IngredientesSceletium se refiere principalmente a Sceletium tortuosum (L.) N.E.Br., una planta suculenta perenne de la familia Aizoaceae (anteriormente ubicada en Mesembryanthemaceae). Conocida localmente como kanna —nombre derivado del nombre khoekhoe de la planta— o alternativamente kougoed, un término afrikáans que significa "cosa masticable", la planta es nativa de las provincias del Cabo de Sudáfrica, y el nombre originalmente se refería a la preparación fermentada que masticaban los pueblos indígenas khoisan por sus efectos médicos y psicoactivos.
El nombre científico aceptado es Mesembryanthemum tortuosum L. (sinónimo: Sceletium tortuosum (L.) N.E.Br.), y estos dos nombres son sinónimos botánicos de la misma especie. Es una planta suculenta que pertenece a la familia Mesembryanthemaceae, originaria de Sudáfrica, especialmente de Namaqualand, donde la planta se utiliza regularmente por sus propiedades medicinales y psicoactivas.
El género Sceletium, clasificado dentro de la familia Aizoaceae, es originario de las provincias occidental, oriental y septentrional del Cabo en Sudáfrica. Actualmente se reportan ocho especies divididas en dos "tipos" principales, con cinco especies en el tipo tortuosum y tres en el tipo emarcidum. Solo dos especies del género —S. tortuosum y S. crassicaule— producen los cuatro alcaloides importantes tipo mesembrina responsables de sus propiedades psicoactivas. En general, los alcaloides tipo mesembrina como mesembrenol, Δ7mesembrenona, mesembranol, mesembrenona, mesembrina y epimesembranol, así como algunos tipos no mesembrina como Sceletium A4, tortuosamina y joubertiamina, se presentan en el tipo tortuosum; el tipo emarcidum carece de alcaloides.
Sceletium tortuosum se encuentra habitualmente disponible en forma comercial como tintura, tableta o cápsula en dosis unitarias de 50 a 200 mg del material herbal seco y molido. Se han desarrollado varios extractos patentados y estandarizados para la investigación clínica y la suplementación:
El ingrediente activo de Zembrin es un extracto acuoso etanólico estandarizado y caracterizado (agua purificada 30% V/V y etanol 70% V/V, secado por aspersión sobre un portador de maltodextrina) del material aéreo de una selección cultivada y tradicionalmente utilizada de la planta sudafricana S. tortuosum.
Las plantas del género Sceletium probablemente han sido utilizadas durante milenios por los pueblos san y khoi como masticatorios y medicinas tradicionales para la sed, el hambre, la fatiga, y con fines sociales y espirituales; este conocimiento de tradición oral sobre su uso ha disminuido en los últimos tres siglos debido a la colonización, los conflictos y la disrupción cultural.
Sceletium tortuosum es una pequeña planta suculenta que crece en las regiones semiáridas del Karoo y Namaqualand en Sudáfrica. Tiene una larga historia de uso tradicional entre los cazadores-recolectores de la región. La planta, conocida como kanna o kougoed por los pueblos san y khoikhoi, se masticaba o fumaba principalmente para mantenerse alerta y suprimir el apetito durante cacerías prolongadas. Los san eran tradicionalmente cazadores-recolectores, mientras que los khoikhoi eran pastores que criaban ganado. El nombre kanna (que significa "eland" en la lengua clic de los san) hace referencia simbólica a este gran antílope como el "animal de trance", al que se invocaba durante las reuniones religiosas y espirituales. Kougoed en afrikáans significa "algo para masticar".
Estas comunidades tradicionalmente masticaban las hojas y tallos frescos o secos de la planta para inducir euforia, aliviar el estrés y suprimir el hambre y la sed, particularmente durante cacerías prolongadas o períodos de escasez en entornos áridos. Los primeros relatos etnográficos del siglo XVII, como los de Simon van der Stel en 1685, documentan que el pueblo namaqua —emparentado con los khoikhoi— recolectaba y masticaba la planta a lo largo del día por estos efectos, resaltando su papel en la supervivencia y el bienestar diarios.
Los curanderos indígenas de las tribus san y khoikhoi fermentaban la planta para obtener kougoed, que significa "cosa masticable" en afrikáans. Esta preparación se masticaba, se fumaba o se inhalaba como rapé para inducir relajación, euforia y claridad mental. Además de su uso común como masticatorio y como infusión, las partes aéreas de Sceletium tortuosum también se utilizan con fines medicinales, especialmente para trastornos gastrointestinales y afecciones respiratorias.
