IngredientesNombre químico y sinónimos. El indol-3-carbinol (I3C), también llamado 3-(hidroximetil)indol, es un modulador de origen natural de la carcinogénesis cuya actividad biológica depende al menos parcialmente de su conversión en sustancias activas en medios ácidos. Su fórmula molecular es C9H9NO, y su número de registro CAS es 700-06-1. Es un polvo blanquecino con un punto de fusión de 96° a 99°C. Es soluble en benceno, etanol y pentano, y es un compuesto inestable que sufre oligomerización rápida en ambientes de pH ácido, como el estómago.
Clasificación botánica y origen natural. El indol-3-carbinol es un producto de degradación formado naturalmente a partir del glucosinolato glucobrasicina, un componente presente en vegetales crucíferos del género Brassica, incluyendo el brócoli, las coles de Bruselas, la coliflor, el repollo, la col rizada (kale), el colinabo y los nabos. La glucobrasicina, el glucosinolato precursor del I3C, se encuentra en numerosos vegetales crucíferos, incluyendo el brócoli, las coles de Bruselas, el repollo, la coliflor, la berza (collard greens), la col rizada, el colinabo, la mostaza parda, el rábano, la colinabo sueco (rutabaga) y el nabo. Aunque los glucosinolatos están presentes en concentraciones relativamente altas en los vegetales crucíferos, la glucobrasicina constituye solo entre el 8% y el 12% del total de glucosinolatos. Las coles de Bruselas, por ejemplo, contienen de 1.6 a 2.7 mg/g de peso seco de glucobrasicina.
Origen biosintético. Entre los glucosinolatos, la glucobrasicina (glucosinolato de 3-indolilmetilo) es el componente indólico predominante, que puede convertirse en indol-3-carbinol (I3C) al ser hidrolizado por la enzima mirosinasa. La glucobrasicina es un glucosinolato indólico derivado del triptófano; en condiciones de pH neutro, se metaboliza a indol-3-carbinol a través de intermediarios inestables de indol-3-ilmetil-isotiocianato. Estos compuestos se presentan como conjugados de glucosinolatos en los vegetales crucíferos y se liberan al masticar o macerar de otro modo el vegetal.
Inestabilidad física y química. El indol-3-carbinol es un compuesto inestable que sufre oligomerización rápida en ambientes de pH ácido, como el estómago. A pH bajo, se forma una amplia variedad de productos de condensación, que van desde dímeros, trímeros y tetrámeros lineales y cíclicos hasta compuestos heterocíclicos extendidos como los indolocarbazoles. Los principales productos de condensación producidos in vivo incluyen el DIM (3,3′-diindolilmetano), el ICZ (indolo[3,2-b]-carbazol), el LTr1 (un trímero lineal), el CTr (un trímero cíclico) y el CTet (un tetrámero cíclico).
Formas y preparaciones comunes. El indol-3-carbinol se comercializa como ingrediente único en suplementos dietéticos o como nutracéutico combinado junto con una variedad de hierbas y/o vitaminas. Se comercializa por su potencial capacidad para prevenir el cáncer y proporcionar otros beneficios para la salud, como la desintoxicación del hígado y el fortalecimiento del sistema inmunológico. Las formas suplementarias suelen ser polvos encapsulados. En el contexto de la investigación clínica, el indol-3-carbinol se ha utilizado con mayor frecuencia en adultos a una dosis de 200 mg por vía oral dos veces al día durante hasta 5 años, aunque también se han estudiado otras dosis (ver la sección de Dosificación).
El indol-3-carbinol como fitoquímico aislado o caracterizado no tiene un uso tradicional premoderno distintivo como sustancia medicinal definida; sin embargo, los alimentos que contienen sus precursores tienen una larga historia en la nutrición humana y la medicina popular en múltiples culturas.
Fue en el siglo XX cuando comenzaron a acumularse estudios epidemiológicos que señalaban las propiedades protectoras de los vegetales crucíferos en las dietas que protegen contra el cáncer. Un metaanálisis de estudios realizados durante 18 años en Europa reveló una asociación inversa entre el consumo semanal de vegetales crucíferos y varios cánceres comunes, incluyendo el colorrectal, el de mama, el de riñón y el del tracto digestivo superior.
Los productos naturales de origen vegetal han sido ampliamente utilizados en la medicina tradicional como preparaciones para el tratamiento de una variedad de dolencias humanas, y los fitoquímicos y sus derivados han conformado durante mucho tiempo una base empírica para las prácticas etnobotánicas. Los vegetales del género Brassica —el repollo, la col rizada, los nabos y la mostaza parda— figuran de manera prominente en las prácticas dietéticas tradicionales de las culturas culinarias europeas, del este de Asia e india, donde las preparaciones fermentadas y cocidas (como el chucrut y el kimchi) proporcionaban una exposición regular a alimentos que contienen glucosinolatos. Sin embargo, la ciencia de aislar y caracterizar el I3C como el constituyente bioactivo específico liberado de estos vegetales es un desarrollo de la fitoquímica y la biología del cáncer de finales del siglo XX.
