Toronja (Citrus × paradisi): Una Referencia Integral
1. Identidad: Clasificación Botánica, Nombres y Formas
1.1 Identidad Botánica y Química
La toronja (Citrus × paradisi) es un árbol cítrico de la familia Rutaceae y su fruto comestible.
La toronja es un híbrido natural de la naranja dulce y el pomelo.
Es un producto cítrico importante que se originó en Barbados en el siglo XVII y es el miembro más joven del género Citrus.
El binomio científico aceptado es Citrus × paradisi Macfad., con el sinónimo Citrus × aurantium también presente en la literatura botánica formal. La toronja pertenece al orden Sapindales y a la familia Rutaceae, junto con frutos como las naranjas, los limones y las limas.
Botánicamente, las toronjas y otros cítricos son un tipo de baya conocida como hesperidio.
1.2 Cultivares y Pigmentación
La mayoría de los cultivares de toronja comercialmente importantes surgieron a través de mutaciones naturales e inducidas, no de un mejoramiento tradicional, a partir de la toronja Duncan, de pulpa blanca y con semillas. Actualmente existen cultivares con una gama de colores de pulpa, y la pigmentación se correlaciona con el contenido de licopeno.
Los cultivares incluyen tipos de pulpa blanca/amarilla y tipos pigmentados rosados y rojos, siendo estos últimos los que presentan concentraciones más altas de licopeno.
1.3 Formas y Preparaciones Comunes
Las partes utilizadas incluyen el fruto, la cáscara, el aceite esencial de la cáscara y las semillas (extracto).
Las preparaciones comerciales derivadas de la toronja incluyen:
- Fruta fresca entera — se consume directamente; es la principal forma dietética estudiada en ensayos clínicos.
- Jugo de toronja (GFJ) — la forma más extensamente estudiada con respecto a las interacciones farmacocinéticas; se prepara mediante extracción con jugo, licuado o exprimido a mano. El jugo procesado por licuado presenta niveles significativamente más altos de flavonoides (narirutina, naringina, hesperidina, neohesperidina, didimina y poncirina) y limonina en comparación con el extraído con jugo y el exprimido a mano.
- Extracto de semilla de toronja (GSE) — un extracto concentrado de semillas y pulpa, vendido en forma líquida, en cápsulas o en polvo, y comercializado como antimicrobiano.
- Aceite esencial — extraído en frío (prensado en frío) de la cáscara. El principal constituyente del aceite esencial de cáscara de toronja prensado en frío es el limoneno, que constituye aproximadamente el 93.75% del aceite.
- Suplementos de flavonoides aislados — extractos estandarizados que contienen cantidades definidas de naringina o naringenina.
2. Uso Tradicional e Histórico
2.1 Orígenes e Historia Temprana
La toronja se originó en Barbados en el siglo XVII y evolucionó hasta convertirse en un importante producto agrícola.
La toronja probablemente se originó en Barbados como un híbrido del shaddock (Citrus grandis). Se estableció firmemente como fruta para consumo doméstico en las islas del Caribe antes de que su cultivo se extendiera al continente americano.
2.2 Difusión Geográfica y Adopción Cultural
La toronja se ha popularizado como fruta de desayuno en diversas partes del mundo, y su producción se ha expandido a la mayoría de los países productores de cítricos, en particular Estados Unidos, Israel, Chipre, Sudáfrica y Brasil.
En el mundo occidental, las toronjas se introdujeron en el siglo XVIII y rápidamente se convirtieron en una fruta popular entre la aristocracia. Con frecuencia se servían como postre o se utilizaban en mermeladas y conservas.
2.3 Uso Medicinal Popular y Tradicional
Aunque no está ampliamente documentado en sistemas formales de medicina tradicional como la Medicina Tradicional China o el Ayurveda, el jugo de toronja ha sido reconocido en diversas culturas por sus posibles beneficios para la salud. Se ha utilizado como remedio popular para el resfriado y la gripe debido a su alto contenido de vitamina C. Algunas prácticas tradicionales incluyen el uso del jugo de toronja como ayuda digestiva, con la creencia de que su acidez puede estimular la digestión.