Tradicionalmente, esta planta medicinal se mastica o se fuma principalmente, y se utiliza para el alivio del dolor de muelas, el dolor abdominal, como elevador del ánimo, analgésico, hipnótico, ansiolítico, supresor de la sed y el hambre, y por sus efectos embriagantes/eufóricos. Las hojas secas de Sceletium tortuosum son utilizadas por los san para tratar el cólico en lactantes, mejorar la regularidad intestinal y tratar los calambres abdominales. Curiosamente, Sceletium tortuosum ha sido utilizada por curanderos tradicionales para combatir adicciones y ayudar a los alcohólicos a dejar el alcohol.
El primer relato escrito de su uso data de 1662, registrado por Jan van Riebeeck. La planta tiene una larga historia de uso tradicional por parte de los pueblos san y khoikhoi como masticatorio y medicina, y más tarde fue utilizada por agricultores coloniales como psicotrópico en forma de tintura (Pappe, 1868). Los registros europeos del siglo XVIII describen cómo los khoikhoi utilizaban Sceletium para "calmar la mente" y aliviar la sed durante viajes largos (Thunberg, 1773). Incluso los primeros colonos holandeses en Sudáfrica reconocieron su potencial ansiolítico, utilizándola como remedio natural para la ansiedad y el ánimo bajo. Sin embargo, la disrupción colonial y la pérdida del conocimiento indígena provocaron una disminución de su uso.
Se afirma que las especies de Sceletium que contienen alcaloides tienen propiedades de elevación del ánimo y contra la ansiedad, especialmente después de que el material vegetal ha sido fermentado. La preparación fermentada se conoce localmente como "kougoed" o "channa" y se ha destacado por su mayor potencia. Aunque las preparaciones no fermentadas contienen más alcaloides, la fermentación tradicional mejora la psicoactividad al transformar la mesembrina en delta-7 mesembrenona, reduciendo el contenido de mesembrina y de oxalatos dañinos. La investigación ha estudiado el papel preciso de la fermentación: el paso esencial en la producción de kougoed puede no deberse completamente a la "fermentación", sino que triturar el material vegetal y la consiguiente mezcla de material celular también podrían ser igualmente necesarios. Con base en estos resultados, se sugirió que simplemente triturar y secar a 80 °C podría ser un método alternativo rápido para modificar el contenido de alcaloides.
Un estudio de Patnala y Kanfer (2009) encontró que el estudio inicial de fermentación mostró la transformación de mesembrina en Δ7mesembrenona, en el que el contenido de la primera disminuyó de una concentración de 1.33% a 0.05%, mientras que el de la segunda aumentó desde por debajo de su límite de cuantificación hasta 0.11% al décimo día.
Se han identificado veinticinco alcaloides pertenecientes a cuatro clases estructurales —mesembrina, Sceletium A4, joubertiamina y tortuosamina— a partir de S. tortuosum, de los cuales predomina la clase mesembrina. La planta contiene más de 25 alcaloides, con predominio de los alcaloides tipo mesembrina.
Los principales alcaloides de interés farmacológico incluyen:
Los cuatro alcaloides activos —mesembrenona, mesembrenol, mesembranol y mesembrina— se cuantifican mediante análisis por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) frente a estándares de referencia analíticos validados.
Los alcaloides responsables de las propiedades psicoactivas, sedantes y eufóricas —principalmente mesembrina y mesembrenona— pueden variar en concentración dentro de las plantas individuales según su quimiotipo y el grado de exposición al estrés ambiental. La cantidad de compuestos activos en la planta parece variar según la temporada y la localidad.
Los mecanismos de acción sobre el sistema nervioso central (SNC) de un extracto estandarizado de S. tortuosum (Zembrin) se identificaron como el bloqueo del transportador de serotonina (5-HT) y la inhibición selectiva de la enzima fosfodiesterasa-4 (PDE4). Se reportó que el extracto vegetal era un potente bloqueador en los ensayos de unión al transportador de 5-HT (con un valor de CI50 de 4.3 μg/mL) y mostró altos efectos inhibitorios sobre la PDE4 con un valor de CI50 de 8.5 μg/mL.
La mesembrina fue el alcaloide más activo frente al transportador de 5-HT (Ki 1.4 nM), mientras que la mesembrenona fue activa frente al transportador de 5-HT y a la PDE4 (valores de CI50 <1 μM).
El clorhidrato de mesembrina es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 4 (PDE4) con una concentración inhibitoria media máxima de 29 μM. La inhibición selectiva de la familia de enzimas PDE4 afecta la señalización celular. La mesembrenona fue la más activa en la inhibición de la PDE4, con un valor de CI50 <1 μM. La mesembrenona fue 17 veces más potente que la mesembrina y 34 veces más activa que el mesembrenol. Los valores de CI50 para la mesembrenona fueron de 470 nM, seguidos por la mesembrina con 7800 nM y el mesembrenol con 10,000 nM.
