Escualeno

Escualeno: Una Referencia Integral

1. Identidad y Caracterización Química

Nombres Químicos e Identificadores

El escualeno es un hidrocarburo dehidrotriterpénico natural (C₃₀H₅₀) con seis dobles enlaces, conocido como un intermediario en la biosíntesis de fitosterol o colesterol en plantas o animales. Su nombre sistemático IUPAC es 2,6,10,15,19,23-hexametil-2,6,10,14,18,22-tetracosahexaeno, y está registrado bajo el número CAS 7683-64-9. En 1916, Tsujimoto Mitsumaru, un químico japonés, logró aislar el escualeno (C₃₀H₅₀) del aceite de hígado de tiburón (Squalus spp.) y descubrió que el compuesto era un hidrocarburo isoprenoide altamente insaturado que contenía seis dobles enlaces.

El escualeno (con "e") es la forma natural e insaturada. Debido a que se oxida rápidamente al exponerse al aire, no puede usarse directamente en productos para el cuidado de la piel. Mediante un proceso llamado hidrogenación, el escualeno se convierte en escualano (con "a"), una forma saturada y estable que conserva las propiedades humectantes y emolientes sin el riesgo de enranciarse.

Fuentes Naturales y Distribución

El escualeno es un lípido natural que pertenece a la familia de los terpenoides y un precursor de la biosíntesis del colesterol. Se sintetiza en los humanos y también en una amplia variedad de organismos y sustancias, desde tiburones hasta olivas e incluso el salvado, entre otros.

Fuentes animales: La mayor fuente natural de escualeno es el aceite de hígado de ciertos peces, especialmente los tiburones de aguas profundas, de donde deriva su nombre (Squalus spp.). En el caso de los tiburones de aguas profundas, el hígado es el principal órgano de almacenamiento de lípidos, siendo al mismo tiempo una fuente de energía y un medio para ajustar la flotabilidad. En su caso, la materia insaponificable representa entre el 50 y el 80% del hígado, siendo la gran mayoría de ella escualeno. Más específicamente, la principal fuente tradicional de escualeno es el aceite de hígado de tiburón, con una concentración que alcanza entre 40 y 86 g por 100 g.

Producción endógena humana: El sebo humano también contiene un 13% de escualeno como uno de sus principales constituyentes. Se transporta en el suero generalmente asociado con lipoproteínas de muy baja densidad y se distribuye de manera ubicua en los tejidos humanos, con la mayor concentración en la piel.

Fuentes vegetales: El escualeno está ampliamente distribuido en la naturaleza, con cantidades considerables presentes en el aceite de oliva, el aceite de palma, el aceite de germen de trigo, el aceite de amaranto y el aceite de salvado de arroz. Cuantitativamente, el aceite de oliva (486 mg/100 g de aceite) y el aceite de amaranto (9.87 g/100 g de aceite) tienen los niveles más altos de escualeno, con cantidades menores encontradas también en el aceite de soya (9.9 mg/100 g), el aceite de semilla de uva (14.1 mg/100 g), el aceite de palma (20–50 mg/100 g), el aceite de germen de trigo, el aceite de cacahuate (27.4 mg/100 g) y el aceite de salvado de arroz (320 mg/100 g). Otras fuentes vegetales incluyen el salvado de arroz, el aceite de palma, la castaña de Brasil, el aguacate, la semilla de girasol, el borraja, la soya, el cacahuate, la macadamia, el pistacho, la almendra y la nuez.

Suministro en el mercado: Actualmente, el escualeno derivado del aceite de oliva representa el 55% del mercado mundial, lo cual sigue siendo insuficiente para reemplazar por completo al escualeno derivado del tiburón. Debido a que los tiburones son la fuente principal de escualeno, existe la necesidad de identificar alternativas de bajo costo, respetuosas con el medio ambiente y sostenibles para producir escualeno comercialmente. Este cambio ha impulsado a los científicos a aplicar avances biotecnológicos para investigar microorganismos capaces de sintetizar escualeno.