La toronja ha formado parte de muchas dietas desde su incorporación a la dieta "Hollywood", compuesta de huevos duros, verduras verdes y tostadas "melba", en 1930, como ingrediente antiobesidad.
También se ha incorporado a algunas dietas para bajar de peso debido a su bajo contenido calórico y alto contenido de fibra, aunque la evidencia científica sobre su eficacia para la pérdida de peso es limitada. El uso histórico principal del jugo de toronja es como bebida refrescante y agradable al paladar, más que como tratamiento medicinal formal.
En la herbolaria ayurvédica, Citrus paradisi destaca por su combinación única de sabores pungente y amargo, energía refrescante y capacidad para equilibrar los doshas Kapha y Pitta.
Cabe señalar que la toronja, al ser una especie relativamente joven originada en el siglo XVII, no cuenta con una historia formal extensa en tradiciones herbolarias clásicas como la Medicina Tradicional China o el Ayurveda, las cuales son anteriores a su existencia; las referencias a ella en dichos contextos reflejan adaptaciones modernas y no textos clásicos antiguos.
3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos
3.1 Flavonoides (Flavanonas)
La naringina (4′,5,7-trihidroxiflavanona-7-ramnoglucósido) y su forma aglicona, la naringenina, pertenecen a la clase de flavonoides conocida como flavanonas y se encuentran principalmente en cítricos, incluidos el limón, la naranja, la mandarina y la toronja.
La naringina y la naringenina, que pertenecen a una subclase de flavonoides conocida como flavanonas, son los principales compuestos bioactivos de los cítricos y son conocidas por sus efectos beneficiosos para la salud humana.
Otras flavanonas detectadas en el jugo de toronja incluyen narirutina, hesperidina, neohesperidina, didimina y poncirina.
Cuando la naringina, altamente lipofílica, se administra por vía oral, se convierte en su forma absorbible, la naringenina, mediante hidrólisis por la microflora intestinal.
Tras ingestiones únicas de jugo de toronja (8 mL/kg) en voluntarios sanos, la concentración plasmática máxima media (Cmax) de naringenina fue de 0.7–14.8 μM.
3.2 Furanocumarinas
Las furanocumarinas son un grupo específico de metabolitos secundarios que se encuentran comúnmente en plantas superiores, como las plantas cítricas. Las principales furanocumarinas encontradas en las toronjas (Citrus paradisi) incluyen bergamotina, epoxibergamotina y 6′,7′-dihidroxibergamotina.
Las furanocumarinas relacionadas con la bergamotina son las principales responsables del efecto de interacción entre la toronja y los medicamentos, aunque los mecanismos exactos y el papel que desempeñan compuestos específicos en este efecto aún son incertidos.
La bergamotina es una furanocumarina derivada de la toronja y también es un conocido inhibidor del citocromo P450.
3.3 Terpenos y Constituyentes del Aceite Esencial
La cáscara está constituida por un gran número de compuestos que pueden clasificarse en 7 grupos principales: terpenos, hidrocarburos sesquiterpénicos, alcoholes, aldehídos, ésteres, óxidos y una variedad de otros compuestos.
Los terpenos son los compuestos más prevalentes; el limoneno, el mirceno, el citral y el terpineno constituyen aproximadamente el 80% de la cáscara.
La nootkatona, el α- y β-sinensal, el metil-N-metilantranilato y el (Z,E)-farnesol son constituyentes destacados del aceite esencial de toronja.
3.4 Carotenoides
Existen cultivares con una gama de colores de pulpa, y la pigmentación se correlaciona con el contenido de licopeno.
Las variedades rojas y rosadas contienen cantidades significativas de licopeno, el pigmento carotenoide que ha atraído interés en la investigación por sus propiedades antioxidantes.
La toronja roja y rosada son buenas fuentes de betacaroteno y licopeno, que pueden reducir la inflamación y el riesgo de enfermedades crónicas.
3.5 Vitaminas y Otros Nutrientes
Como fuente de vitamina C, la toronja solo es superada, entre las frutas comunes, por la naranja y el limón.
La toronja es una excelente fuente de vitamina C, aportando el 64% del valor diario en solo media toronja. También es una buena fuente de vitamina A, fibra y potasio.