Los estudios de relación estructura-actividad (SAR, por sus siglas en inglés) muestran que la cognición probablemente esté mediada de manera selectiva a través de la isoforma larga de la PDE-4D3. Los alcaloides tipo mesembrenona se distinguen de otros posibles moduladores de la PDE-4 por presentar una propiedad serotoninérgica concomitante. La propiedad serotoninérgica de los alcaloides tipo mesembrina actúa sinérgicamente con la vía de señalización del AMPc en la mediación de los efectos cognitivos.
Otras acciones adicionales incluyen la regulación positiva (up-regulation) del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT-2), la inhibición del transportador de serotonina (SERT), la inhibición de la actividad de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), propiedades antiinflamatorias, la inhibición de la monoaminooxidasa A (MAO-A) y la inhibición de los transportadores de noradrenalina (NA) y dopamina (DA) (NAT, DAT).
Se ha reportado que S. tortuosum actúa como ISRS, inhibidor de la PDE4, inhibidor de la acetilcolinesterasa, bloqueador del receptor CB1 e inhibidor de la CYP17A1.
En un estudio in vitro, subfracciones de S. tortuosum capturaron el radical libre DPPH e inhibieron la acetilcolinesterasa (AChE), la monoaminooxidasa tipo B (MAO-B) y la corriente mediada por el receptor NMDA de glutamato, lo que sugiere que estos son posibles mecanismos de sus efectos neuroprotectores. Los análisis de ontología génica y de acoplamiento molecular (docking) mostraron que los objetivos moleculares de los componentes de S. tortuosum incluían la AChE, la MAO-B, la subunidad 2B del receptor NMDA, el receptor de adenosina A2A y el receptor cannabinoide 2 (CB2R).
Una investigación sobre un extracto con alto contenido de mesembrina (Trimesemine™) encontró que el extracto funcionaba como un agente liberador de monoaminas, además de su acción inhibitoria de la recaptación de serotonina. La mesembrina cumple principalmente la función de agente liberador de monoaminas (ALM) y, secundariamente, la de inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), clases de fármacos comúnmente utilizadas en el tratamiento de la ansiedad y la depresión.
Las propiedades ansiolíticas del sceletium se han investigado en varios estudios en humanos, aunque el conjunto de evidencia sigue siendo pequeño y se caracteriza por tamaños de muestra modestos.
Estudio de farmaco-fMRI (Terburg et al., 2013 — PMC): En un diseño doble ciego, controlado con placebo y cruzado, se escaneó a 16 participantes sanos mientras realizaban una tarea de carga perceptual y una tarea de emparejamiento emocional. La reactividad de la amígdala frente a rostros temerosos en condiciones de baja carga perceptual se atenuó después de una dosis única de 25 mg de Zembrin. Un análisis de conectividad de seguimiento en la tarea de emparejamiento emocional mostró que el acoplamiento amígdala-hipotálamo también se redujo. Estos resultados demostraron, por primera vez, los efectos atenuantes de S. tortuosum sobre el circuito de amenaza del cerebro humano, aportando evidencia que respalda que la doble inhibición de la recaptación de 5-HT y de la PDE4 de este extracto podría tener potencial ansiolítico al atenuar la respuesta subcortical a la amenaza.
Reay et al. (2020) — Human Psychopharmacology: Para investigar las propiedades ansiolíticas de un extracto estandarizado de Sceletium tortuosum (Zembrin®), dos estudios utilizaron un diseño experimental controlado con placebo, doble ciego, entre sujetos, para investigar los efectos de una dosis única de Sceletium tortuosum (25 mg, Zembrin®) sobre la respuesta al estrés/ansiedad en laboratorio en 20 voluntarios jóvenes y sanos. Para inducir sensaciones de estrés/ansiedad, los participantes completaron 20 minutos de un marco de multitarea en el estudio 1 y una tarea simulada de hablar en público de 5 minutos en el estudio 2. Una serie de análisis de covarianza no reveló ningún efecto del tratamiento en el estudio 1; sin embargo, el estudio 2 reveló niveles de ansiedad subjetiva significativamente menores en el grupo de Zembrin® en el punto previo a la inducción del estrés, y una interacción significativa entre el tratamiento y el tiempo sobre la frecuencia cardíaca. En conjunto, los resultados indican que una dosis única de Zembrin® puede mejorar la respuesta al estrés/ansiedad en laboratorio en voluntarios sanos. Los autores concluyen que esta es la primera evidencia conductual tentativa que respalda las propiedades ansiolíticas de Sceletium tortuosum (25 mg de Zembrin®).
Fuerza de la evidencia: Preliminar. Los resultados son mixtos entre los dos subestudios, los tamaños de muestra son pequeños (n=20 por estudio), las poblaciones fueron voluntarios sanos en lugar de pacientes con ansiedad clínica, y el tratamiento fue una dosis única aguda. Los propios autores calificaron los resultados como "tentativos".
