L-alanil-L-glutamina

L-Alanil-L-Glutamina

1. Identidad y Carácter Químico

Nombres e Identificadores

La alanil-glutamina es un compuesto químico que, en la forma L-alanil-L-glutamina, se utiliza en la suplementación dietética, en la nutrición parenteral y en el cultivo celular. Es un dipéptido compuesto por alanina y glutamina. El compuesto tiene varios sinónimos en la literatura científica y comercial. Estos incluyen alanilglutamina, H-Ala-Gln-OH, Ala-Gln, dipéptido de glutamina, y el nombre comercial Dipeptiven (forma intravenosa), así como Sustamine (forma de suplemento oral).

Su fórmula molecular es C₈H₁₅N₃O₄, y está registrada en PubChem bajo el Compound ID (CID) 123935. Su número de registro del Chemical Abstracts Service (CAS) es 39537-23-0.

Propiedades Físicas y Químicas

La L-Alanil-L-Glutamina se presenta como un polvo blanco a blanquecino soluble en agua. Su solubilidad acuosa es excepcionalmente alta en comparación con la L-glutamina libre: a temperatura ambiente y una atmósfera de presión, la L-alanil-L-glutamina tiene una solubilidad de aproximadamente 586 g/L, más de 10 veces la solubilidad de la glutamina (35 g/L). Además, la glutamina no resiste los procedimientos de esterilización, mientras que la alanil-glutamina sí lo hace.

La notable estabilidad acuosa del dipéptido se ha confirmado mediante estudios controlados de degradación. Se han identificado dos vías de degradación de Ala-Gln —la escisión del enlace peptídico y la desaminación de un grupo amida— y la degradación sigue una cinética de pseudo-primer orden. La estabilidad máxima de Ala-Gln en solución acuosa se obtiene aproximadamente a pH 6.0. La energía de activación de Ala-Gln a pH 6.0 se ha determinado en 27.1 kcal/mol, con una vida útil prevista (90% remanente) de 5.3 años a 25 °C y 7.1 meses a 40 °C.

Fuentes Naturales

La L-Alanil-L-Glutamina no se encuentra como un componente libre significativo de los alimentos naturales en cantidades farmacológicamente relevantes; más bien, es un dipéptido sintetizado químicamente que se degrada in vivo en L-glutamina y L-alanina para la síntesis de sustancias o el consumo de energía. Sus dos aminoácidos constituyentes —L-glutamina y L-alanina— están ampliamente presentes en las proteínas dietéticas. La L-glutamina puede obtenerse de una variedad de alimentos, incluyendo cereales, productos lácteos, pescado y aves. Sin embargo, la forma dipeptídica en sí, tal como se utiliza en aplicaciones clínicas y de nutrición deportiva, se produce de manera sintética.

Formas Comerciales y Preparaciones

La L-Alanil-L-Glutamina está disponible en varias preparaciones distintas según el contexto clínico o de consumo:

• Concentrado intravenoso (parenteral): Su inyección intravenosa al 20% fue desarrollada y producida por la firma alemana Fresenius AG, que la registró y catalogó en Alemania en abril de 1995 bajo el nombre comercial Dipeptamin, y posteriormente la registró en China en 1999 bajo el nombre comercial 20% Dipeptamin.
• Polvo de suplemento dietético oral: Comercializado bajo la marca Sustamine, es la única forma de L-Alanil-L-Glutamina con estatus GRAS (Generalmente Reconocida Como Segura) aprobada para diversas aplicaciones alimentarias, de bebidas y de cuidado de la salud.
• Aditivo para medios de cultivo celular: En el cultivo celular, la L-alanil-L-glutamina se utiliza a veces como sustituto de la L-glutamina, ya que este dipéptido es estable en solución acuosa, a diferencia de la L-glutamina, que sufre degradación espontánea.
• Ingrediente cosmético: También se utiliza en cosméticos y productos de cuidado personal, donde funciona principalmente como humectante y agente acondicionador emoliente de la piel.

2. Uso Tradicional e Histórico

La L-Alanil-L-Glutamina es un compuesto de producción sintética sin uso tradicional dentro de la medicina herbal premoderna o la etnofarmacología. Es un dipéptido ampliamente utilizado en los campos médico y nutricional, pero su historia está enteramente arraigada en la bioquímica del siglo XX y la nutrición clínica, y no en ninguna tradición popular, botánica o médica tradicional.