Formas y Preparaciones Comunes

El escualeno es un hidrocarburo poliinsaturado con la fórmula C₃₀H₅₀. El escualeno puede encontrarse en ciertos aceites de pescado, especialmente el aceite de hígado de tiburón, en grandes cantidades, y en algunos aceites vegetales en cantidades relativamente menores. Como suplemento dietético, se comercializa más comúnmente en forma de cápsulas de gelatina blanda derivadas del aceite de hígado de tiburón. El escualeno es conocido por su uso en emulsiones de aceite en agua en vacunas humanas, por ejemplo la emulsión MF59 que se utiliza como adyuvante en vacunas contra la influenza. El escualeno también se usa en otros productos farmacéuticos (por ejemplo, pomadas, supositorios) y en cosméticos. Asimismo, se utiliza como material en vehículos de aplicación tópica, como emulsiones lipídicas y transportadores lipídicos nanoestructurados (NLC, por sus siglas en inglés).

2. Uso Histórico y Tradicional

Tradiciones de Asia Oriental

Desde tiempos antiguos, los pescadores de todo el mundo se beneficiaron de las maravillosas propiedades del aceite extraído del hígado de tiburones que viven a más de 1,000 m de profundidad. Los shogunes del antiguo Japón reconocieron los beneficios del aceite de hígado de tiburones de aguas profundas como fuente de poder, fuerza, energía y vitalidad, llamándolo "Tokubetsu no Miyage", que significa "regalo preciado". Este aceite también era conocido y utilizado por los residentes costeros y pescadores de Micronesia, quienes lo llamaban "aceite milagroso". Los habitantes de la península japonesa de Izu llamaban a este aceite de hígado de tiburón "Samedawa", que significa "cura para todo", y lo usaban para tratar una amplia variedad de afecciones.

Descubrimiento Científico y Caracterización Temprana

El interés en el escualeno surgió después de su caracterización en el aceite de hígado de tiburón, el cual se ha usado como medicina tradicional durante décadas. El compuesto fue descrito por primera vez por el químico japonés Tsujimoto en 1906, quien identificó un aceite inusual en el hígado de tiburón. Posteriormente, en 1916, utilizó destilación fraccionada al vacío en el aceite de hígado de varias especies de tiburones de aguas profundas, descubriendo que su fórmula era en realidad C₃₀H₅₀. Estaba especialmente concentrado en el aceite de hígado de los Squalidae, lo que dio origen al nombre escualeno. En 1931, Karrer y Helfenstein sintetizaron el escualeno a partir del bromuro de farnesilo, determinando así su estructura.

Uso en Tiempos de Guerra y Suplementación Moderna

Históricamente, el hígado de tiburón se ha utilizado como fuente de vitamina A, particularmente durante la Segunda Guerra Mundial, cuando la pesquería de bacalao de la costa este fue bloqueada y cerrada. Tras el período de posguerra, el aceite de hígado de tiburón comenzó a utilizarse ampliamente como suplemento dietético, reconociéndose al escualeno como su componente bioactivo principal. La otra fuente natural tradicional importante de escualeno, el aceite de oliva, atrajo la atención de la comunidad científica hacia las propiedades saludables de una dieta basada en el aceite de oliva.

3. Constituyentes Clave, Bioquímica y Mecanismos de Acción

Papel en la Biosíntesis del Colesterol

El escualeno es un precursor bioquímico tanto de esteroides como de hopanoides. En el caso de los esteroles, la conversión del escualeno comienza con la oxidación (mediante la escualeno monooxigenasa) de uno de sus dobles enlaces terminales, dando lugar al 2,3-oxidoescualeno. La síntesis endógena de escualeno comienza con la producción de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA). La reducción inicial de la HMG CoA (una reacción dependiente de niacina) da lugar a la formación de mevalonato.

Se ha propuesto que el escualeno, un intermediario en la biosíntesis del colesterol, actúa de manera similar a las estatinas mediante la inhibición de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa en el hígado. Esta inhibición por retroalimentación se propone como un mecanismo por el cual el escualeno administrado exógenamente podría, de manera paradójica, ayudar a regular los niveles de colesterol a pesar de ser un precursor del colesterol.

Mecanismos Antioxidantes

Se ha centrado un interés creciente en las propiedades antioxidantes del escualeno, derivadas de su estructura química. Evidencia sólida proporcionada por modelos ex vivo subraya su actividad depuradora de radicales libres, mientras que solo unos pocos estudios han destacado su efecto en modelos celulares de estrés oxidativo. La presencia de esta estructura de dobles enlaces permitió que el hidrocarburo isoprenoide actuara como un potente antioxidante y antibiótico natural.