Dos ensayos clínicos, ambos utilizando el extracto patentado Zembrin, han examinado resultados cognitivos.
Chiu et al. (2014) — ECA de prueba de concepto (PMC4217361): En este ensayo registrado (ClinicalTrials.gov NCT01805518), ingresaron al estudio 21 sujetos (edad media: 54.6 años ±6.0 años; proporción hombre/mujer: 9/12). Zembrin, en una dosis diaria de 25 mg, mejoró significativamente la flexibilidad cognitiva de conjunto (P < 0.032) y la función ejecutiva (P < 0.022), en comparación con el grupo placebo. Se encontraron cambios positivos en el ánimo y el sueño. Zembrin fue bien tolerado. Se consideró que los efectos potenciadores de la cognición de Zembrin probablemente involucran la cascada PDE-4-AMPc-CREB, un nuevo objetivo farmacológico en el posible tratamiento de la demencia temprana de Alzheimer.
Hoffman et al. (2020) — ECA en adultos jóvenes: En un ensayo aleatorizado controlado con placebo con 60 hombres y mujeres físicamente activos de entre 20 y 35 años, el tratamiento con extracto de Sceletium tortuosum (Zembrin) (25 mg, una vez al día, vía oral) durante ocho días mejoró significativamente el rendimiento reactivo complejo (que requiere respuestas a estímulos visuales repetidos con carga cognitiva) en comparación con el placebo. El extracto también se asoció con una agilidad reactiva significativamente mayor en comparación con el placebo en una tarea que requería toma de decisiones. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre los grupos de extracto de Sceletium tortuosum y placebo en cuanto al rendimiento de seguimiento visual, el tiempo de reacción motor, el tiempo de reacción visual o el tiempo de reacción físico.
No se han realizado ensayos clínicos que evalúen si Sceletium tortuosum puede prevenir la demencia o el deterioro cognitivo relacionado con la edad. Solo dos estudios han evaluado los efectos de Sceletium tortuosum sobre las funciones cognitivas —uno en adultos jóvenes y otro en adultos de mediana edad— y ningún estudio ha evaluado Sceletium tortuosum en adultos mayores con síntomas cognitivos.
Fuerza de la evidencia: Preliminar. Los dos ECA existentes son pequeños, de corta duración, restringidos a voluntarios sanos, y utilizan solo un extracto patentado (Zembrin). Los hallazgos apuntan a un posible beneficio en aspectos específicos de la cognición compleja y la función ejecutiva, pero los hallazgos no se extendieron de manera uniforme a todos los dominios cognitivos evaluados.
Durante la última década, la planta ha atraído una atención creciente por sus posibles aplicaciones para promover una sensación de bienestar y aliviar el estrés en individuos sanos, y para tratar la ansiedad y la depresión clínicas. La actividad del extracto de Sceletium tortuosum sobre el transportador de 5-HT y la PDE4 podría explicar los efectos clínicos de las preparaciones elaboradas a partir de esta planta. Estas actividades se relacionan con la presencia de alcaloides, particularmente mesembrina y mesembrenona.
El ensayo de Chiu et al. (2014) también observó cambios positivos en el ánimo y en la calidad subjetiva del sueño y la conciliación del sueño en comparación con el placebo. Sin embargo, hasta la fecha, no se han realizado ensayos controlados aleatorizados a gran escala y con potencia estadística adecuada que evalúen la eficacia antidepresiva de ninguna preparación de sceletium en pacientes diagnosticados con trastorno depresivo mayor. Los estudios clínicos y preclínicos (in vivo e in vitro) han respaldado las propiedades antidepresivas del sceletium, pero la falta de estudios en pacientes diagnosticados con TDM ha aumentado la necesidad de modelos animales validados que aporten evidencia traslacional.
Fuerza de la evidencia: Débil para la depresión clínica. La evidencia mecanística (actividad tipo ISRS y de PDE4) es sólida in vitro, y los modelos animales han mostrado efectos de tipo antidepresivo, pero no se han publicado ensayos clínicos en poblaciones de pacientes diagnosticados con depresión, según la bibliografía disponible.
Bennett et al. (2018) determinaron los efectos citoprotectores y antiinflamatorios de dos extractos de S. tortuosum con composiciones de alcaloides diferentes (extractos con alto contenido de mesembrina y con alto contenido de delta7-mesembrenona) en el retraso de la progresión de enfermedades crónicas. Los extractos se evaluaron sobre la viabilidad de astrocitos humanos en condiciones basales y en presencia de un estímulo proinflamatorio agudo (lipopolisacárido [LPS]), utilizando el ensayo XTT y la medición de citocinas. Los resultados mostraron que el extracto con alto contenido de mesembrina demostró efectos antiinflamatorios y citoprotectores, mientras que el extracto rico en polifenoles con alto contenido de delta7-mesembrenona mostró una potente actividad antioxidante. Ambos extractos mostraron efectos neuroprotectores leves, indicados por la inhibición de las enzimas acetilcolinesterasa y tirosinasa.