3.6 Limonoides
Las semillas de toronja tienen un alto contenido de aceite esencial, que alcanza el 36.5%, así como 13.5% de humedad, 8.5% de fibra y 4.1% correspondiente a una mezcla compleja de lípidos, alcoholes, ácidos grasos, tocoferol, flavonoides, polifenoles y limonoides agliconas.
La limonina es un limonoide presente en el jugo de toronja en cantidades detectables mediante HPLC, y se encuentra en niveles más altos en el jugo producido por licuado.
4. Mecanismos de Acción Establecidos
4.1 Inhibición de CYP3A4 (Furanocumarinas)
Los compuestos químicos de la toronja implicados en las interacciones medicamentosas son las furanocumarinas. Las furanocumarinas son metabolizadas por el CYP3A4 en intermediarios reactivos que se unen covalentemente al sitio activo de la enzima, causando una inactivación irreversible (inhibición basada en el mecanismo). En consecuencia, la actividad del CYP3A4 en el intestino delgado se ve afectada hasta que la síntesis de novo restablece la enzima a su nivel previo.
Los efectos son causados por las furanocumarinas (y, en menor medida, los flavonoides), que inhiben enzimas clave del metabolismo de fármacos, como el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El CYP3A4 es una enzima metabolizadora de casi el 50% de los medicamentos, y se encuentra en el hígado y en las células epiteliales del intestino delgado.
4.2 Inhibición de Transportadores Intestinales de Fármacos (OATP)
Se identificó la naringina como un inhibidor clínico importante y selectivo del polipéptido transportador de aniones orgánicos 1A2 (OATP1A2) en el jugo de toronja. Este flavonoide tiene el efecto opuesto al de las furanocumarinas, contribuyendo a reducir la absorción de fármacos —particularmente de la fexofenadina— mediante la inhibición, por parte del jugo de toronja, de la actividad de una proteína transportadora de la familia OATP.
Así, la toronja tiene un efecto dual y a veces opuesto sobre la biodisponibilidad oral de los fármacos, dependiendo de si el fármaco afectado es un sustrato del CYP3A4 (biodisponibilidad aumentada) o un sustrato de OATP (biodisponibilidad reducida).
4.3 Naringenina: Metabolismo Lipídico a través de Receptores Nucleares
Se ha demostrado que la naringenina, flavonoide de la toronja, normaliza los lípidos en la diabetes y la hipercolesterolemia, además de inhibir la producción del VHC. Regula la actividad de los receptores nucleares PPARα, PPARγ y LXRα, activando el dominio de unión al ligando de PPARα y PPARγ, mientras inhibe el LXRα.
El flavonoide activa el elemento de respuesta a PPAR (PPRE) mientras suprime el elemento de respuesta a LXRα (LXRE) en hepatocitos humanos, lo que se traduce en la inducción de genes de oxidación de ácidos grasos regulados por PPAR, como CYP4A11, ACOX, UCP1 y ApoAI, y en la inhibición de genes de lipogénesis regulados por LXRα, como FAS, ABCA1, ABCG1 y HMGR.
4.4 Mecanismos Antiinflamatorios y Antioxidantes
La naringenina (NGN) y la naringina (NAR) promueven la eliminación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y radicales libres generados por la NADPH oxidasa y la actividad respiratoria de las mitocondrias. También inhiben la acción de las citocinas inflamatorias y atenúan la inflamación mediante la inhibición de NF-κB y la regulación de la adhesión leucocitaria.
En diversos estudios, se ha encontrado que los flavonoides son capaces de demostrar potentes efectos anticancerígenos al actuar como antioxidantes; modular la actividad de las enzimas eliminadoras de ROS; incrementar la apoptosis, la autofagia y la detención del ciclo celular; y disminuir la inflamación, los procesos de proliferación y la formación de metástasis.
4.5 Mecanismos Antiaterosclerótico
La NGN y la NAR protegen contra la aparición y gravedad de muchas enfermedades humanas mediante sus actividades antioxidantes y antiinflamatorias, la inhibición de moléculas de adhesión y el aumento de la relajación del músculo liso vascular en las células endoteliales.