Un estudio in vitro reportó que la constante de velocidad de neutralización del oxígeno singlete por parte del escualeno, el primer lípido blanco en la superficie de la piel humana frente a diversos daños oxidativos, es mucho más alta que la de otros lípidos de la superficie de la piel en humanos, e incluso comparable a la del 3,5-di-t-butil-4-hidroxitolueno, un antioxidante lipofílico eficaz.

Mecanismos Anticancerígenos

El mecanismo sugerido mediante el cual el escualeno podría inhibir la formación de tumores implica su efecto inhibitorio sobre la actividad catalítica de la β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG CoA) reductasa y la consiguiente inhibición de la farnesilación de las oncoproteínas Ras, o la modulación de la biosíntesis y de la actividad funcional de las enzimas involucradas en el metabolismo de xenobióticos, o su acción como depurador de radicales libres.

Ferroptosis y Supervivencia Celular

La escualeno sintasa es una enzima clave que no solo participa en la vía del mevalonato, que da lugar al colesterol, sino que también actúa como un potencial regulador de la ferroptosis. La síntesis de escualeno y su liberación en el retículo endoplasmático protege a la célula contra la peroxidación lipídica, lo que resulta en la supervivencia celular.

Modulación del Sistema Inmunológico

El escualeno potencia la respuesta inmunitaria frente a diversos antígenos asociados, por lo que está siendo investigado para aplicaciones de administración de vacunas. El MF59, un adyuvante de vacunas a base de escualeno, potencia las respuestas inmunitarias frente al antígeno al actuar sobre tres tipos celulares diferentes, incluyendo monocitos, macrófagos y granulocitos. El MF59 tiene una serie de efectos sobre estas células, incluyendo el aumento de la captación de antígenos, la liberación de quimioatrayentes y la inducción de la diferenciación celular.

Absorción y Farmacocinética

En los mamíferos, aproximadamente entre el 60 y el 85% de una dosis de escualeno administrada por vía oral, de forma similar al colesterol, se absorbe a través de los vasos linfáticos del tracto gastrointestinal y luego se transporta en la sangre mediante las lipoproteínas de muy baja densidad y las lipoproteínas de baja densidad hacia los diversos órganos y tejidos blanco donde ejerce su función biológica in vivo. Los estudios toxicológicos muestran que el escualeno es bien tolerado cuando se consume por vía oral y que tiene un tiempo de absorción más rápido en comparación con el colesterol.

Dado que este triterpeno se absorbe bien por vía oral, se ha utilizado para mejorar la administración oral de moléculas terapéuticas.

4. Evidencia Científica por Área de Uso

4a. Enfermedad Cardiovascular y Modulación de Lípidos

El escualeno (SQ), un hidrocarburo insaturado sintetizado naturalmente en plantas y animales, ha sido propuesto como tratamiento alternativo o agente complementario para la salud cardiovascular. Se ha demostrado que el SQ ejerce un efecto cardioprotector a través de su actividad antioxidante.

Evidencia de revisión sistemática (2020): Se realizó una revisión sistemática de la literatura para identificar estudios relevantes sobre el escualeno y la enfermedad cardiovascular (ECV). Se llevó a cabo una búsqueda exhaustiva en Medline y Scopus de estudios relevantes publicados entre 1946 y 2019. Las búsquedas bibliográficas identificaron 5,562 artículos potencialmente relevantes, de los cuales 21 estudios cumplieron con los criterios de inclusión. Se incluyeron tres estudios en humanos y 18 estudios experimentales en animales en este artículo. Solo un estudio en humanos reportó un resultado positivo del escualeno en la ECV. Los otros dos estudios reportaron resultados inconsistentes y/o sin efecto. En los estudios en animales, 15 reportaron un efecto positivo, mientras que el resto reportó efectos negativos y/o nulos del escualeno sobre diversos parámetros relacionados. Esta revisión basada en evidencia destaca el potencial del escualeno para su uso en enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular. El efecto del escualeno, especialmente el de origen vegetal, merece una mayor exploración. Deberían realizarse estudios observacionales controlados en humanos para proporcionar evidencia integral.