Un electrofarmacograma de Zembrin mostró un aumento de la función cognitiva dependiente de la dosis en ratas Fischer adultas. Los estudios también mostraron efectos beneficiosos de S. tortuosum en perros con demencia diagnosticada clínicamente.
Se considera que los efectos potenciadores de la cognición de Zembrin probablemente involucran la cascada PDE-4-AMPc-CREB, un nuevo objetivo farmacológico en el posible tratamiento de la demencia temprana de Alzheimer.
Fuerza de la evidencia: Solo estudios in vitro y en animales/preclínicos. No se han realizado ensayos clínicos que evalúen la eficacia de S. tortuosum en personas con demencia.
El extracto de Sceletium con alto contenido de mesembrina ejerció efectos citoprotectores y antiinflamatorios en modelos de células astrocitarias humanas. En contraste, el extracto con alto contenido de delta7-mesembrenona, rico en polifenoles, mostró un potente efecto antioxidante, aunque con un riesgo relativamente mayor de efectos adversos con sobredosis in vitro.
Los extractos crudos y los extractos estandarizados disponibles comercialmente de S. tortuosum han mostrado un amplio espectro de actividades biológicas —incluyendo antimalárica, antioxidante, inmunomoduladora, anti-VIH, neuroprotectora y de mejora de la función cognitiva— en estudios in vitro o in vivo.
Fuerza de la evidencia: Solo preclínica. Todos los datos antiinflamatorios y antioxidantes provienen de estudios celulares in vitro. Ningún ensayo en humanos ha evaluado estos criterios de valoración.
Los datos de seguridad más rigurosos para el sceletium provienen de dos programas formales, uno preclínico y otro clínico.
Murbach et al. (2014) — Toxicología en ratas: Murbach et al. evaluaron la seguridad toxicológica de Zembrin® en un estudio de toxicidad oral repetida de 14 días en ratas Crl Wistar macho y hembra libres de patógenos específicos, utilizando cinco dosis diarias diferentes (0, 250, 750, 2500 y 5000 mg/kg de peso corporal/día). Además, se realizó una evaluación de toxicidad oral repetida subcrónica de 90 días utilizando dosis más bajas de Zembrin® (0, 100, 300, 450 y 600 mg/kg de peso corporal/día). Se evaluaron diferentes parámetros, incluyendo el comportamiento de exploración vertical (rearing), la locomoción, los parámetros espaciales y el comportamiento de giro, en la última semana del estudio. No se observó mortalidad ni efectos adversos relacionados con el tratamiento en los animales experimentales en los estudios de 14 y 90 días.
Nell et al. (2013) — ECA en humanos de tres meses: El objetivo de este estudio fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de dos dosis (8 mg y 25 mg una vez al día) de un extracto estandarizado 2:1 de Sceletium tortuosum (Zembrin®) en voluntarios adultos sanos durante un período de tres meses, utilizando un diseño aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, en un solo centro. No hubo diferencias aparentes entre los tres tratamientos con respecto a los signos vitales, el ECG de 12 derivaciones, el peso corporal y la exploración física desde el cribado hasta el final del período de tratamiento de 3 meses. No se observaron cambios significativos en los parámetros hematológicos o bioquímicos entre el cribado inicial y el final del estudio. No se observaron efectos significativos del extracto de Sceletium tortuosum sobre los signos vitales, los electrocardiogramas, el peso corporal, la exploración física, ni los parámetros hematológicos o bioquímicos. El evento adverso reportado con mayor frecuencia en el ensayo fue el dolor de cabeza, que tuvo una incidencia mayor con el placebo que con el extracto.
Los estudios clínicos que evalúan los posibles efectos sobre el SNC han utilizado 25 mg (ya sea como dosis única o una vez al día, con duraciones de tratamiento que van desde 8 días hasta 9 semanas) de un extracto patentado de S. tortuosum (estandarizado a un contenido total de alcaloides para los cuatro alcaloides principales del Sceletium [mesembrenona, mesembrenol, mesembrina y mesembranol] de 0.4%).
Falta evidencia clínica publicada para proporcionar recomendaciones de dosificación estandarizadas más allá de las dosis utilizadas en los ensayos existentes.