Lee W. Wattenberg, quien pasó toda su carrera en la Universidad de Minnesota, fue un verdadero pionero en el campo de la quimioprevención. Su investigación pionera descubrió las propiedades preventivas contra el cáncer de muchos compuestos dietéticos, incluyendo el indol-3-carbinol y el diindolilmetano. La investigación científica moderna del I3C como posible suplemento quimiopreventivo surgió principalmente en las décadas de 1980 y 1990, impulsada por observaciones epidemiológicas que vinculaban el consumo de vegetales crucíferos con una menor incidencia de cáncer.
El indol-3-carbinol (I3C) es un componente dietético importante producido en los vegetales Brassica a partir de glucosinolatos tras el ataque de herbívoros. El I3C es inestable en medios ácidos y tiende a polimerizarse, lo que dificulta su extracción y detección.
En el estómago, las moléculas de I3C sufren una condensación catalizada por ácido que genera varios oligómeros de I3C biológicamente activos, como el 3,3'-diindolilmetano (DIM) y el 5,11-dihidroindolo-[3,2-b]carbazol (ICZ). El indolo[3,2-b]carbazol (ICZ) se forma en soluciones acuosas ácidas, y los rendimientos relativos de trímeros frente a dímeros aumentan a medida que disminuye el pH y disminuye la concentración inicial de I3C.
El 3,3′-diindolilmetano (DIM) es el principal metabolito bioactivo. El I3C y su principal producto in vivo, el DIM, son agentes quimiopreventivos eficaces contra el cáncer en modelos preclínicos y muestran resultados prometedores en ensayos clínicos. La farmacocinética/farmacodinámica del DIM se ha estudiado tanto en roedores como en humanos, y el DIM urinario es un biomarcador propuesto de la ingesta dietética de vegetales crucíferos. Estudios clínicos recientes de la Universidad Estatal de Oregón muestran un metabolismo sorprendentemente sólido del DIM in vivo, con mono- y dihidroxilación seguidas de conjugación con sulfato o ácido glucurónico. El DIM tiene múltiples mecanismos de acción, el más caracterizado de los cuales es la modulación de la señalización del receptor de hidrocarburos de arilo (AHR).
El DIM fue el único producto detectado en muestras de plasma tras la ingesta oral, por parte de mujeres no fumadoras (n=24; edad entre 23 y 58 años) con un riesgo elevado de cáncer de mama (por antecedentes familiares), de dosis de 400, 600, 800, 1000 y 1200 mg de indol-3-carbinol. La concentración plasmática máxima (Cmax) de DIM en las mujeres se detectó a la dosis oral de 1000 mg de I3C. Este hallazgo subraya que el I3C en sí se convierte rápidamente en DIM y otros productos en el tracto gastrointestinal, y que el DIM es la forma circulante principal.
La activación del AhR desempeña un papel importante en el efecto quimiopreventivo del indol-3-carbinol y sus metabolitos. Específicamente, el AhR regula al alza la expresión génica de la enzima de Fase I CYP1A1 y de las enzimas de Fase II glutatión S-transferasa y oxidorreductasas en células de cáncer de próstata y de mama, así como en hígado de rata. Estas enzimas metabolizadoras de xenobióticos participan en la inhibición de la activación de carcinógenos químicos.
En el citoplasma, el I3C o el DIM se unen al AhR, que está asociado con proteínas chaperonas. El complejo AhR unido al ligando se transloca luego al núcleo, donde el AhR forma un heterodímero con el translocador nuclear del AhR (Arnt). El complejo AhR/Arnt se une a elementos de respuesta a xenobióticos (XRE) en los promotores de genes diana, incluyendo los genes del citocromo P450 (CYP) CYP1A1, CYP1B1 y CYP19, lo que resulta en su transcripción y la posterior biotransformación mediada por CYP.
La CYP1A1 media la 2-hidroxilación de la estrona, una de las dos principales vías de hidroxilación competidoras en el metabolismo de la estrona, lo que conduce a niveles aumentados de 2-hidroxiestrona. En relación con la 16-hidroxiestrona, que está vinculada a la estimulación de estrógenos y al daño del ADN en células epiteliales mamarias, la 2-hidroxiestrona compite con el estradiol por la unión al receptor de estrógenos, anulando así el efecto proliferativo del estradiol.