El desarrollo del compuesto surgió de un problema bien establecido en la nutrición parenteral: en soluciones acuosas, la L-glutamina es relativamente inestable y puede degradarse formando amoníaco y ácido piroglutámico; sin embargo, cuando se une a la alanina para formar L-alanil-L-glutamina, la estabilidad mejora significativamente, reduciendo así estos problemas de degradación. Esta inestabilidad de la glutamina libre en solución había impedido históricamente su inclusión en las formulaciones de nutrición parenteral, ya que los productos de nutrición parenteral no contienen glutamina debido a sus propiedades inestables en solución acuosa.

Las bases conceptuales para los dipéptidos de glutamina en la nutrición parenteral fueron sentadas a finales de la década de 1980 y en la de 1990 por investigadores como P. Fürst y sus colegas. La inyección intravenosa al 20% de L-alanil-L-glutamina fue desarrollada y producida por Fresenius AG (Alemania), y en abril de 1995 fue registrada en Alemania bajo el nombre Dipeptamin. Su adopción en la nutrición deportiva y la suplementación general para el bienestar llegó más tarde, impulsada por investigaciones paralelas sobre la administración oral de glutamina a atletas y pacientes con afecciones gastrointestinales.

3. Componentes Clave, Compuestos Activos y Mecanismos de Acción

Composición Química y Carácter de Profármaco

La L-alanil-L-glutamina es un dipéptido sintetizado químicamente que se degrada in vivo en L-glutamina y L-alanina para la síntesis de sustancias o el consumo de energía dentro del organismo. Funciona esencialmente como un vehículo de administración —o profármaco— más estable para la L-glutamina. Las enzimas dentro del cuerpo, específicamente las peptidasas, escinden el enlace peptídico en la L-alanil-L-glutamina, liberando gradualmente L-glutamina. Esta liberación gradual asegura un suministro sostenido y constante de L-glutamina a las células y tejidos, lo cual es crucial para procesos metabólicos como la síntesis de proteínas y la producción de energía.

El mecanismo de liberación lenta también previene picos repentinos en los niveles de amoníaco, que pueden ser perjudiciales para la función celular. Una vez hidrolizados, ambos aminoácidos constituyentes ejercen sus propios roles fisiológicos: la L-glutamina como el aminoácido libre más abundante en la sangre y un sustrato crítico para las células de rápida división, y la L-alanina como aminoácido gluconeogénico y sustrato energético.

Farmacocinética

La administración intravenosa de L-alanil-L-glutamina resulta en una hidrólisis rápida. Un estudio farmacocinético en pacientes de UCI encontró que la vida media del dipéptido fue de 0.26 horas (rango, 0.15–0.63 h), y que el volumen de distribución de la alanil-glutamina fue mayor que el volumen de agua extracelular, lo que indica una hidrólisis rápida del dipéptido. Durante la infusión en estado estacionario, se alcanzó un estado estacionario en la concentración plasmática para la alanil-glutamina, pero no para la alanina, la glutamina o el glutamato; no hubo acumulación de ninguno de los aminoácidos, ya que las concentraciones previas a la infusión se alcanzaron dentro de las 8 horas posteriores al final de la infusión.

Tras la administración intravenosa, la N(2)-L-alanil-L-glutamina está sujeta a una rápida descomposición in vivo en glutamina y alanina, con una vida media plasmática humana de 2.4 a 3.8 minutos (y aproximadamente 4.2 minutos en pacientes con disfunción renal tardía). Cuando el volumen de infusión es constante, la cantidad de N(2)-L-alanil-L-glutamina excretada a través de la orina es menor al 5%, lo cual es comparable con otros aminoácidos infundidos.

Tras la administración oral, todos los modos de administración oral a sujetos sanos aumentaron significativamente las concentraciones plasmáticas libres de glutamina y alanina. Los incrementos máximos de la concentración plasmática de glutamina fueron de 794 ± 107 μmol/L tras la ingesta en bolo de 20 g de Ala-Gln y de 398 ± 61 μmol/L tras la ingesta intermitente de la misma dosis acumulada.