5. Evidencia Científica por Área de Uso
5.1 Peso Corporal y Obesidad
La idea de que la toronja promueve la pérdida de peso está arraigada desde hace mucho tiempo en la cultura popular, pero la evidencia clínica es débil e inconsistente.
Una revisión sistemática y metaanálisis (Onakpoya et al., 2015) buscó evaluar la evidencia a favor o en contra de la eficacia de la toronja sobre el peso corporal, la presión arterial y el perfil lipídico. Se realizaron búsquedas electrónicas en las bases de datos MEDLINE, EMBASE, AMED y Cochrane Clinical Trials para identificar ensayos clínicos aleatorizados (ECA) relevantes en humanos. Solo se incluyeron sujetos con sobrepeso y obesidad. La calidad de los informes se evaluó mediante la lista de verificación CONSORT y los criterios GRADE. Se identificaron ciento cincuenta y cuatro citas y se incluyeron tres ECA con un total de 250 participantes. Los ECA fueron de calidad moderada.
Un metaanálisis del cambio en el peso corporal no reveló una diferencia significativa entre la toronja y los controles (DM: −0.45 kg; IC del 95%: −1.06 a 0.16; I² = 53%).
En un ECA individual, adultos con sobrepeso (N = 74) que siguieron una dieta de eliminación de 3 semanas baja en frutas y verduras ricas en compuestos bioactivos fueron aleatorizados a la dieta de control (n = 32) o a consumo diario de toronja (n = 42), en la cantidad de media toronja Rio-Red fresca con cada comida (3 veces al día) durante 6 semanas.
No se demostraron diferencias significativas entre los grupos en peso, presión arterial o lípidos entre condiciones. Dentro del grupo de toronja, el consumo se asoció con una modesta pérdida de peso (−0.61 ± 2.23 kg, P = .097) y una reducción significativa de la circunferencia de cintura (−2.45 ± 0.60 cm, P = .0002).
Fuerza de la evidencia: La evidencia actual, proveniente de un número reducido de ECA de calidad moderada, no demuestra un efecto estadísticamente significativo de la toronja sobre el peso corporal en comparación con una condición de control. Se han observado mejoras intragrupo en la circunferencia de cintura, pero podrían no superar los efectos placebo.
5.2 Factores de Riesgo Cardiovascular: Presión Arterial y Lípidos
El metaanálisis de Onakpoya et al. reveló una disminución significativa en la presión arterial sistólica (DM: −2.43 mmHg; IC del 95%: −4.77 a aproximadamente −0.09).
Un ensayo controlado aleatorizado con adultos con sobrepeso encontró que consumir media toronja Rio-Red fresca con cada comida durante seis semanas produjo una reducción significativa de la presión arterial sistólica de 3.21 mmHg en comparación con los valores basales.
En cuanto a los lípidos, en el mismo ECA de 6 semanas se observaron mejoras en los lípidos circulantes de quienes consumieron toronja, con una disminución significativa del colesterol total y de las lipoproteínas de baja densidad de −11.7 mg/dL (P = .002) y −18.7 mg/dL (P < .001), respectivamente, en comparación con los valores basales.
Sin embargo, este estudio sugiere que el consumo diario de toronja durante 6 semanas no disminuye significativamente el peso corporal, los lípidos ni la presión arterial en comparación con la condición de control. Las mejoras en la presión arterial y los lípidos demostradas en el grupo de intervención sugieren que la toronja debería evaluarse más a fondo en el contexto de la prevención de la obesidad y de las enfermedades cardiovasculares.
En cuanto a la suplementación con naringina y el colesterol, un estudio clínico demostró que la administración de naringina (400 mg/cápsula/día) con las comidas habituales durante 8 semanas redujo el colesterol total en plasma en un 14% y el colesterol LDL en un 17% en sujetos hipercolesterolémicos.
Fuerza de la evidencia: Se han observado reducciones modestas y estadísticamente significativas en la presión arterial sistólica en múltiples ensayos clínicos. Los efectos sobre los lípidos son numéricamente relevantes dentro del grupo, pero no se han demostrado de forma consistente frente al control. La evidencia sigue siendo preliminar (pocos ECA de tamaño reducido); se necesitan ensayos controlados de mayor tamaño.