A través de vías dependientes del citocromo P450, los estrógenos endógenos como el 17β-estradiol (E2) y la estrona (E1) se convierten de forma irreversible en dos metabolitos principales: el 2OHE1, que se cree que tiene efectos antiestrogénicos, y el 16αOHE1, que se ha demostrado que induce una proliferación celular anormal. El I3C y el DIM regulan al alza los genes de las enzimas CYP que dan lugar a incrementos de 2OHE1 a expensas del 16αOHE1. Se ha propuesto que una proporción más alta de 2OHE1 respecto al 16αOHE1 (proporción 2:16) podría asociarse con un menor riesgo de cánceres sensibles a estrógenos.
El indol-3-carbinol es un regulador negativo de la señalización de ERα en células tumorales humanas. Además de alterar el metabolismo de los estrógenos a través de la CYP1A1, el indol-3-carbinol y sus metabolitos también afectan la señalización del ER mediante dos mecanismos diferentes. Primero, el indol-3-carbinol y el DIM podrían unirse a e inhibir la actividad del ER, lo que disminuye los efectos celulares y bioquímicos mediados por el estradiol en células y tejidos sensibles a estrógenos. En consecuencia, el indol-3-carbinol podría cooperar con el tamoxifeno para inhibir la proliferación del cáncer de mama.
Dado que varios genes que regulan la apoptosis, la proliferación y la metástasis están regulados por el factor nuclear-κB (NF-κB), los investigadores postularon que el indol-3-carbinol ejerce su actividad a través de la modulación del NF-κB. El indol-3-carbinol suprimió la activación constitutiva del NF-κB y la activación inducida por el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina-1β (IL-1β), el forbol 12-miristato 13-acetato (PMA), el lipopolisacárido (LPS) y el humo del cigarrillo; la supresión no fue específica de un tipo celular. Esta activación se correlacionó con la supresión secuencial de la cinasa de IκBα, la fosforilación de IκBα, la ubiquitinación de IκBα, la degradación de IκBα, la fosforilación de p65, la translocación nuclear de p65, la acetilación de p65 y la expresión de genes reporteros dependientes de NF-κB.
Los productos génicos regulados por NF-κB ciclina D1, ciclooxigenasa-2 (COX-2), metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9), survivina, proteína inhibidora de apoptosis-1 (IAP1), IAP2, IAP ligada al cromosoma X (XIAP), Bcl-2, Bfl-1/A1, TRAF1 y FLIP fueron todos regulados a la baja por el indol-3-carbinol. Esta regulación a la baja llevó a la potenciación de la apoptosis inducida por citocinas y agentes quimioterapéuticos. El indol-3-carbinol suprimió la activación constitutiva del NF-κB en células mononucleares derivadas de médula ósea de pacientes con leucemia mieloide aguda, y esto se correlacionó con la inhibición del crecimiento celular.
El indol-3-carbinol y su metabolito DIM actúan sobre múltiples aspectos de la regulación del ciclo celular y la supervivencia de las células cancerosas, incluyendo la señalización Akt-NFκB, la activación de caspasas, las actividades de las cinasas dependientes de ciclinas, el metabolismo de estrógenos, la señalización del receptor de estrógenos, el estrés del retículo endoplasmático y la expresión del gen BRCA.
Al igual que el bortezomib, el I3C demuestra propiedades anticarcinogénicas a través de múltiples mecanismos, incluyendo la inducción de la apoptosis, la detención del ciclo celular en G1, la activación de la respuesta al estrés del retículo endoplasmático (ER) y la reversión de la resistencia a múltiples fármacos.
El nivel del transcrito de p21, que codifica la proteína p21 implicada en el ciclo celular, aumentó varias veces con el I3C en comparación con su nivel en células incubadas con estradiol o DDT. Los resultados sugieren que la proliferación de células MCF-7 va acompañada no solo de la expresión de genes que codifican citocromos implicados en el metabolismo de estrógenos, sino también de cambios en la expresión de otros genes, incluido el que codifica la proteína p21 implicada en el ciclo celular.
La administración de I3C a ratas induce marcadamente varios citocromos P450 (CYP), especialmente la CYP1A1 (aproximadamente 25 veces), mientras que simultáneamente inhibe la expresión de la FMO1. La consecuencia es un cambio marcado en el perfil metabólico de fármacos como la nicotina y el tamoxifeno, que son sustratos de ambas monooxigenasas. Este efecto podría dar lugar a reacciones adversas a medicamentos en humanos.
Se ha encontrado que el I3C y el DIM modulan la expresión y actividad de enzimas de biotransformación implicadas en el metabolismo y la eliminación de muchos compuestos biológicamente activos, incluyendo hormonas esteroideas, fármacos, carcinógenos y toxinas. El perfil de expresión génica mediante microarreglos de células de cáncer de próstata humano tratadas con I3C o DIM mostró que ambos compuestos regularon al alza la enzima de fase I CYP1A1 y las enzimas de fase II glutatión S-transferasa theta-1 (GSTθ1) y la aldo-ceto reductasa.