Mecanismos de Acción Establecidos

Las acciones biológicas documentadas de la L-alanil-L-glutamina están mediadas principalmente por el suministro sostenido de L-glutamina. Las principales vías mecanísticas incluyen:

• Regulación al alza de la proteína de choque térmico (HSP70): La glutamina desempeña un papel clave en varios procesos metabólicos esenciales y es un importante modulador de la respuesta de las proteínas de choque térmico (HSP). La expresión de la HSP de 70 kDa (HSP70) se ve potenciada por la glutamina a través de la vía biosintética de la hexosamina, que inhibe la vía de NF-κB, regenerando y recuperando las miofibras mediante la regulación de la respuesta inflamatoria temprana ante lesiones musculares. En un estudio clínico, las concentraciones séricas de HSP70 fueron significativamente más altas en los pacientes de UCI tratados con glutamina en comparación con los controles, y el nivel de HSP70 se correlacionó significativa y positivamente con el nivel de glutamina.
• Mejora de la barrera intestinal y del transporte de electrolitos: La L-Alanil-L-Glutamina parece aumentar la captación de electrolitos y líquidos a través del intestino al incrementar el transporte iónico mediante una vía de señalización potenciada dentro de las células de la mucosa intestinal. El efecto protector sobre el tracto gastrointestinal reduce la translocación bacteriana, disminuyendo así el riesgo de infecciones y problemas relacionados con infecciones, como diarrea, deshidratación, malabsorción y desequilibrio electrolítico.
• Efectos antioxidantes y antiinflamatorios: La glutamina es el aminoácido libre más abundante en el cuerpo humano y desempeña un papel clave en múltiples procesos fisiológicos, incluido el transporte de nitrógeno entre órganos, las vías redox celulares y la síntesis de glutatión, bases nucleotídicas y péptidos. En modelos animales, la Ala-Gln ejerció un efecto antioxidante al elevar las actividades de la superóxido dismutasa (SOD) y la glutatión peroxidasa (GPX), y exhibió un efecto antiinflamatorio al disminuir la acumulación de macrófagos activados y suprimir la producción de mediadores proinflamatorios.
• Provisión de sustrato para el sistema inmunológico: La L-Alanil-L-Glutamina se utiliza ampliamente en experimentos in vitro para comprender el metabolismo y la fisiología celular, particularmente en condiciones que exigen una disponibilidad sostenida de glutamina, lo cual es crítico para células de rápida división como las inmunitarias e intestinales.
• Apoyo a la síntesis de proteínas y al balance de nitrógeno: Tras la hidrólisis, ambos aminoácidos liberados participan en el metabolismo anabólico. La L-glutamina sirve como donante de nitrógeno para la síntesis de nucleótidos y el anabolismo proteico, mientras que la L-alanina participa en el ciclo glucosa-alanina y en la gluconeogénesis, apoyando la homeostasis energética en estados de estrés.

4. Evidencia Científica por Área de Uso

4.1 Nutrición Parenteral en Pacientes en Estado Crítico

Esta es el área con la evidencia clínica en humanos más extensa y rigurosamente controlada para la L-alanil-L-glutamina.

Ensayos Clínicos Clave

Un ensayo controlado aleatorizado (ECA) multicéntrico francés fundamental realizado por Déchelotte et al. (2006) estudió a 114 pacientes de UCI ingresados por traumatismo múltiple, cirugía complicada o pancreatitis. El diseño del estudio fue un ensayo prospectivo, doble ciego, controlado y aleatorizado, realizado en UCIs de 16 hospitales en Francia. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir NPT isocalórica e isonitrogenada suplementada con el dipéptido L-alanil-L-glutamina (0.5 g/kg/día; grupo Ala-Gln, n=58) o con L-alanina + L-prolina (grupo control, n=56) durante al menos 5 días. La NPT suplementada con el dipéptido Ala-Gln en pacientes de UCI se asoció con una menor tasa de complicaciones infecciosas y una mejor tolerancia metabólica.

Un ECA multicéntrico español (Grau et al., 2011) inscribió a 127 pacientes en estado crítico con una puntuación en la Evaluación de Fisiología Aguda y Salud Crónica II (APACHE II) >12 que requerían nutrición parenteral durante 5–9 días. El objetivo fue evaluar la eficacia clínica de la NPT suplementada con el dipéptido alanina-glutamina, definida por la aparición de infecciones nosocomiales; los parámetros secundarios incluyeron la puntuación de la Evaluación Secuencial de Fallo Orgánico (SOFA), la hiperglucemia y las necesidades de insulina, la duración de la estancia en UCI y hospitalaria, y la mortalidad a 6 meses. El diseño fue un ensayo multicéntrico, prospectivo, doble ciego y aleatorizado, realizado en 12 UCIs de hospitales españoles.