Evidencia en animales: La suplementación con escualeno extraído del aceite de hígado de tiburón en ratas con infarto de miocardio inducido por isoprenalina durante 45 días demostró una disminución significativa del colesterol total y los triglicéridos en comparación con el grupo control. Khor y Chieng (1997) alimentaron a hámsteres con una dieta semisintética con 20% de grasa en forma de triacilglicerol de aceite de palma (POTG, por sus siglas en inglés), suplementada con 0.1% de escualeno durante 45 días. Se observó una reducción significativa en el nivel de colesterol total en el suero y un aumento significativo en el contenido total de lípidos y colesterol total en el hígado en comparación con el grupo control con POTG. En un estudio realizado por Shin et al. (2004), la comparación entre el escualeno vegetal (proveniente del grano de amaranto) y el escualeno animal (proveniente del aceite de hígado de tiburón) reveló que el escualeno de amaranto había causado una disminución significativa en los lípidos séricos y hepáticos en comparación con los grupos control y los tratados con escualeno de tiburón.

Evidencia en humanos (función vascular): El efecto de ocho semanas de suplementación dietética con 1,500 mg de aceite de hígado de tiburón (que contiene 582 mg como escualeno) diariamente se comparó con el de un placebo sobre índices de rigidez arterial central y función microvascular periférica. La suplementación con aceite de hígado de tiburón y, por lo tanto, con escualeno, no mostró efectos clínicamente significativos sobre el peso, la presión arterial y la frecuencia cardíaca, ni sobre los niveles séricos de lípidos, glucosa o cualquier otro parámetro de laboratorio. Uno de los principales hallazgos fue la presencia de una correlación entre los cambios inducidos por la suplementación con escualeno en la rigidez arterial y la edad; las edades más bajas se asociaron con mayores disminuciones en la rigidez arterial tras el período de suplementación de ocho semanas. Sin embargo, no se encontró diferencia en los cambios promedio de la rigidez arterial entre los grupos de placebo y de aceite de hígado de tiburón (SLO).

Fuerza de la evidencia: Predominantemente datos de animales e in vitro. La evidencia de ensayos en humanos se limita a un pequeño número de estudios, con resultados mixtos. La revisión sistemática de 2020 identificó solo tres estudios en humanos, de los cuales solo uno mostró un resultado positivo. Faltan ensayos controlados en humanos robustos.

4b. Actividad Antioxidante y Estrés Oxidativo

El escualeno participa en la biosíntesis del fitosterol, el colesterol y la vitamina D; protege a la piel humana de la radiación UV y otros efectos oxidativos, regula el sistema cardiovascular, y tiene la capacidad de capturar radicales libres y unirse a compuestos tóxicos y carcinógenos.

Se ha centrado un interés creciente en las propiedades antioxidantes del escualeno, derivadas de su estructura química. Evidencia sólida proporcionada por modelos ex vivo subraya su actividad depuradora frente a los radicales libres, mientras que solo unos pocos estudios han destacado su efecto en modelos celulares de estrés oxidativo. Dado el papel de los radicales libres desequilibrados tanto en el inicio como en la progresión de diversas enfermedades cardiovasculares, una evaluación en profundidad de la contribución del escualeno a los mecanismos de defensa antioxidante podría representar un enfoque estratégico para abordar estas condiciones patológicas.

En un experimento de cultivo celular, se demostró que la protección inducida por el escualeno frente a la toxicidad inducida por cisplatino y carboplatino en células madre mesenquimales estaba directamente asociada con la disminución de la producción de especies reactivas de oxígeno y la mejora en la homeostasis del glutatión celular.

Fuerza de la evidencia: La evidencia ex vivo e in vitro es moderadamente sólida en cuanto a la depuración de radicales libres. La evidencia de estudios clínicos en humanos que evalúen específicamente la capacidad antioxidante del escualeno como criterio de valoración principal es escasa.

4c. Actividad Anticancerígena y Quimiopreventiva

El escualeno actúa como agente protector y se ha demostrado que reduce los efectos secundarios inducidos por la quimioterapia. Además, el escualeno por sí solo exhibe actividad quimiopreventiva. Aunque es un inhibidor débil de la proliferación de células tumorales, contribuye directa o indirectamente al tratamiento del cáncer debido a su efecto de potenciación.

Estudios experimentales han demostrado que el escualeno puede inhibir eficazmente la tumorigénesis inducida químicamente en piel, colon y pulmón en roedores. El efecto protector se observa cuando el escualeno se administra antes y/o durante el tratamiento con el carcinógeno.