Existe evidencia sustancial que indica que el efecto antitumoral del indol-3-carbinol es atribuible a su capacidad para actuar sobre una multitud de vías de señalización que gobiernan la apoptosis, la progresión del ciclo celular, la homeostasis hormonal, la reparación del ADN, la angiogénesis y la resistencia a múltiples fármacos. Además, el indol-3-carbinol demuestra ser un agente quimiopreventivo eficaz contra cánceres sensibles a estrógenos, como el de mama y el cervical, en parte porque funciona como regulador negativo de los estrógenos al inhibir la señalización de ERα y alterar el metabolismo de estrógenos mediado por el citocromo P450.
Este amplio espectro de actividades antitumorales, junto con su baja toxicidad, subraya el valor traslacional del indol-3-carbinol y sus metabolitos en la prevención y el tratamiento del cáncer. Sin embargo, el estado general de la evidencia en humanos debe caracterizarse con cuidado.
Evidencia epidemiológica: Algunos estudios observacionales han reportado asociaciones significativas entre una alta ingesta de vegetales crucíferos y un menor riesgo de varios tipos de cáncer. Un metaanálisis de estudios realizados durante 18 años en Europa reveló una asociación inversa entre el consumo semanal de vegetales crucíferos y varios cánceres comunes, incluyendo el colorrectal, el de mama, el de riñón y el del tracto digestivo superior. No obstante, una revisión de la literatura de investigación biomédica encontró que "la evidencia de una asociación inversa entre la ingesta de vegetales crucíferos y el cáncer de mama o de próstata en humanos es limitada e inconsistente" y que "se necesitan ensayos controlados aleatorizados de mayor tamaño" para determinar si el I3C en forma suplementaria confiere beneficios para la salud.
Si bien los estudios epidemiológicos sobre los vegetales crucíferos y el cáncer han producido datos "limitados" o "insuficientes" en respaldo de efectos protectores contra el cáncer en los estudios realizados hasta la fecha, una gran cantidad de datos experimentales, así como estudios clínicos recientes, respaldan el potencial de los vegetales crucíferos y sus constituyentes para la prevención del cáncer.
Estudios preclínicos sugirieron que las actividades antiestrogénicas del I3C y el DIM podrían ayudar a reducir el riesgo de cánceres dependientes de hormonas. Aunque la suplementación con I3C y DIM podría alterar los perfiles de metabolitos de estrógenos urinarios en las mujeres, los efectos del I3C y el DIM sobre el riesgo de cáncer de mama no se conocen.
La suplementación con I3C aumentó las concentraciones urinarias de 2-hidroxiestrona (2HE1) en adultos a dosis de 300 a 400 mg/día. En mujeres premenopáusicas, un suplemento que contenía I3C y 7-hidroximatairesinol, un ingrediente dietético, aumentó la proporción urinaria 2:16-hidroxiestrona, un biomarcador conocido para la reducción del riesgo de cáncer de mama.
Se han reportado dos ensayos clínicos de Fase I de I3C con resultados prometedores, en pacientes con papilomatosis respiratoria recurrente o neoplasia intraepitelial cervical. El I3C también ha sido objeto de un estudio piloto de determinación de dosis para la prevención del cáncer de mama y ha demostrado actuar de forma cooperativa con el tamoxifeno in vitro.
Más recientemente, un ECA de una formulación de diindolilmetano (DIM, un metabolito activo del I3C) en pacientes con cáncer de mama en tratamiento con tamoxifeno sugiere que promueve cambios beneficiosos en el metabolismo de estrógenos y en los niveles circulantes de globulina fijadora de hormonas sexuales.
Fuerza de la evidencia: La evidencia de un efecto directo sobre la prevención o el tratamiento del cáncer de mama en humanos es preliminar. Los datos mecanísticos y de biomarcadores son de respaldo, pero no se han reportado ECA grandes y con suficiente poder estadístico que confirmen resultados clínicos, según la literatura disponible. Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) han revisado el indol-3-carbinol como posible agente preventivo del cáncer y actualmente patrocinan investigación clínica para la prevención del cáncer de mama.
La displasia cervical y la enfermedad cervical asociada al VPH representan el área donde se ha reunido la evidencia de ensayos en humanos más sólida para el I3C.
Un ensayo controlado con placebo de doce semanas en treinta mujeres con displasia cervical en estadio dos o tres encontró que el tratamiento con I3C a una dosis diaria de 200 o 400 mg mejoró significativamente la tasa de regresión espontánea del cuello uterino a la normalidad.
Dosis de I3C de 200 mg/día o 400 mg/día mejoraron la regresión de la neoplasia intraepitelial cervical (CIN) en este ensayo clínico preliminar.
Datos de ensayos clínicos en fase temprana sugirieron que el I3C es eficaz contra la displasia cervical precancerosa y la neoplasia intraepitelial vulvar.