Un ECA anterior realizado por Fuentes-Orozco et al. (2004) inscribió a 33 pacientes con peritonitis secundaria. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir NPT estándar (n=16) o NPT suplementada con L-alanil-L-glutamina (n=17) después del tratamiento médico y quirúrgico del foco infeccioso, siendo ambas fórmulas de NPT isonitrogenadas e isocalóricas, comenzando la mañana después de la cirugía y continuando de manera ininterrumpida durante 10 días consecutivos. La NPT suplementada con L-alanil-L-glutamina mejoró la morbilidad infecciosa en pacientes con peritonitis secundaria.

Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis

Una rigurosa evaluación sistemática realizada por Stehle et al. (publicada en Clinical Nutrition) aplicó criterios de elegibilidad estrictos, seleccionando únicamente ECA en pacientes adultos en estado crítico sin insuficiencia hepática y/o renal, que estuvieran hemodinámica y metabólicamente estables y que recibieran el dipéptido de glutamina por vía parenteral estrictamente de acuerdo con las guías clínicas vigentes (por vía parenteral a 0.3–0.5 g/kg/día; máximo 30% del aporte de nitrógeno prescrito) en combinación con una nutrición adecuada. Los estudios incluidos abarcaron a 842 pacientes en estado crítico. Las estimaciones de efecto combinado indicaron que la suplementación parenteral con el dipéptido de glutamina redujo significativamente las complicaciones infecciosas (riesgo relativo [RR] = 0.70, IC 95% 0.60–0.83, p < 0.0001), la duración de la estancia en UCI (diferencia media −1.61 días, IC 95% −3.17 a −0.05, p = 0.04), la duración de la estancia hospitalaria (−2.30 días, IC 95% −4.14 a −0.45, p = 0.01) y la duración de la ventilación mecánica (−1.56 días, IC 95% −2.88 a −0.24, p = 0.02). También redujo la tasa de mortalidad hospitalaria en un 45% (RR = 0.55, IC 95% 0.32–0.94, p = 0.03), pero no tuvo efecto sobre la mortalidad en UCI.

El Ensayo REDOXS: Evidencia Contradictoria en Dosis Altas

El panorama de la suplementación con glutamina en cuidados críticos se complicó significativamente con el ensayo a gran escala REDOXS (Reducing Deaths due to Oxidative Stress), publicado en el New England Journal of Medicine. Utilizando un diseño factorial, los pacientes recibieron suplementación con glutamina de 0.35 g/kg/día por vía intravenosa (proporcionada como 0.50 g del dipéptido alanil-glutamina [Dipeptiven, Fresenius Kabi] por kilogramo al día) más 30 g de glutamina al día por vía enteral. En este ensayo internacional, aleatorizado y ciego, que incluyó a pacientes en estado crítico con fallo multiorgánico, se observó un aumento no significativo en la mortalidad a 28 días y aumentos significativos en la mortalidad intrahospitalaria y a los 6 meses con el uso de glutamina.

Los metaanálisis posteriores intentaron reconciliar estos hallazgos discordantes. Un metaanálisis encontró que la suplementación con glutamina en dosis altas causó efectos perjudiciales (incluidos niveles altos de urea) en lugar de beneficios; la suplementación con glutamina a una dosis superior a 0.5 g/kg/día aumentó la mortalidad en pacientes de UCI. Otra revisión sistemática concluyó que este metaanálisis no sugiere un aumento de la mortalidad con el uso de la suplementación enteral de glutamina en general. Las señales de daño en el ensayo REDOXS podrían deberse a la dosis alta de glutamina tanto enteral como parenteral utilizada, a los efectos negativos en pacientes con insuficiencia renal, y a la baja ingesta calórica y proteica total, aunque estos factores siguen siendo especulativos.

Resumen de la solidez de la evidencia: Para la suplementación parenteral con L-alanil-L-glutamina a dosis recomendadas por las guías (0.3–0.5 g/kg/día) en pacientes en estado crítico apropiadamente seleccionados y sin insuficiencia renal o hepática, múltiples ECA y metaanálisis respaldan una reducción de las complicaciones infecciosas y una estancia hospitalaria más corta. Sin embargo, un ECA de gran envergadura (REDOXS) que utilizó dosis combinadas más altas por vía enteral y parenteral encontró un potencial daño en pacientes con fallo multiorgánico. La orientación clínica actual (según las guías SCCM/ASPEN de 2016) no recomienda la suplementación de glutamina para uso rutinario en regímenes enterales ni parenterales. Por lo tanto, la evidencia es mixta a moderada en poblaciones seleccionadas y negativa en pacientes en estado crítico de alto riesgo no diferenciados a dosis farmacológicas.