5.3 Resistencia a la Insulina y Síndrome Metabólico
Un estudio de Fujioka et al. reportó que el consumo de toronja entera o jugo de toronja se asocia con una pérdida de peso significativa y una mejora de la resistencia a la insulina en pacientes con síndrome metabólico, en comparación con el placebo.
El consumo de toronja se ha asociado con la disminución de la glucosa e insulina en ayunas, así como de los niveles séricos de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos.
A nivel mecanístico, se ha demostrado que la naringenina, una flavanona natural, tiene efectos farmacológicos en el tratamiento de la obesidad y trastornos metabólicos asociados, como la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA).
Se necesitan más estudios farmacocinéticos cuidadosos en humanos para establecer rangos de dosificación, así como para abordar la seguridad y tolerabilidad preliminares de la naringenina, antes de proceder a ensayos de mayor escala con desenlaces clínicos. Se requiere investigación adicional para confirmar los posibles efectos terapéuticos de la naringenina mediante la realización de ensayos clínicos.
En cuanto al licopeno (el carotenoide concentrado en la toronja roja/rosada), el consumo de licopeno contribuye beneficiosamente a proteger contra la diabetes tipo 2 en estudios con animales. Sin embargo, las observaciones epidemiológicas y los estudios poblacionales de gran escala en modelos humanos han revelado una asociación mixta entre la ingesta de licopeno y la diabetes tipo 2.
Fuerza de la evidencia: Preliminar; la mayoría de los datos mecanísticos provienen de modelos animales o in vitro. La evidencia de ensayos clínicos en humanos para la toronja específicamente en el síndrome metabólico se limita a un número reducido de estudios. El papel de la naringenina o el licopeno aislados en el control glicémico humano requiere ECA más amplios y rigurosos.
5.4 Actividad Antimicrobiana (Extracto de Semilla de Toronja)
El extracto de semilla de toronja (GSE) se comercializa ampliamente como un antimicrobiano natural de amplio espectro; sin embargo, la evidencia científica presenta complicaciones importantes en cuanto a la pureza del producto y el origen de cualquier actividad antimicrobiana observada.
El análisis de seis extractos de semilla de toronja disponibles comercialmente mostró que cinco de los seis extractos demostraron una alta actividad inhibidora del crecimiento contra gérmenes de prueba, incluidos Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Escherichia coli y Candida maltosa. En todos los extractos de semilla de toronja con actividad antimicrobiana se detectó, mediante cromatografía en capa fina, el conservante cloruro de benzetonio. Además, tres extractos contenían las sustancias conservantes triclosán y metilparabeno. En el único extracto en el que no se encontró ningún agente conservante, así como en varios extractos elaborados de manera propia a partir de semillas y pulpa sin jugo, no se pudo detectar actividad antimicrobiana. La conclusión alcanzada fue que la potente actividad antimicrobiana, casi universal, atribuida al extracto de semilla de toronja se debe simplemente a los agentes conservantes sintéticos que contiene; no parecen estar presentes productos naturales con actividad antimicrobiana.
Fuerza de la evidencia: Las propiedades antimicrobianas comúnmente atribuidas a los productos comerciales de GSE parecen deberse a adulterantes sintéticos (cloruro de benzetonio, triclosán), no a fitoquímicos intrínsecos de la toronja. No existe una base de evidencia para una actividad antimicrobiana genuina derivada de la toronja en contextos clínicos.
5.5 Efectos Antiinflamatorios y Antioxidantes
Se sabe que Citrus paradisi posee una variedad de fitonutrientes, característica que ha estimulado investigaciones para determinar sus actividades biológicas y biomédicas.
La ingesta dietética de flavonoides presentes en los cítricos se ha asociado con un menor riesgo de disfunción endotelial. La naringenina y la naringina, principales flavonoides de la toronja, poseen propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, así como potencial de supervivencia celular, que mejoran la salud del endotelio vascular.