Fuerza de la evidencia: Los datos preliminares de ensayos clínicos son alentadores; sin embargo, los ensayos fueron pequeños, de corta duración y limitados a diseños de fase temprana. Evidencia limitada procedente de ensayos preliminares sugirió que la suplementación con I3C podría ayudar a tratar afecciones relacionadas con la infección por el virus del papiloma humano (VPH), como las neoplasias intraepiteliales cervicales/vulvares y la papilomatosis respiratoria recurrente. Sin embargo, se necesitan ensayos controlados aleatorizados para determinar si la suplementación con I3C es beneficiosa.
Estudios previos han demostrado un beneficio potencial del I3C en el tratamiento del cáncer de mama de alto riesgo, la neoplasia intraepitelial vulvar y la papilomatosis respiratoria recurrente, mientras que actualmente se llevan a cabo ensayos clínicos de I3C en cáncer cervical y de próstata. Un ensayo aleatorizado de Fase II de I3C en el tratamiento de la neoplasia intraepitelial vulvar fue publicado en el International Journal of Gynecological Cancer (2006), con los investigadores reportando cierto beneficio preliminar, aunque la base de evidencia sigue limitada a ensayos pequeños.
Fuerza de la evidencia: Preliminar; datos de ensayo de Fase II con tamaños de muestra limitados. Se necesitan ensayos confirmatorios de mayor tamaño.
Un estudio clínico reportó resultados del uso de I3C para el tratamiento de la papilomatosis respiratoria recurrente (RRP). El I3C es abundante en los vegetales crucíferos y se ha demostrado que disminuye el crecimiento papilomatoso en cultivos celulares y que es eficaz en un modelo animal de RRP. Se trató de un diseño de estudio prospectivo y abierto. Los pacientes con RRP fueron reclutados desde septiembre de 1996 hasta agosto de 2001 y tratados con I3C (dosis adulta de 200 mg por vía oral dos veces al día). Todos los pacientes se sometieron a extirpación quirúrgica completa y luego iniciaron el tratamiento con I3C. Se realizaron cirugías adicionales según fuera necesario. Los pacientes se clasificaron como con respuesta completa, parcial o sin respuesta al I3C.
Treinta y tres pacientes tratados con I3C estuvieron disponibles para el seguimiento a largo plazo (media = 4.8 años), mientras que 12 pacientes se perdieron durante el seguimiento. Once (33%) pacientes experimentaron remisión del crecimiento papilomatoso y no requirieron cirugía mientras tomaban I3C.
Existe cierta evidencia de que el uso a largo plazo del indol-3-carbinol podría reducir el crecimiento tumoral (papiloma) en pacientes con papilomatosis respiratoria recurrente.
Fuerza de la evidencia: Diseño prospectivo abierto y no controlado, sin comparador placebo; tasa de remisión del 33% en una cohorte relativamente pequeña. La ausencia de datos controlados aleatorizados limita las conclusiones definitivas.
La evidencia epidemiológica ha demostrado un riesgo reducido de cáncer de próstata asociado con la ingesta de vegetales crucíferos. Estudios de seguimiento han atribuido esta actividad protectora a los productos metabólicos de los glucosinolatos, una clase de metabolitos secundarios producidos por las crucíferas.
Aunque el cáncer de próstata se ha asociado inversamente con un alto consumo de vegetales crucíferos en estudios de casos y controles, los resultados de un estudio prospectivo no confirmaron los efectos protectores. Los datos in vitro y en modelos animales muestran que el I3C induce apoptosis en líneas celulares de cáncer de próstata e inhibe la señalización de Akt, pero faltan datos sólidos de ensayos clínicos específicos para el I3C. El DIM —el principal metabolito del I3C— ha aumentado el metabolismo de los estrógenos, disminuido el antígeno específico de andrógenos, regulado al alza la expresión de BRCA1 y aumentado la globulina fijadora de hormonas androgénicas en estudios clínicos.
Fuerza de la evidencia: Las asociaciones epidemiológicas son inconsistentes. Los datos preclínicos son sustanciales. La evidencia directa de ECA en humanos sobre el I3C o el DIM en resultados de cáncer de próstata es insuficiente.
Los estudios han demostrado que el consumo de vegetales crucíferos se asocia con un riesgo reducido de varios cánceres, incluyendo el de pulmón, próstata, vejiga y estómago. En experimentos específicos con animales, se han realizado estudios controlados en ratas, ratones y truchas arcoíris, introduciendo diversos niveles controlados de carcinógenos y niveles de indol-3-carbinol en su dieta diaria. Los resultados mostraron disminuciones de la susceptibilidad al tumor relacionadas con la dosis debido al indol-3-carbinol, inferidas a partir de disminuciones en la unión aflatoxina-ADN.
Fuerza de la evidencia: Los datos en animales e in vitro son sustanciales. Los datos de ensayos clínicos en humanos específicos para el I3C en cáncer colorrectal u otros cánceres son inexistentes o mínimos.