Clínicamente, S. tortuosum muestra un perfil de efectos secundarios relativamente bajo, aunque se asocian con su uso el aumento de la presión arterial, el dolor de cabeza, las náuseas, la irritabilidad, el insomnio y la ansiedad. Algunos sujetos que tomaron el extracto en ensayos clínicos reportaron molestias gastrointestinales transitorias. En el ECA de seguridad de tres meses, el dolor de cabeza fue el evento adverso reportado con mayor frecuencia, pero ocurrió con mayor incidencia en el grupo placebo que en cualquiera de los grupos de tratamiento activo.
Zembrin®, en ratas Wistar Crl:(WI)BR macho y hembra, no mostró mortalidad ni efectos adversos relacionados con el tratamiento durante períodos de 14 o 90 días con dosis de 600 mg/kg de peso corporal/día y 5,000 mg/kg de peso corporal/día, respectivamente. Los estudios toxicológicos iniciales, incluidas las pruebas en animales, sugieren que es generalmente seguro en dosis estándar y con pocos efectos secundarios reportados, aunque los efectos a largo plazo y las interacciones farmacológicas —particularmente con medicamentos que afectan la serotonina— requieren mayor estudio.
Hasta la fecha no hay reportes de interacciones entre esta planta y fármacos con Sceletium tortuosum. Sin embargo, según sus mecanismos de acción, no debería utilizarse junto con fármacos conocidos por alterar la captación o liberación de serotonina. El uso concurrente con otros antidepresivos ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) u otros fármacos serotoninérgicos representa un riesgo teórico de síndrome serotoninérgico según el mecanismo farmacológico, aunque esto no se ha documentado formalmente en reportes de casos publicados en la bibliografía disponible.
Una preocupación involucra los fuertes efectos de la mesembrina sobre el sistema serotoninérgico, lo cual podría aumentar el riesgo de uso indebido, particularmente entre personas propensas a abusar de sustancias psicoactivas. Sin embargo, los estudios preclínicos sugieren que los extractos de Sceletium tortuosum, incluida la mesembrina, no muestran efectos reforzadores en roedores, lo que indica una baja probabilidad de abuso.
La seguridad genotóxica del extracto Zembrin® de la planta medicinal S. tortuosum se evaluó formalmente de acuerdo con las Directrices de Genotoxicidad de la OCDE 471, 487 y 474. Estas evaluaciones, realizadas mediante protocolos estandarizados de la OCDE, no identificaron señales genotóxicas en el programa de investigación que acompañó a la publicación toxicológica de Murbach et al. (2014).
A pesar del creciente interés científico en los mecanismos farmacológicos de la mesembrina, particularmente su papel como inhibidor de la recaptación de serotonina, sorprendentemente se sabe poco sobre su perfil toxicológico. Los datos fundamentales sobre la toxicidad siguen siendo en gran medida inexistentes, lo que pone de relieve un vacío importante en la investigación básica. En la actualidad, se dispone de poca o ninguna información farmacológica sobre los efectos fisiológicos moleculares de los alcaloides de mesembrina en contextos clínicos médicos.
Algunos ensayos clínicos pequeños y de corta duración han sugerido que los extractos de Sceletium tortuosum podrían mejorar algunas funciones cognitivas complejas; sin embargo, falta evidencia proveniente de estudios grandes y a largo plazo.
Debido a sus actividades farmacológicas, S. tortuosum se cultivó comercialmente por primera vez en 1996 por Grassroots Natural Products, bajo contrato con el programa de fitomedicinas de una empresa farmacéutica sudafricana, Pharmacare Ltd. La planta y sus extractos se venden como suplementos dietarios o ingredientes de alimentos funcionales en múltiples mercados. El favoritismo regulatorio involuntario, combinado con la falta de medios para una protección adecuada de la propiedad intelectual, puede obstaculizar la innovación al crear barreras económicas para la introducción exitosa de productos botánicos provenientes de países en desarrollo en la mayoría de los mercados mundiales de productos para la salud.
Condiciones de salud que esceletio puede ayudar a apoyar.
Los alcaloides de tipo mesembrina han sido señalados en la literatura de farmacología revisada por pares como prometedores para los trastornos de adicción, vinculados al bloqueo de los receptores CB1 y a la ausencia de preferencia de lugar condicionada en modelos animales. Los curanderos tradicionales la han utilizado para reducir los antojos (cravings). No se ha completado ningún ensayo clínico en pacientes humanos con adicciones.
El análisis fitoquímico confirma que los extractos de sceletium contienen polifenoles, taninos y otros compuestos antioxidantes que muestran actividad captadora de radicales libres in vitro. Un extracto con alto contenido de delta7-mesembrenona demostró potentes efectos antioxidantes. La evidencia es exclusivamente preclínica.