4.2 Entornos Perioperatorios y Quirúrgicos

Varios ECA han evaluado la L-alanil-L-glutamina como aditivo de la NPT peri- y postoperatoria. Un ensayo controlado aleatorizado en pacientes sometidos a resección de cáncer de colon evaluó el impacto de la suplementación con el dipéptido alanil-L-glutamina sobre la homeostasis glucosa-insulina, los mediadores inflamatorios y la recuperación quirúrgica. Sesenta pacientes fueron aleatorizados para recibir solución salina fisiológica, una solución de aminoácidos compuesta (8.5% 18AA-II), o glutamina 0.5 g/kg, administrada 24 horas antes y 1 hora después del inicio del procedimiento quirúrgico.

Un trabajo anterior de Mertes et al. (2000) examinó la contención de costos mediante NPT suplementada con L-alanil-L-glutamina después de cirugía abdominal mayor en un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado. Los metaanálisis que abarcaron pacientes de UCI quirúrgica encontraron que, en el subgrupo de UCI quirúrgica, la suplementación con glutamina redujo estadísticamente la tasa de infecciones nosocomiales (RR 0.70, IC 95% 0.52–0.94, p = 0.04).

Solidez de la evidencia: Moderada. Múltiples ECA en pacientes quirúrgicos que reciben nutrición parenteral suplementada con Ala-Gln sugieren reducciones en la morbilidad infecciosa. La evidencia es más sólida en este contexto que en poblaciones no diferenciadas de UCI médica.

4.3 Rendimiento Deportivo, Hidratación y Ejercicio

La L-Alanil-L-Glutamina ha sido investigada como suplemento oral para atletas, principalmente bajo la preparación comercial de marca Sustamine.

Un estudio cruzado de Hoffman et al. (2010), publicado en el Journal of the International Society of Sports Nutrition, examinó los efectos de dos dosis orales durante el ejercicio de resistencia bajo estrés de hidratación. El estudio examinó el efecto de la ingesta aguda de L-alanil-L-glutamina (Sustamine™) sobre los cambios en el rendimiento y los marcadores de regulación de fluidos, inmunidad, inflamación, estrés oxidativo y recuperación en respuesta al ejercicio de resistencia hasta el agotamiento. Participaron diez hombres físicamente activos (20.8 ± 0.6 años; 77.4 ± 10.5 kg; 12.3 ± 4.6% de grasa corporal). En cuatro ensayos posteriores, en orden aleatorio, los sujetos se deshidrataron hasta un −2.5% de su masa corporal basal. En un ensayo los sujetos no fueron rehidratados; en los tres ensayos posteriores, los sujetos se rehidrataron hasta un −1.5% de su masa corporal basal bebiendo agua o dos dosis diferentes (0.05 g/kg y 0.2 g/kg, respectivamente) del suplemento de AG. Los resultados demostraron que la suplementación con AG proporcionó un beneficio ergogénico significativo al aumentar el tiempo hasta el agotamiento durante un estrés de hidratación leve. No se observaron diferencias significativas entre los ensayos en la PCR, la IL-6, el MDA, ni en ninguna otra medida hormonal o bioquímica.

Un estudio separado del mismo grupo de investigación evaluó el rendimiento en una carrera de una hora. El estudio examinó la eficacia de la ingesta de L-alanil-L-glutamina junto con una bebida deportiva disponible comercialmente, en comparación con la bebida deportiva sola, sobre el tiempo hasta el agotamiento durante el ejercicio de resistencia prolongado. Doce hombres entrenados en resistencia (23.5 ± 3.7 años) realizaron cuatro ensayos, cada uno consistente en una carrera de 1 hora en cinta a 75% del VO₂pico, seguida de una carrera hasta el agotamiento al 90% del VO₂pico. Un ensayo consistió en no hidratación, otro utilizó únicamente la bebida deportiva, y dos ensayos utilizaron una dosis baja (300 mg/500 mL) y una dosis alta (1 g/500 mL) de L-alanil-L-glutamina añadida a la bebida deportiva. Los resultados indicaron que la ingesta del dipéptido alanina-glutamina, tanto en dosis baja como alta, mejoró significativamente el tiempo hasta el agotamiento durante el ejercicio de alta intensidad, en comparación con la bebida deportiva sola.