Los estudios en animales sobre el impacto del I3C en el LES mostraron resultados potenciales positivos al ralentizar la progresión del LES hacia la enfermedad renal, resultando en una mayor esperanza de vida. Sin embargo, un pequeño ensayo en humanos no replicó estos resultados.
Fuerza de la evidencia: Solo datos de modelos animales con señal positiva; un pequeño ensayo en humanos no logró replicarlos. La evidencia es insuficiente para respaldar el uso clínico en el LES.
La investigación sobre las propiedades cardiovasculares y antiinflamatorias del I3C se encuentra en una etapa temprana y predominantemente preclínica. En estudios con animales, el indol-3-carbinol redujo los marcadores oxidativo-inflamatorios y la presión arterial sistólica en ratas espontáneamente hipertensas. El indol-3-carbinol también redujo las arritmias de reperfusión de 8/10 a 0/10 en ratas espontáneamente hipertensas. Los investigadores concluyeron que el indol-3-carbinol reduce el proceso inflamatorio-oxidativo-proarrítmico de la hipertensión.
Fuerza de la evidencia: Solo modelos animales; no existen datos clínicos en humanos. Los hallazgos antihipertensivos y antiarrítmicos requieren confirmación independiente y estudio en humanos antes de que pueda establecerse su relevancia clínica.
El I3C está presente en niveles relativamente altos en la mayoría de los vegetales crucíferos, como el repollo, el brócoli y la berza (collard greens). Estudios funcionales han demostrado que la suplementación con I3C puede producir numerosas actividades farmacológicas, como efectos antioxidantes de estrés oxidativo y anticarcinogénicos. La suplementación con I3C también puede suprimir la producción de citocinas proinflamatorias en diferentes modelos animales de enfermedad.
Los efectos inmunomoduladores del I3C son complejos y dependientes del contexto. En un estudio con ratones diabéticos no obesos (NOD), el I3C —que se encuentra en los vegetales crucíferos y regulará el receptor de hidrocarburos de arilo (AhR) a través de metabolitos producidos durante la digestión— condujo a una fuerte activación del AhR en el intestino delgado, pero a una actividad sistémica mínima del AhR. En ausencia de esta respuesta sistémica, la intervención dietética condujo a una exacerbación de la insulitis. Este hallazgo subraya que los efectos inmunológicos del I3C pueden ser impredecibles y dependientes del compartimento tisular.
Fuerza de la evidencia: Principalmente preclínica. La naturaleza bidireccional y dependiente del contexto de la modulación inmunológica requiere más estudios en humanos antes de que pueda ofrecerse orientación clínica.
Las siguientes dosis se reportan tal como aparecen en las fuentes primarias; no representan recomendaciones de dosificación:
El I3C generalmente se tolera bien cuando se toma por vía oral, pero no está claro si la suplementación con I3C puede beneficiar a los humanos debido a sus efectos mixtos en estudios preliminares y a su capacidad para inducir enzimas del citocromo P450, lo que puede causar interacciones con varios medicamentos.
El indol-3-carbinol probablemente sea seguro para la mayoría de las personas cuando se usa en las cantidades que se encuentran típicamente en la dieta. Parece ser seguro para la mayoría de las personas cuando se usa en cantidades medicinales bajo la supervisión médica adecuada. Puede causar efectos secundarios como erupciones cutáneas y pequeños aumentos en las enzimas hepáticas. En dosis muy altas, el indol-3-carbinol puede causar problemas de equilibrio, temblor y náuseas.
Algunos medicamentos son modificados y descompuestos por el hígado. El indol-3-carbinol podría aumentar la rapidez con la que el hígado descompone algunos medicamentos. Tomar indol-3-carbinol junto con algunos medicamentos que son modificados por el hígado puede disminuir la eficacia de algunos medicamentos. Algunos de estos medicamentos incluyen clozapina (Clozaril), ciclobenzaprina (Flexeril), fluvoxamina (Luvox), haloperidol (Haldol), imipramina (Tofranil), mexiletina (Mexitil), olanzapina (Zyprexa), pentazocina (Talwin), propranolol (Inderal), tacrina (Cognex), teofilina, zileutón (Zyflo) y zolmitriptán (Zomig).
El indol-3-carbinol podría enlentecer la coagulación sanguínea. Tomar indol-3-carbinol junto con medicamentos que también enlentecen la coagulación sanguínea podría aumentar el riesgo de hematomas y sangrado.