Múltiples estudios en humanos respaldan el potencial ansiolítico del sceletium. Un ECA farmacológico con fMRI (n=16) mostró que una dosis única de 25 mg de Zembrin® atenuó la reactividad de la amígdala ante estímulos de miedo y redujo el acoplamiento amígdala-hipotálamo. Un estudio controlado con placebo de 2020 encontró que 25 mg de Zembrin® redujo significativamente la ansiedad subjetiva y atenuó la respuesta de la frecuencia cardíaca durante una tarea de estrés. Una revisión sistemática/metaanálisis de 2023 de cuatro ECA (n=117) encontró resultados combinados mixtos, sin una reducción estadísticamente significativa a nivel grupal en las puntuaciones de ansiedad en general.
El Sceletium tiene efectos calmantes documentados, sustentados por mecanismos serotoninérgicos y de inhibición de la PDE4. Los estudios clínicos muestran una atenuación de las respuestas de activación asociadas al estrés en adultos sanos. Tradicionalmente, los pueblos san y khoikhoi lo utilizaban como tranquilizante y elevador del ánimo, efectos que hoy están parcialmente corroborados por trabajos farmacológicos en humanos.
Los estudios in vitro y en animales muestran que los alcaloides de sceletium, en particular la mesembrina, ejercen efectos citoprotectores y antiinflamatorios leves, modulando las citocinas IL-6 y MCP-1 y reduciendo los marcadores inflamatorios. La inhibición de la síntesis de glucocorticoides suprarrenales a través de CYP17A1 aporta una dimensión antiinflamatoria adicional. La evidencia sigue siendo preclínica.
Los estudios preclínicos en roedores demuestran propiedades analgésicas de la mesembrina en ensayos de nocicepción, sin potencial de abuso ni ataxia. El uso tradicional como analgésico y calmante del dolor por parte de los pueblos san y khoikhoi está bien documentado. No se ha realizado ningún ensayo clínico en humanos para el dolor crónico como criterio de valoración primario.
El ensayo controlado aleatorizado (ECA) de prueba de concepto de Chiu et al. (2014) en adultos mayores sanos enmarcó específicamente los beneficios cognitivos del sceletium mediados por la inhibición de la PDE4 en el contexto del riesgo de enfermedad de Alzheimer. El análisis de farmacología de redes identificó dianas superpuestas con las vías neurodegenerativas. Los primeros resultados clínicos son prometedores, pero la escala del ensayo es pequeña.
La farmacología multimodal de Sceletium —inhibición de SERT, inhibición de PDE4, inhibición de MAO-A y regulación positiva de VMAT-2— la posiciona mecanísticamente como un antidepresivo. Los modelos preclínicos en roedores muestran una actividad similar a la de los antidepresivos, comparable a la del escitalopram. Un pequeño ECA de prueba de concepto en adultos mayores sanos encontró mejoras en el estado de ánimo junto con beneficios cognitivos. Los ensayos clínicos en humanos específicamente en pacientes con depresión diagnosticada siguen siendo escasos.
Al atenuar la reactividad del circuito de amenaza en la amígdala y favorecer la neurotransmisión serotoninérgica y mediada por PDE4, el sceletium podría sustentar la resiliencia emocional. Los datos clínicos muestran una estabilización del estado de ánimo junto con mejoras cognitivas en adultos mayores sanos. Tradicionalmente se ha usado como elevador del ánimo y estabilizador emocional en muy diversos contextos.
Los ensayos clínicos muestran que el sceletium puede mejorar el desempeño en tareas complejas con carga cognitiva. El ECA de Chiu et al. (2014) encontró una mejora en la flexibilidad del set cognitivo y en la función ejecutiva con 25 mg de Zembrin® al día en adultos mayores sanos. Un ECA independiente realizado en adultos físicamente activos encontró una mejora en el desempeño reactivo complejo y en la agilidad reactiva que requiere toma de decisiones, aunque las tareas más simples de tiempo de reacción no se vieron afectadas.
Se ha demostrado, in vitro y en modelos preclínicos, que los extractos de Sceletium ricos en mesembrina actúan sobre la CYP17A1 adrenal y otras enzimas esteroidogénicas, reduciendo la síntesis de glucocorticoides. Los datos en animales también indican una modulación de las citocinas relacionadas con el eje HPA y de la corticosterona bajo estrés. Estos hallazgos son preclínicos; actualmente están en curso ensayos en humanos con criterios de valoración relacionados con el eje HPA.
La inhibición de la PDE4 por los alcaloides del sceletium activa la cascada de señalización cAMP-CREB, vinculada a la plasticidad sináptica y la consolidación de la memoria. Los datos clínicos del ECA de Chiu et al. (2014) demostraron una mejora en la flexibilidad cognitiva y la función ejecutiva. Tradicionalmente, se decía que la planta facilitaba la claridad de pensamiento y la eliminación del ruido mental que distrae.