Los datos experimentales sugieren que el escualeno participa en la vía bioquímica mediante la cual actúan los fármacos anticancerígenos. Parece que el escualeno podría detener el desarrollo de las células tumorales, prevenir algunas formas de cáncer inducido químicamente, e incluso producir la regresión de tumores existentes en algunos casos.

Se ha reportado que la administración oral de escualeno atenúa el daño oxidativo inducido por ciclofosfamida en el corazón, los eritrocitos y los tejidos relacionados.

Fuerza de la evidencia: La evidencia sobre la actividad anticancerígena proviene en gran medida de modelos en roedores y en cultivo celular. No se han establecido ensayos clínicos prospectivos en humanos que confirmen al escualeno como una intervención anticancerígena o quimiopreventiva. Esta área sigue siendo preclínica.

4d. Efectos Inmunológicos y Adyuvancia en Vacunas

El adyuvante MF59® es una emulsión de aceite en agua a base de escualeno que ha demostrado inducir títulos robustos de anticuerpos anti-HA frente a cepas homólogas y heterólogas en humanos, y proteger contra desafíos letales de influenza heterólogos en modelos de ratón. El efecto adyuvante del MF59 para potenciar las respuestas de anticuerpos y de células T ha sido ampliamente estudiado, demostrando que promueve la activación de células T y la expansión de células B, así como otras respuestas inmunitarias mediadas por células T.

Numerosos ensayos clínicos han demostrado que el adyuvante MF59 a base de escualeno aumenta la inmunogenicidad de las vacunas de influenza tanto estacionales como pandémicas, potencia la persistencia de anticuerpos a largo plazo y, de manera importante, promueve respuestas de anticuerpos con reactividad cruzada.

Las vacunas de influenza adyuvadas con MF59 demostraron mejor inmunogenicidad frente a cepas virales específicas de la vacuna en comparación con las vacunas de influenza no adyuvadas, tanto en adultos sanos (RR = 2.10; IC del 95%: 1.28–3.44) como en personas mayores sanas (RR = 1.26; IC del 95%: 1.10–1.44). La calidad de la evidencia es moderada a alta en cuanto a las tasas de seroconversión y seroprotección de las vacunas de influenza.

Fuerza de la evidencia: Existe evidencia clínica sólida que respalda al escualeno como componente adyuvante de vacunas (MF59) a lo largo de numerosos ensayos clínicos de Fase II/III que involucran a decenas de miles de participantes. Esta es la aplicación en humanos del escualeno documentada de manera más robusta.

4e. Salud de la Piel y Aplicaciones Dermatológicas

El escualeno, el componente principal de los lípidos poliinsaturados de la superficie de la piel, muestra algunas ventajas para la piel como emoliente y antioxidante, y para la hidratación y sus actividades antitumorales. El escualeno parece ser crítico para reducir el daño oxidativo por radicales libres en la piel. El escualeno sérico se origina en parte de la síntesis endógena de colesterol y en parte de fuentes dietéticas, especialmente en poblaciones que consumen grandes cantidades de aceite de oliva o hígado de tiburón.

El escualano, un derivado altamente estable del escualeno, ha recibido atención por su potencial aplicación en dermatología y cosmética debido a su biocompatibilidad, propiedades humectantes y actividad antioxidante. Un estudio investigó los efectos del escualano sobre el estrés oxidativo inducido por UVA, la inflamación, la desregulación del metabolismo del colágeno y las vías de señalización en fibroblastos dérmicos humanos (HDF, por sus siglas en inglés). Se descubrió que el escualano en concentraciones de 0.005–0.015% contrarrestó la inhibición inducida por UVA del estrés oxidativo, la biosíntesis de colágeno, la actividad de la prolidasa, la expresión del receptor de integrina β1, el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGFR), el factor de crecimiento transformante β (TGF-β), las quinasas fosforiladas ERK1/2, y el aumento en la expresión de la quinasa p38 en los HDF. Además, el escualano en las concentraciones estudiadas contrarrestó el aumento inducido por UVA en la expresión de NF-κB y COX-2 en los HDF, lo que sugiere su actividad antiinflamatoria.

Los tratamientos tópicos con niacinamida, pantenol, glicerina, alantoína o escualeno pueden ser calmantes en el contexto de la dermatitis por radiación.

