcadores de inflamación hepática (ALT, AST y ALP).
Fuerza de la evidencia: Sólida para el UDCA en la CBP (terapia de primera línea recomendada por las guías); sólida para el TUDCA como no inferior al UDCA en la CBP, con base en datos de un ECA multicéntrico.
2. Disolución de cálculos biliares
El TUDCA se utiliza para el tratamiento de los cálculos biliares de colesterol y se ha empleado en el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas, incluidas la cirrosis biliar primaria, la colestasis intrahepática familiar pediátrica, la colangitis esclerosante primaria y la colestasis debida a fibrosis quística. El ácido quenodesoxicólico (CDCA) fue el primer ácido biliar utilizado en la terapia de la colelitiasis de colesterol. Inhibe la síntesis hepática de colesterol (a través de la HMG-CoA reductasa), de modo que se produce una bilis subsaturada en colesterol; además, la alta acción detergente del CDCA facilita la desintegración de los cálculos biliares en la bilis en solución micelar. Sin embargo, su uso crónico causa efectos secundarios como diarrea y elevación de las transaminasas hepáticas, lo que limita su utilidad terapéutica.
Fuerza de la evidencia: Bien establecida tanto para el CDCA como para el UDCA/TUDCA; existen aprobaciones regulatorias en múltiples jurisdicciones.
3. Apoyo digestivo poscolecistectomía
La evidencia sobre la suplementación con sales biliares tras la extirpación de la vesícula biliar es en gran medida mecanicista y observacional, pero la justificación es sólida: si el cuerpo ya no libera bilis concentrada con las comidas, suplementar sales biliares en el momento de la comida cubre esa brecha. No existe un ECA a gran escala que demuestre que todas las personas tras la extirpación de la vesícula biliar necesiten suplementación. Sin embargo, se ha estudiado el uso de suplementos de bilis de buey y se ha comprobado que mejoran la absorción de grasas en pacientes con reservas de sales biliares reducidas, específicamente en aquellos que han perdido más de 100 cm de íleon, sin informes de efectos adversos significativos.
Un ensayo clínico con ácido tauroursodesoxicólico a 500 mg por día mostró una reducción de la dispepsia en pacientes colecistectomizados. Sin una vesícula biliar que concentre y sincronice la liberación de la bilis, la digestión de las grasas se vuelve menos eficiente, lo que afecta directamente la absorción de las vitaminas liposolubles A, D, E y K. La deficiencia de vitamina D es particularmente común tras la colecistectomía.
Fuerza de la evidencia: Preliminar a moderada. Un pequeño ensayo controlado para el alivio de la dispepsia; falta evidencia de ECA de mayor tamaño específicamente para el extracto de bilis de buey. La justificación mecanicista está bien respaldada.
4. Sensibilidad a la insulina y metabolismo de la glucosa
En un ensayo controlado aleatorizado con 20 hombres y mujeres obesos con resistencia a la insulina, el tratamiento con TUDCA a 1,750 mg/día durante 4 semanas resultó en un aumento del 30% en la sensibilidad a la insulina en el hígado y el músculo, según lo informado por Kars et al. (2010). Aunque se ha reportado que el TUDCA disminuye el estrés del retículo endoplasmático (RE), los marcadores de estrés del RE no se modificaron en estos sujetos según las biopsias de tejido adiposo.
De manera consistente con los modelos en roedores, existe suficiente evidencia que sugiere que la señalización de ácidos biliares ha mejorado tanto en pacientes humanos como en modelos animales con cirugía bariátrica. Los pacientes con mejoras beneficiosas, incluidas la pérdida de peso corporal y la reducción de los niveles de glucosa en sangre, mostraron niveles elevados de ácidos biliares circulantes y una mayor secreción de GLP-1.
Los estudios en roedores sugieren un papel importante del TGR5 en la secreción de GLP-1, la sensibilidad a la insulina y el gasto energético. Sin embargo, la evidencia de efectos sobre estos procesos proveniente de estudios en humanos es menos convincente. En general, existe una relación compleja y paradójica entre los ácidos biliares y el metabolismo.
Fuerza de la evidencia: El efecto sobre la sensibilidad a la insulina observado en un pequeño ECA es prometedor, pero requiere confirmación en ensayos de mayor tamaño. La evidencia mecanicista (señalización TGR5/GLP-1/FXR) está bien caracterizada en modelos preclínicos; su traslación a humanos sigue siendo un área de investigación activa.
5. Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y neurodegeneración
En los últimos años, los ácidos biliares hidrofílicos, particularmente el TUDCA, han mostrado importantes actividades antiapoptóticas y neuroprotectoras, con evidencia experimental y clínica que sugiere su posible uso terapéutico como modificadores de la enfermedad en trastornos neurodegenerativos. La evidencia experimental proviene de modelos animales de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la ELA y la isquemia cerebral. Los estudios preclínicos indican que el TUDCA ejerce sus efectos mediante la regulación e inhibición de la cascada apoptótica, la reducción del estrés oxidativo, la protección de las mitocondrias, la producción de una acción antiinflamatoria neuronal y actuando como una chaperona química que mantiene el plegamiento correcto de las proteínas.