Un estudio sobre el rendimiento en baloncesto utilizó un diseño similar. Durante un ensayo, los sujetos consumieron solo agua, mientras que en otros dos ensayos consumieron el suplemento de AG mezclado en agua, utilizando una concentración de dosis baja (1 g por 500 mL) o una de dosis alta (2 g por 500 mL).

En cuanto a la recuperación muscular, los estudios muestran que la administración oral crónica de L-glutamina libre o del dipéptido puede atenuar la lesión y la inflamación inducidas por el ejercicio aeróbico intenso y agotador.

Solidez de la evidencia: Preliminar a moderada. Los ensayos centrados en el deporte son pequeños (n = 10–12 por estudio), realizados predominantemente en hombres jóvenes sanos por el mismo grupo de investigación, y no controlan de manera consistente el interés comercial. El mecanismo que implica la mejora del transporte iónico es plausible pero no se ha confirmado en grandes ECA independientes. Esta base de evidencia requiere replicación independiente antes de poder extraer conclusiones firmes.

4.4 Salud Gastrointestinal y Permeabilidad Intestinal

La L-Alanil-L-Glutamina ha sido estudiada específicamente en poblaciones con función de barrera intestinal comprometida, incluidos pacientes con VIH/SIDA con diarrea, niños desnutridos y pacientes con infección por C. difficile.

Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con VIH/SIDA evaluó la alanil-glutamina oral. El estudio utilizó dosis isonitrogenadas de alanil-glutamina (24 g/día) y placebo (glicina, 25 g/día) durante 10 días. Se inscribieron cuarenta y seis pacientes con VIH/SIDA (36 hombres; edad media 37.28 ± 3 años), de los cuales 22 fueron tratados con alanil-glutamina y 24 con glicina. La excreción urinaria de lactulosa y manitol se midió mediante cromatografía líquida de alta resolución antes y después de la suplementación. Hubo un aumento significativo en la excreción urinaria de manitol en el grupo tratado con alanil-glutamina, lo que sugiere una mejora en la absorción intestinal. Los autores concluyeron que la suplementación nutricional con alanil-glutamina se asoció con una mejora en la absorción intestinal, particularmente en pacientes que habían experimentado diarrea recientemente.

ClinicalTrials.gov registra un ECA doble ciego en niños con diarrea persistente o desnutrición, que buscaba determinar el efecto de 7 días de suplementación con alanil-glutamina (en comparación con glicina) sobre la función dañada de la barrera intestinal, medida mediante la prueba de lactulosa/manitol, así como sobre la frecuencia de la diarrea, el aumento de peso y la inflamación intestinal.

Una revisión sistemática y metaanálisis más amplio de 2024, que incluyó 10 ECA (352 participantes, 1998–2014) sobre la suplementación con glutamina y la permeabilidad gastrointestinal, encontró que, en general, la suplementación con glutamina no afectó significativamente la permeabilidad intestinal (DMP: −0.00, IC 95% −0.04 a 0.03). El análisis por subgrupos mostró una reducción significativa en la permeabilidad intestinal con dosis superiores a 30 g/día (DMP: −0.01, IC 95% −0.10 a −0.08).

Solidez de la evidencia: Preliminar a moderada en poblaciones específicas de riesgo (VIH/SIDA, enteropatía posinfecciosa, pacientes quirúrgicos). La evidencia general en poblaciones generales que usan glutamina (incluida la forma dipeptídica) es mixta, con un beneficio que parece más prominente en dosis más altas y en estados de compromiso establecido de la barrera intestinal.

4.5 Composición Corporal en Enfermedad Crónica (Insuficiencia Cardíaca)

En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, 31 pacientes con insuficiencia cardíaca fueron aleatorizados a recibir L-alanil-L-glutamina (8 g/día) y AGPI (6.5 g/día) o placebo (aceite de cártamo y leche en polvo) durante 3 meses. Se realizaron pruebas de esfuerzo cardiopulmonar, absorciometría de rayos X de doble energía, prueba de marcha de 6 minutos, fuerza de agarre manual, pruebas de función muscular, ecocardiografía, calidad de vida y biopsia del músculo cuádriceps lateral al inicio y en el seguimiento. Se analizó la capacidad oxidativa y la expresión génica metabólica en las biopsias musculares. La suplementación combinada de L-alanil-L-glutamina y ácidos grasos poliinsaturados no mejoró el rendimiento en el ejercicio ni la función muscular, pero aumentó la masa corporal magra y la calidad de vida. Este estudio no puede aislar la contribución específica de la L-alanil-L-glutamina, ya que se combinó con aceite de pescado.