Una consideración de seguridad crítica y ampliamente señalada es que la relación del I3C con el cáncer no es uniformemente protectora. Se ha planteado cierta preocupación relacionada con el uso a largo plazo del I3C, ya que en algunos modelos las exposiciones dietéticas crónicas posteriores a la iniciación promueven el desarrollo de cánceres. Los estudios en animales han documentado tanto efectos inhibidores como promotores del cáncer, dependiendo del momento de la administración (antes versus después de la iniciación del tumor), la especie, la dosis y el tipo de tejido. Por ejemplo, estudios en ratas han observado un aumento del desarrollo neoplásico hepático y tiroideo, así como la promoción del desarrollo de adenocarcinoma endometrial, bajo condiciones experimentales específicas. Este perfil de carcinogénesis bidireccional —anticarcinogénico cuando se administra antes de la iniciación, potencialmente promotor cuando se administra después de la iniciación— se señala de manera consistente en las revisiones toxicológicas.
El indol-3-carbinol mostró el potencial de ser un tóxico reproductivo en ratas hembra, con base en una probabilidad significativamente aumentada de diestro prolongado a dosis altas en los estudios por sonda gástrica del NTP. Este hallazgo no se ha confirmado en humanos, y las dosis empleadas en esos estudios en animales (administradas por sonda gástrica en aceite de maíz) superan sustancialmente las dosis típicas de suplementos en humanos.
El indol-3-carbinol fue nominado por el Instituto Nacional del Cáncer para pruebas de toxicidad y carcinogenicidad debido a su presencia en productos naturales y a su uso potencial como agente quimiopreventivo del cáncer de mama. El completo Informe Técnico 584 del NTP (2017) incluyó estudios por sonda gástrica tanto de tres meses como de dos años en múltiples cepas de roedores, generando datos sobre cambios en el peso de los órganos, inducción enzimática, cambios histopatológicos y señales de carcinogenicidad a dosis altas.
El mecanismo por el cual el indol-3-carbinol inhibe la tumorigénesis sigue sin ser concluyente, lo que podría atribuirse, en parte, a su inestabilidad metabólica y sus complicadas propiedades farmacológicas. La inestabilidad intrínseca del indol-3-carbinol en un medio ácido surge del resto de hemiaminal vinílico del anillo indólico. La amplia gama de productos de condensación oligoméricos generados en el estómago significa que el perfil preciso de compuestos activos varía entre individuos, dosis y formulaciones, lo que dificulta las predicciones toxicológicas y de eficacia.
Condiciones de salud que indol-3-carbinol puede ayudar a apoyar.
La Indol-3-Carbinol (I3C) es un producto de hidrólisis de glucosinolatos presente en vegetales crucíferos y el precursor dietético del DIM (diindolilmetano). El I3C modula el metabolismo de los estrógenos y la actividad de la aromatasa, reduciendo la carga estrogénica que compite con la testosterona en hombres que envejecen. Se encuentra entre los componentes individuales más prevalentes en las formulaciones de suplementos potenciadores de testosterona/para la andropausia.
El I3C incrementa las enzimas de desintoxicación de fase II y las enzimas antioxidantes, incluyendo la glutatión S-transferasa (GST) y la hemo oxigenasa-1, a través de vías relacionadas con AhR y Nrf2. Un estudio en humanos con 52 participantes demostró un aumento del 69% en la actividad de la GST con la suplementación de I3C. También reduce la formación de radicales libres al inhibir la activación metabólica del estrógeno dependiente de CYP, que de otro modo generaría intermediarios reactivos.
El I3C ha sido ampliamente estudiado en el contexto del lupus eritematoso sistémico (LES), tanto en modelos de ratones propensos al lupus como en estudios ex vivo en humanos y ensayos clínicos piloto. En ratones lúpicos (NZB×NZW)F1, el I3C prolongó significativamente la supervivencia y redujo los autoanticuerpos al inducir bloqueos en tándem de la diferenciación de células B y T. El trabajo ex vivo en humanos demostró efectos inmunorreguladores mediados por AhR en macrófagos de pacientes con LES, y un ensayo clínico piloto patrocinado por el NIH investigó el I3C en mujeres con LES.
El indol-3-carbinol (I3C), derivado de vegetales crucíferos, ha sido estudiado en un ensayo controlado con placebo a dosis de 200–400 mg/día, mostrando una mejor regresión de la neoplasia intraepitelial cervical (NIC). Modula el metabolismo de los estrógenos hacia metabolitos menos oncogénicos y ejerce actividad antiestrogénica en las células cervicales. La evidencia es prometedora, pero limitada por el pequeño tamaño del ensayo.
El I3C suprime el factor de transcripción inflamatorio maestro NF-κB y las citocinas río abajo, incluyendo IL-1β, IL-6 y TNF-α, en múltiples modelos preclínicos. También inhibe la expresión de la ciclooxigenasa-2 y de la óxido nítrico sintasa inducible. Estudios ex vivo en humanos con pacientes con LES demuestran una modulación del equilibrio de citocinas inflamatorias de los macrófagos. Aún faltan ECA humanos a gran escala que aborden directamente la inflamación crónica como criterio de valoración principal.