Un estudio de fase II administró UDCA a 18 pacientes con ELA asignados aleatoriamente para recibir 15, 30 o 50 mg/kg de UDCA diariamente. El fármaco fue bien tolerado por todos los sujetos en todas las dosis. El UDCA alcanzó niveles séricos significativos tras la ingesta oral y también fue detectado en el LCR de los pacientes tratados. Posteriormente, se probó una formulación oral soluble de UDCA a 3.5 g/140 mL/día durante 3 meses en 64 pacientes con ELA, en un ensayo cruzado de fase II, que reportó un posible efecto beneficioso del UDCA sobre el deterioro funcional en la ELA.
Dos estudios independientes de fase II —utilizando TUDCA solo o combinado con fenilbutirato de sodio— mostraron una eficacia similar en la ralentización de la progresión de la enfermedad, medida mediante escalas funcionales. Un estudio de seguimiento abierto con TUDCA más fenilbutirato de sodio sugirió un beneficio en la supervivencia.
Sin embargo, los resultados de fase III no confirmaron esta promesa: los datos preliminares de un estudio de fase III a gran escala (NCT03800524) mostraron que el TUDCA no logró diferenciarse del placebo en la ralentización de la progresión de la enfermedad en pacientes con ELA. El estudio de fase III siguió a un exitoso estudio de prueba de concepto de fase IIb, en el que el tratamiento con TUDCA resultó en una disminución anual de aproximadamente 7 puntos menos en la Escala Revisada de Calificación Funcional de la ELA (ALSFRS-R) en comparación con riluzol solo, lo que corresponde a una prolongación de la mediana de supervivencia de 4 a 5 meses.
Fuerza de la evidencia: Las señales de fase II fueron alentadoras, pero el ensayo de fase III completado no confirmó la eficacia en la ralentización de la progresión de la ELA. Los mecanismos neuroprotectores siguen siendo de interés científico, pero el TUDCA carece actualmente de beneficio clínico comprobado en la ELA.
6. Trasplante hepático
Un ECA y una revisión sistemática de 7 ECA adicionales reportaron sobre el uso de UDCA o TUDCA tras el trasplante para la prevención de complicaciones en el período agudo postrasplante en 447 pacientes. Las dosis de UDCA/TUDCA oscilaron entre 10 y 15 mg/kg/día durante 1 a 6 meses. En todos los ensayos, los ácidos biliares se iniciaron durante la primera semana postrasplante. Un ensayo encontró que la administración de ácidos biliares durante las primeras 4 semanas postrasplante hepático resultó en una mejora de ALT, AST y GGT en 7 días, sin cambios en la bilirrubina ni en la ALP.
Fuerza de la evidencia: Moderada; existe evidencia de ECA, pero es heterogénea en cuanto a los resultados, y los beneficios son inconsistentes entre los distintos marcadores.
7. Reducción del colesterol
Dosis más altas de tratamiento con TUDCA —1,000 o 1,500 mg/día durante 6 meses— disminuyeron tanto el colesterol total como el colesterol HDL en comparación con el valor inicial, mientras que la dosis baja de 500 mg/día no mostró cambios. Los índices de cambio para el colesterol total fueron 1.01, 0.94 y 0.89 para los grupos de 500, 1,000 y 1,500 mg, respectivamente. Este estudio no incluyó controles con placebo. Los cambios en los niveles de colesterol pueden explicarse por la mejora de la colestasis y también por una disminución en la absorción de colesterol.
Fuerza de la evidencia: Débil a moderada; el estudio relevante careció de un control con placebo, y los resultados están confundidos por la mejora de la colestasis.
Formas de dosificación y dosis reportadas
Los suplementos de sales biliares están disponibles en varias formas:
- Cápsulas y comprimidos (extracto de bilis de buey, TUDCA, UDCA)
- Polvos (polvo de TUDCA para solución oral)
- Soluciones orales
Las dosis reportadas en estudios clínicos publicados incluyen:
- En el ECA multicéntrico sobre la CBP, los pacientes recibieron 250 mg de TUDCA tres veces al día (750 mg/día en total) durante 24 semanas.
- En el ECA sobre resistencia a la insulina, el TUDCA se administró a 1,750 mg/día durante 4 semanas.
- Para la enfermedad hepática colestásica en Europa, el TUDCA se utiliza a 10–20 mg/kg/día según la indicación.
- En los estudios de trasplante hepático, las dosis de UDCA/TUDCA oscilaron entre 10 y 15 mg/kg/día durante 1 a 6 meses.
- En la fase II de la ELA, se probaron dosis de 15, 30 o 50 mg/kg de UDCA diariamente.
- Un estudio de fase II sobre ELA, doble ciego y controlado con placebo, utilizó TUDCA a 1 g dos veces al día (2 g/día en total) durante 54 semanas.
- En los estudios sobre colestasis, se evaluaron dosis de 500, 1,000 y 1,500 mg/día de TUDCA durante 6 meses.
- Un ensayo clínico poscolecistectomía utilizó ácido tauroursodesoxicólico a 500 mg por día.
Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
Tolerabilidad general
Los estudios clínicos realizados en pacientes con diferentes condiciones médicas en los últimos años reportan de manera unánime que la administración crónica de ácidos biliares hidrofílicos es segura y bien tolerada. Varios estudios indican que 1.75 g/día de TUDCA es una dosis segura y probablemente eficaz para la resistencia a la insulina. En un estudio, 10 adultos obesos con resistencia a la insulina recibieron 1.75 g/día de TUDCA durante 4 semanas sin eventos adversos. Una cohorte de sujetos con cirrosis biliar primaria fue tratada con 500–1,500 mg/día de TUDCA durante 6 meses, y la diarrea fue el único efecto secundario reportado.
La toxicidad crónica se ha estudiado en perros durante hasta 26 semanas con tratamiento de hasta 400–600 mg/kg/día (aproximadamente 30 veces la dosis propuesta) sin toxicidad observada. Las ratas tratadas con 2 a 20 veces la dosis propuesta no mostraron evidencia de efectos carcinogénicos tras 24 meses de tratamiento.
Diarrea como efecto secundario principal
Los efectos intraluminales de concentraciones relativamente altas de ácidos biliares dihidroxilados producen diarrea; por el contrario, la neutralización de los efectos de dichos ácidos biliares alivia la diarrea por ácidos biliares. Los ácidos biliares tienen efectos sobre el intestino similares a los de otros surfactantes aniónicos y laxantes estimulantes; reducen la absorción neta de agua y electrolitos y provocan diarrea si escapan a la absorción ileal.
Toxicidad específica de ácidos biliares: ácido litocólico y CDCA
El ácido litocólico, un ácido biliar secundario monohidroxilado, se forma por la 7-deshidroxilación bacteriana del ácido biliar primario CDCA y del ácido biliar secundario UDCA. El ácido litocólico y su precursor, el CDCA, son tóxicos cuando se administran al conejo, al mono rhesus y al babuino, pero no cuando el CDCA o el UDCA se utilizan con fines terapéuticos en humanos. La toxicidad específica de especie del ácido litocólico en humanos se explica por la sulfatación eficiente del ácido litocólico en el ser humano, lo que detoxifica el compuesto.
Los estudios de alimentación en animales demostraron una toxicidad clara con los ácidos litocólico, cólico, desoxicólico y quenodesoxicólico en ratones, pero poca o ninguna toxicidad con el ácido ursodesoxicólico.
El CDCA es moderadamente tóxico tanto a nivel intestinal como hepático; se metaboliza en el organismo a ácido litocólico, un ácido biliar altamente hepatotóxico.
Preocupaciones sobre el UDCA en dosis altas
El UDCA ha demostrado una toxicidad "inesperada" en dosis altas de 28 mg/kg/día en la colangitis esclerosante primaria, con más del doble de muertes y de casos de elegibilidad para trasplante hepático en comparación con el grupo control, lo que obligó a interrumpir el ensayo en Norteamérica. Esta toxicidad a dosis altas no se aplica al rango terapéutico más bajo utilizado en la CBP.
Contraindicaciones
La enfermedad hepática activa o la obstrucción biliar constituyen una contraindicación para la suplementación con sales biliares de venta libre. La suplementación con ácidos biliares en la colestasis es una decisión clínica, y el ácido ursodesoxicólico de venta con receta es la intervención adecuada, no la bilis de buey de venta libre.
Interacciones farmacológicas y nutricionales
- Secuestrantes de ácidos biliares: los secuestrantes de ácidos biliares, como la colestiramina y el colesevelam, tienen un mecanismo antagónico con los suplementos de sales biliares; la bilis de buey aporta sales biliares mientras que los secuestrantes las unen. Esta combinación debe utilizarse solo bajo orientación de un profesional de la salud.
- Vitaminas liposolubles y medicamentos: la bilis de buey mejora la formación de micelas; la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, E, K) tomadas de forma concurrente puede verse potenciada. De manera similar, los medicamentos orales liposolubles pueden estar sujetos a una absorción potenciada, lo cual es clínicamente relevante para medicamentos con márgenes terapéuticos estrechos.
- Anticoagulantes: la interacción con anticoagulantes como la warfarina es indirecta, mediada por una mayor absorción de vitamina K; el INR debe monitorearse si la ingesta de sales biliares es variable.
- Fármacos antirretrovirales: no se conocen interacciones entre los ácidos biliares y los fármacos antirretrovirales.
- Embarazo y lactancia: no existen datos controlados en humanos sobre la suplementación con bilis de buey durante el embarazo o la lactancia; en general se evita en dosis suplementarias sin orientación obstétrica.
Diarrea por ácidos biliares como efecto adverso
Dado que el hígado libera bilis con frecuencia hacia el intestino delgado tras la extirpación de la vesícula biliar, existe la posibilidad de que el organismo no pueda mantener el ritmo de reabsorción de todas las sales biliares, lo que significa que el exceso de sales biliares puede avanzar más allá, hacia el colon. La urgencia, las heces sueltas, la diarrea y los calambres pueden ser a menudo signos de que llegan demasiadas sales biliares sin absorber al colon.
Referencias
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