La vía PDE4-AMPc-CREB, sobre la que actúan los alcaloides de sceletium, está directamente implicada en la consolidación y evocación de la memoria. Un ECA de prueba de concepto en adultos mayores sanos reportó resultados cognitivos positivos, incluyendo parámetros relacionados con la memoria. Sceletium cuenta con una reputación tradicional documentada de mejorar el rendimiento mental, incluida la memoria.
Los alcaloides de Sceletium modulan múltiples sistemas de neurotransmisores: inhiben la recaptación de serotonina (SERT), aumentan la regulación de VMAT-2 para potenciar la liberación vesicular de monoaminas, inhiben levemente la MAO-A y la AChE, inhiben la PDE4 y bloquean los receptores CB1. Este perfil multiobjetivo está bien caracterizado desde el punto de vista farmacológico.
La atenuación que ejerce el Sceletium sobre el circuito de amenaza amígdala-hipotálamo —demostrada mediante ARMf farmacológica (pharmaco-fMRI)— es directamente relevante para el pánico y la sensación de agobio, ya que ambos implican una hiperactivación de este mismo circuito. El efecto ansiolítico sobre el estrés subjetivo y la frecuencia cardíaca durante la inducción de estrés en laboratorio proporciona una corroboración conductual.
El mecanismo serotonérgico del sceletium —inhibición del SERT y liberación de monoaminas— es directamente relevante para el trastorno afectivo estacional (TAE), que se trata clínicamente con ISRS y fototerapia. Ningún ensayo clínico ha evaluado específicamente el sceletium en pacientes con TAE, pero el paralelismo mecanístico con la farmacoterapia establecida para el TAE respalda esta relación.
El estudio de prueba de concepto (ECA) de Chiu et al. (2014) encontró cambios positivos en el sueño junto con mejoras cognitivas en adultos mayores sanos que recibieron 25 mg de Zembrin® diariamente durante tres semanas. El uso tradicional del sceletium como sedante/somnífero en niños también está bien documentado etnobotánicamente.
Los datos en humanos y en animales respaldan la capacidad del sceletium para atenuar las respuestas fisiológicas y psicológicas agudas al estrés. El ECA de Reay et al. de 2020 demostró una reducción de la frecuencia cardíaca y del estrés subjetivo durante la inducción de estrés en laboratorio con 25 mg de Zembrin®. Tradicionalmente, la planta era consumida por los cazadores san específicamente para reducir el estrés durante actividades exigentes.
El alivio del dolor abdominal es uno de los usos tradicionales más consistentemente documentados de sceletium, registrado en múltiples fuentes etnobotánicas y farmacopeicas. Los pueblos san y khoikhoi masticaban la planta con este fin. Ningún ensayo clínico ha evaluado específicamente esta indicación.
Los cazadores-recolectores san y khoikhoi utilizaban tradicionalmente el sceletium para suprimir el hambre y la sed durante las cacerías prolongadas. Esto está documentado en múltiples fuentes etnobotánicas y revisiones de etnofarmacología evaluadas por pares. Ningún ensayo clínico ha evaluado formalmente la supresión del apetito.
Los pueblos san y khoikhoi utilizaron históricamente el sceletium para combatir la fatiga y mantener el rendimiento físico y mental durante actividades exigentes. Esto está bien documentado en la literatura etnobotánica. No existen datos de ensayos clínicos sobre el estado de alerta como criterio de valoración principal, y un ECA no encontró efecto alguno sobre las medidas subjetivas de energía o alerta.
Los cazadores-recolectores san y khoikhoi documentaron el uso de sceletium para sostener el rendimiento físico y la resistencia durante cacerías prolongadas. Un pequeño ECA (Hoffman et al., 2020) en adultos entrenados recreacionalmente encontró mejoras en el rendimiento reactivo complejo, pero ningún efecto sobre el tiempo de reacción físico, el tiempo de reacción motor o las métricas de rendimiento físico.
El sceletium tiene una historia documentada etnobotánicamente de uso como soporífero. Registros históricos de 1898 describen que se administraba jugo fresco de sceletium a niños pequeños para inducir rápidamente un sueño profundo. La propiedad sedante/hipnótica es uno de los roles tradicionales de la planta, pero ningún ensayo clínico ha medido específicamente la latencia del sueño como criterio de valoración principal.
Masticar hojas de sceletium para aliviar el dolor de muelas es uno de los usos tradicionales documentados de manera más consistente en múltiples fuentes históricas y etnofarmacológicas independientes a lo largo de siglos. Ningún ensayo clínico ha evaluado esta aplicación específica.
Sistemas corporales que esceletio puede ayudar a apoyar.
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