El indol-3-carbinol (I3C) es el precursor dietético directo del DIM, presente en vegetales crucíferos. Promueve un metabolismo estrogénico favorable, inhibe la señalización del receptor de estrógeno y presenta efectos antiproliferativos sobre las células endometriales. Su relevancia para la endometriosis se deriva de mecanismos antiestrogénicos y antiproliferativos; aún no se han publicado datos de ECA clínicos específicos para la endometriosis.
Indol-3-carbinol (I3C), derivado del glucobrasicina presente en las verduras crucíferas, es uno de los inductores naturales más potentes de las enzimas de detoxificación de fase II. Estas enzimas (glutatión S-transferasas, quinona reductasa, NQO1) son fundamentales para metabolizar y eliminar del organismo carcinógenos ambientales, xenobióticos y contaminantes químicos.
El indol-3-carbinol (I3C) es un producto de degradación de glucosinolatos presente en verduras crucíferas que promueve la 2-hidroxilación de estrógenos mediante la inducción de CYP1A, reduciendo la proporción de metabolitos genotóxicos de estrógenos. Estudios epidemiológicos, de laboratorio y en animales respaldan su papel como regulador negativo de la proliferación celular impulsada por estrógenos. Es el precursor del DIM y se utiliza clínicamente para el equilibrio estrogénico y la displasia cervical.
El indol-3-carbinol (I3C) es un fitoquímico proveniente de vegetales crucíferos que induce la 2-hidroxilación de estrógenos a través de enzimas del citocromo P450, desplazando los perfiles de metabolitos hacia la vía menos estrogénica. Un ensayo aleatorizado en 60 mujeres demostró que 400 mg/día durante 3 meses aumentaron significativamente la relación urinaria 2-OH-estrona:estriol. Actúa como regulador negativo de la señalización del receptor de estrógeno alfa y es un precursor del DIM.
El indol-3-carbinol (I3C), presente en las verduras crucíferas, induce las enzimas hepáticas de desintoxicación de fase I (CYP1A2) y de fase II (GST, UGT), promoviendo un metabolismo y una excreción favorables de estrógenos, carcinógenos y xenobióticos. Esto está bien documentado en la literatura sobre el apoyo dietético a las vías de biotransformación de la desintoxicación hepática. El I3C y su dímero, el DIM, se encuentran entre los fitoquímicos crucíferos mejor estudiados en cuanto a la inducción de enzimas de desintoxicación hepática.
El I3C ha sido estudiado clínicamente como tratamiento adyuvante para la papilomatosis respiratoria recurrente (PRR), una afección causada por el VPH que provoca papilomas en la laringe y las vías respiratorias. Estudios clínicos de fase I y estudios prospectivos abiertos en 18-45 pacientes mostraron el cese o la reducción del crecimiento de los papilomas en aproximadamente un tercio de los pacientes tratados. Los estudios preclínicos también demuestran la inhibición del adenocarcinoma pulmonar inducido por carcinógenos del humo de tabaco en modelos animales.
El I3C cuenta con evidencia clínica directa en humanos para la reducción de papilomas (crecimientos similares a pólipos) del tracto respiratorio inducidos por el VPH. En ensayos sobre RRP, aproximadamente un tercio de los pacientes logró la remisión completa de los papilomas con I3C. En cuanto a las lesiones cervicales similares a pólipos (CIN II-III), un ensayo controlado con placebo mostró regresión completa en aproximadamente el 50% de los pacientes tratados con I3C, frente al 0% con placebo. La evidencia sobre adenomas/pólipos colónicos es preclínica y contradictoria.
El indol-3-carbinol (I3C), derivado de la hidrólisis de la glucobrasicina en verduras crucíferas, inhibe el crecimiento de células de cáncer de próstata in vitro e in vivo, induce la detención del ciclo celular en G1 y modula las vías dependientes de andrógenos. Su dímero activo, el DIM, muestra evidencia clínica en fase temprana de que enlentece la progresión del cáncer de próstata. Los datos epidemiológicos vinculan el consumo de verduras crucíferas con una disminución del riesgo de cáncer de próstata.
El indol-3-carbinol (I3C) es el precursor dietético del DIM (diindolilmetano) que se encuentra en los vegetales crucíferos. Modula el metabolismo del estrógeno hacia metabolitos menos activos, lo que podría favorecer la proporción testosterona-estrógeno en los hombres. Se menciona junto con el DIM en las reseñas de suplementos de testosterona como un ingrediente relevante para el equilibrio hormonal.
El indol-3-carbinol (I3C), presente en vegetales crucíferos, ha demostrado actividad antimioma uterino en estudios preclínicos, inhibiendo la expresión de la matriz extracelular en células primarias de leiomioma uterino humano y modulando el metabolismo de los estrógenos para favorecer metabolitos estrogénicos menos potentes que protegen el tejido uterino.
Sistemas corporales que indol-3-carbinol puede ayudar a apoyar.
Volver