Solidez de la evidencia: Muy preliminar. Un único ECA pequeño; confundido por la co-intervención con ácidos grasos omega-3; no se puede evaluar la contribución de la L-alanil-L-glutamina por sí sola.

4.6 Evidencia Animal y Preclínica (No Directamente Transferible a Humanos)

Varios estudios han proporcionado conocimientos mecanísticos a partir de modelos animales e in vitro. En un modelo murino de lesión hepática aguda inducida por lipopolisacárido, el tratamiento con Ala-Gln atenuó significativamente los cambios patológicos hepáticos, redujo la puntuación de actividad de la EHNA, disminuyó los niveles plasmáticos de ALT, AST y LDH, y alivió dramáticamente la acumulación de lípidos en el hígado mediante la modulación de los niveles de expresión de la translocasa de ácidos grasos (FAT/CD36) y del receptor X farnesoide (FXR). Cabe destacar que la Ala-Gln también suprimió el desarrollo de fibrosis hepática en ratones alimentados con dieta MCD, posiblemente mediante la inhibición de la activación de las células estrelladas hepáticas. Estos hallazgos son datos animales y no deben asumirse como directamente trasladables a resultados clínicos en humanos.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud

Con base en la literatura clínica y preclínica disponible, la L-alanil-L-glutamina se asocia con acciones en varios sistemas corporales:

• Sistema gastrointestinal: Integridad de la barrera intestinal; reducción de la translocación bacteriana; absorción de electrolitos y efectos antidiarreicos; suministro de combustible mucoso a los enterocitos.
• Sistema inmunológico: Provisión de glutamina como sustrato crítico para linfocitos y macrófagos; modulación de las respuestas de estrés mediadas por HSP70; potencial reducción de complicaciones infecciosas en entornos perioperatorios y de UCI.
• Sistema musculoesquelético: Atenuación del daño muscular inducido por el ejercicio; modulación de la respuesta inflamatoria; suministro de nitrógeno para la síntesis proteica; apoyo a la masa corporal magra en estados de enfermedad catabólica.
• Metabólico/endocrino: Interacción con la homeostasis glucosa-insulina en pacientes quirúrgicos; la glutamina como precursor gluconeogénico; contribución al balance de nitrógeno.
• Sistema hepático (preclínico): Los datos en animales sugieren efectos antioxidantes y antiinflamatorios en modelos de lesión hepática, incluyendo la reducción de marcadores de fibrosis y la normalización de las enzimas hepáticas.
• Regulación de fluidos y electrolitos: Mejora del transporte iónico intestinal; apoyo del estado de hidratación durante el esfuerzo físico.

6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

Las siguientes dosis se extraen exclusivamente de protocolos de estudios publicados y no deben interpretarse como recomendaciones prescriptivas:

• Parenteral (intravenoso) — cuidados críticos / nutrición quirúrgica:
  • Rango de dosis conforme a las guías en ECA: 0.3–0.5 g/kg/día, constituyendo un máximo del 30% del aporte de nitrógeno prescrito, combinado con una nutrición de base adecuada.
  • El ECA multicéntrico francés utilizó 0.5 g/kg/día del dipéptido L-alanil-L-glutamina como intervención experimental, administrado mediante catéter venoso central durante al menos 5 días.
  • Un estudio farmacocinético administró 0.5 g/kg/día de alanil-glutamina sin diluir (20%) o solución salina por vía periférica durante 4 horas en pacientes de UCI (n = 20).
  • El ensayo REDOXS utilizó 0.35 g/kg/día por vía intravenosa (proporcionado como 0.50 g/kg/día del dipéptido Dipeptiven) más 30 g de glutamina por vía enteral —una estrategia de dosificación posteriormente asociada con un potencial daño en pacientes con fallo multiorgánico.
• Oral — suplementación deportiva/de ejercicio:
  • Se probaron dos dosis en el estudio de ejercicio de resistencia de Hoffman et al.: 0.05 g/kg y 0.2 g/kg, consumidas durante la rehidratación hasta un −1.5% de la masa corporal tras una deshidratación del 2.5%.
  • Un estudio de rendimiento en carrera de una hora probó una dosis baja de 300 mg/500 mL y una dosis alta de 1 g/500 mL añadidas a una bebida deportiva, con 250 mL consumidos cada 15 minutos durante el ejercicio.
  • Un estudio de rendimiento en baloncesto utilizó 1 g por 500 mL (dosis baja) o 2 g por 500 mL (dosis alta) mezclados en agua.
• Oral — suplementación intestinal/inmunológica:
  • El ECA de permeabilidad intestinal en pacientes con VIH/SIDA utilizó 24 g/día de alanil-glutamina durante 10 días.
  • Un estudio farmacocinético en adultos sanos administró una dosis oral fija de 20 g de L-Ala-Gln, que contiene aproximadamente 13 g de glutamina.
• Oral — insuficiencia cardíaca (intervención combinada):
  • El ECA en insuficiencia cardíaca utilizó 8 g/día de L-alanil-L-glutamina (combinada con 6.5 g/día de AGPI) durante 3 meses.