Fuerza de la evidencia: Los mecanismos antioxidantes y antiinflamatorios están bien caracterizados en modelos celulares y animales. La evidencia clínica directa en humanos sobre desenlaces antiinflamatorios es escasa e indirecta (por ejemplo, a través de marcadores lipídicos o de presión arterial). Faltan estudios de intervención sólidos en humanos que aborden específicamente biomarcadores inflamatorios con toronja.
5.6 Investigación Anticancerígena (Preclínica)
La naringina y su aglicona, la naringenina, están presentes en abundancia en cítricos como la toronja. Se ha demostrado que sus actividades anticarcinogénicas se ejercen a través de varias vías de transducción de señales celulares.
Estudios recientes han demostrado potentes propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y anticancerígenas de la furanocumarina de toronja (bergamotina), tanto in vitro como in vivo.
Fuerza de la evidencia: La evidencia anticancerígena de los constituyentes de la toronja es predominantemente preclínica (modelos in vitro y animales). No existen ensayos clínicos en humanos que hayan establecido el consumo de toronja o sus compuestos aislados como tratamientos para el cáncer en humanos. Esta área de investigación es exploratoria.
6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas
- Sistema cardiovascular: Reducción de la presión arterial, modulación de lípidos, efectos antiateroscleróticos de las flavanonas (naringina, naringenina), protección endotelial.
- Metabólico y endocrino: Modulación de la sensibilidad a la insulina, marcadores glicémicos y metabolismo lipídico a través de vías de receptores nucleares PPAR.
- Hepático: Regulación de lípidos hepáticos mediante la acción de la naringenina sobre PPARα/γ y LXRα; interés de investigación en la EHGNA.
- Gastrointestinal/farmacocinético: Inhibición del CYP3A4 intestinal y de los transportadores OATP, lo que altera profundamente la biodisponibilidad oral de una amplia gama de fármacos.
- Inmunitario/antioxidante: Contenido de vitamina C, eliminación de ROS mediada por flavonoides e inhibición de NF-κB.
- Tegumentario: Las furanocumarinas del aceite esencial expresado se asocian con riesgo de fotosensibilización cuando se aplican tópicamente y se exponen a radiación UV.
7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios
Las siguientes dosis se reportan según lo indicado en las fuentes citadas y no constituyen recomendaciones.
-
Fruta fresca entera: Un ECA clínico utilizó media toronja Rio-Red fresca con cada comida, tres veces al día (es decir, 1.5 toronjas/día), durante 6 semanas.
-
Jugo de toronja (estudios de interacción farmacocinética): Las cantidades estándar utilizadas en investigaciones de interacción farmacológica incluyen porciones de 200–250 mL; un estudio utilizó 250 mL de jugo de toronja durante 3 días para evaluar su interacción con la dapoxetina.
-
Naringina (suplemento aislado): Un estudio clínico utilizó naringina a 400 mg/cápsula/día con las comidas habituales durante 8 semanas en sujetos hipercolesterolémicos.
-
Naringenina (suplemento aislado): Tras una suplementación oral única de 135 mg de naringenina en sujetos sanos, el valor de Cmax fue de 4.6–10.2 μM.
-
Jugo de toronja (estudio farmacocinético de dosis única): Tras la ingesta única de jugo de toronja a 8 mL/kg en voluntarios sanos, la concentración plasmática máxima media de naringenina fue de 0.7–14.8 μM.
8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas
8.1 Interacciones Farmacológicas Mediadas por CYP3A4: Mecanismo y Alcance
La FDA reconoce el jugo de toronja como un inhibidor potente del citocromo P450-3A (CYP3A), pero también indica que esta reacción puede variar según la dosis y la concentración. La toronja y el jugo de toronja son responsables de interacciones farmacológicas clínicamente significativas debido a la inhibición del CYP3A4 en el intestino delgado.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) clasifica a la toronja como un inhibidor moderado a fuerte del CYP3A4, enzima que metaboliza aproximadamente el 50% de los medicamentos comercializados.
Los investigadores han identificado más de 85 medicamentos con los que la toronja reacciona de forma adversa.
La interacción es mayor cuando el jugo se ingiere junto con el medicamento o hasta cuatro horas antes de este. La ubicación de la inhibición ocurre en el revestimiento del intestino, no en el hígado.
Existe una amplia literatura sobre las interacciones entre el jugo de toronja y diversos medicamentos, incluidos agentes anticancerígenos, antiinfecciosos, antilipémicos, cardiovasculares, del sistema nervioso central, y agentes gastrointestinales y del tracto urinario.
Las clases de fármacos con interacciones documentadas o predichas basadas en el CYP3A4 incluyen:
- Bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos, incluidos felodipino, nicardipino, nifedipino, nisoldipino y nitrendipino.
- Inhibidores de la calcineurina (ciclosporina, tacrolimus), en los que un mecanismo plausible implica la inhibición combinada del CYP3A4 y la MDR1 entéricos, lo que puede provocar eventos adversos graves como nefrotoxicidad.
- Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) metabolizados por el CYP3A4.
8.2 Interacciones Farmacológicas Mediadas por el Transportador OATP
La naringina, mediante la inhibición por parte del jugo de toronja de la actividad de una proteína transportadora de la familia OATP, contribuye a reducir la absorción de fármacos, en particular de la fexofenadina. El equilibrio entre las acciones inversas de las furanocumarinas (que aumentan la biodisponibilidad mediante la inhibición del CYP3A4) y los flavonoides (que reducen la biodisponibilidad mediante la inhibición de OATP) hace difícil anticipar la biodisponibilidad de los fármacos cuando se consume jugo de toronja.
Para los medicamentos que interactúan debido a la inhibición de OATP (polipéptidos transportadores de aniones orgánicos), se necesita un período de tiempo relativamente corto para evitar esta interacción, y un intervalo de cuatro horas entre el consumo de toronja y el medicamento debería ser suficiente.
En contraste, dado que la inhibición del CYP3A4 por las furanocumarinas es irreversible (basada en el mecanismo), la recuperación requiere la síntesis de novo de la enzima, y el efecto puede persistir durante 24 horas o más después del consumo.
8.3 Duración y Variabilidad de la Interacción
Determinar si la interacción entre el jugo de toronja y un medicamento es clínicamente significativa depende del grado de concentración sistémica del fármaco y de la toxicidad relacionada con dicha concentración. Además, hay varios otros factores que la afectan, como la biodisponibilidad oral del fármaco afectado, el tipo de toronja u otras frutas consumidas, y las variaciones interindividuales en la respuesta a la interacción.
El efecto del jugo de toronja varía ampliamente entre marcas y depende de la concentración, la dosis y el método de preparación.
8.4 Riesgo de Fotosensibilidad (Tópico/Aceite Esencial)
Se sabe que la exposición a furanocumarinas en dosis elevadas combinada con radiación ultravioleta, como en la fotoquimioterapia, induce tumorigénesis cutánea tanto en animales como en humanos.
Las furanocumarinas son moléculas relativamente no volátiles y generalmente se encuentran en aceites de cítricos expresados (prensados en frío), pero no en aceites de cítricos destilados.
Por lo tanto, la aplicación tópica de aceite de cáscara de toronja prensado en frío seguida de exposición a UV conlleva un riesgo documentado de fototoxicidad; las preparaciones destiladas o libres de furanocumarinas no presentan el mismo riesgo.
8.5 Extracto de Semilla de Toronja: Preocupaciones sobre Adulteración
En todos los extractos comerciales de semilla de toronja con actividad antimicrobiana examinados en un estudio revisado por pares, se detectó, mediante cromatografía en capa fina, el conservante cloruro de benzetonio; además, tres extractos contenían las sustancias conservantes triclosán y metilparabeno.
Estos aditivos sintéticos representan una preocupación de seguridad distinta de la fitoquímica inherente de la toronja, y su presencia dificulta la evaluación de cualquier beneficio o riesgo terapéutico atribuido al GSE "natural".
8.6 Seguridad General de los Flavonoides de la Toronja
Numerosos estudios han confirmado que la naringina y la naringenina son relativamente seguras y no tóxicas.
Se necesitan más estudios farmacocinéticos cuidadosos en humanos para establecer rangos de dosificación, así como para abordar la seguridad y tolerabilidad preliminares de la naringenina, antes de proceder a ensayos de mayor escala con desenlaces clínicos.
Referencias
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