7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

Perfil General de Seguridad en las Dosis Estudiadas

Según la revisión de ensayos clínicos que abordan específicamente la seguridad, la glutamina en dosis de hasta 60 g/día, administrada durante períodos tan cortos como 4 horas y hasta 30 días, a voluntarios sanos, pacientes de trasplante de médula ósea o neonatos prematuros, se consideró segura y no se asoció con eventos adversos.

Contraindicaciones

La L-alanil-L-glutamina no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina [CrCl] <25 mL/min), insuficiencia hepática grave o acidosis metabólica grave. La base mecanística de las contraindicaciones renal y hepática se relaciona con el metabolismo de los productos de degradación del dipéptido: los pacientes con enfermedad hepática pueden tener una excreción disminuida de amoníaco y pueden estar predispuestos a la acumulación de amoníaco, un producto de degradación de la glutamina. De manera similar, los pacientes con enfermedad renal pueden tener una excreción renal disminuida de amoníaco y ácido glutámico.

Riesgo de Dosis Altas en Enfermedad Crítica

El ensayo REDOXS estableció que la administración combinada de glutamina enteral y parenteral en dosis altas se asocia con daño en pacientes en estado crítico con fallo multiorgánico. El estudio REDOXS observó tasas de mortalidad intrahospitalaria y a seis meses significativamente aumentadas con el uso de glutamina, sin reducir la tasa de infección nosocomial en pacientes de UCI con fallo multiorgánico. El metaanálisis confirmó que, en el subgrupo de dosis alta (superior a 0.5 g/kg/día), la tasa de mortalidad en el grupo de glutamina fue significativamente más alta que la del grupo control (RR 1.18; IC 95% 1.02–1.38; p = 0.03). Esta estrategia resultó ser perjudicial, posiblemente atribuible a las dosis farmacológicas de glutamina utilizadas. Dado que la suplementación de glutamina administrada a los pacientes correctos en las dosis correctas puede ser beneficiosa, este resultado plantea el riesgo de socavar el concepto general de la suplementación con glutamina.

Elevaciones de Enzimas Hepáticas

Dos pacientes que desarrollaron concentraciones elevadas de enzimas hepáticas fueron retirados de un estudio; estas se resolvieron tras la interrupción del tratamiento. No se observaron otros efectos adversos, pero los autores señalaron su preocupación respecto a la posibilidad de toxicidad hepática. Sin embargo, las enzimas hepáticas elevadas podrían haber sido una complicación de la nutrición intravenosa en sí, más que de la glutamina per se, ya que no se estudió en paralelo ningún grupo control sin suplementación.

Consideraciones Potenciales sobre el Oxalato

También existe la posibilidad de que la formación de cálculos de oxalato de calcio en el riñón pueda aumentar con una ingesta alta de aminoácidos. Aunque varios estudios han respaldado esta hipótesis, el único ensayo prospectivo a largo plazo (4.5 años) sobre la restricción crónica de proteínas y la formación de cálculos en pacientes recién diagnosticados con cálculos de calcio no la confirmó.

Hipersensibilidad

Los péptidos de glutamina están contraindicados en personas hipersensibles a cualquier componente de la L-alanil-L-glutamina.

Interacciones Farmacológicas Conocidas

Con base en las fuentes disponibles, no se han identificado interacciones farmacocinéticas formales entre fármacos, ni entre fármacos y alimentos, para la L-alanil-L-glutamina como entidad distinta. La principal preocupación de seguridad se relaciona con las interacciones entre el paciente y la enfermedad, más que con interacciones fármaco-fármaco.

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