Fuerza de la evidencia: Los datos de cultivo celular in vitro respaldan los efectos antioxidantes y antiinflamatorios en la piel. Los datos clínicos en humanos en dermatología siguen siendo limitados, y la mayor parte de la evidencia proviene de estudios ex vivo o basados en células.

4f. Presión Arterial y Efectos Metabólicos

Martirosyan y colaboradores reportaron que el aceite de amaranto rico en escualeno reduce la presión arterial sistólica de manera dependiente de la concentración. Liu et al. demostraron que la administración oral de escualeno durante cuatro semanas en ratas disminuyó tanto los lípidos plasmáticos como la presión arterial, probablemente a través de una reducción en los niveles circulantes de leptina.

Fuerza de la evidencia: Solo datos en animales. No se han identificado ensayos controlados replicados en humanos que examinen específicamente el efecto del escualeno sobre la presión arterial.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con el Escualeno

• Sistema cardiovascular: La evidencia sobre los efectos beneficiosos del escualeno contra la ECV reveló que el mecanismo era similar al de las estatinas, asociado con la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa en el hígado, y que regula a la baja la conversión de acetil CoA a colesterol.
• Sistema inmunológico: El escualeno posee propiedades excepcionales, como su actividad antioxidante, una alta penetrabilidad en la piel, y la capacidad de activar el sistema inmunológico, lo que promueve su aplicación en las industrias cosmética, alimentaria y farmacéutica.
• Sistema tegumentario (piel): El escualeno es un compuesto triterpénico estructuralmente único que es uno de los principales componentes (alrededor del 13%) de los lípidos de la superficie de la piel.
• Vía endocrina/esteroidea: Las fuentes vegetales más relevantes de escualeno incluyen los aceites extraídos del amaranto, la oliva y el arroz. Es un intermediario metabólico de la vía biosintética de los esteroles y representa un posible blanco terapéutico en diferentes trastornos metabólicos y relacionados con el estrés oxidativo.
• Administración de fármacos: Todas estas cualidades han convertido al escualeno en un excipiente potencialmente interesante para aplicaciones farmacéuticas, especialmente para la administración de vacunas, fármacos, genes y otras sustancias biológicas.

6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

El escualeno está disponible en varias formas:

• Cápsulas orales/gelatina blanda: Típicamente preparaciones estandarizadas de aceite de hígado de tiburón. En un estudio en humanos, la dosis utilizada fue de 1,500 mg de aceite de hígado de tiburón (que proporcionan 582 mg como escualeno) diariamente durante ocho semanas. Esta dosis se seleccionó porque se encontró que era bien tolerada en estudios toxicológicos preliminares, y también es la dosis que más frecuentemente toman las personas que usan suplementos que contienen aceite de hígado de tiburón.
• Adyuvante de vacunas (MF59): En estudios clínicos, cada dosis de 0.5 mL de vacuna adyuvada con MF59 contenía 9.8 mg de adyuvante MF59.
• Preparaciones tópicas: En investigación dermatológica in vitro sobre fibroblastos dérmicos humanos, se estudió el escualano en concentraciones de 0.005–0.015% para evaluar sus efectos sobre el daño oxidativo inducido por UVA.
• Dietas animales/experimentales: La dosificación en estudios con animales ha variado ampliamente; por ejemplo, en un estudio que examinó los efectos sobre los lípidos, se suplementó a hámsteres con 0.1% de escualeno durante 45 días.

No se ha establecido un consenso sobre la dosis clínica del escualeno como suplemento dietético oral independiente en humanos. Las dosis descritas anteriormente reflejan únicamente lo reportado en los contextos de investigación citados y no deben interpretarse como recomendaciones clínicas.

7. Consideraciones de Seguridad

Perfil Toxicológico General

En general, el escualeno tiene un excelente perfil de seguridad: no es irritante, no es alergénico, se absorbe poco a través del tracto gastrointestinal, se absorbe lentamente a través de la piel, y tiene baja toxicidad por todas las vías, con una DL₅₀ oral de 5 g/kg.

El escualeno es bien tolerado y activo tanto en humanos como en roedores, y su eliminación de la circulación es más lenta que la de los triglicéridos y los esteroles vegetales.

Preocupaciones sobre el Colesterol

Entre los diversos efectos biológicos, se ha prestado especial atención al efecto sobre los perfiles lipídicos, ya que el escualeno es bien conocido como precursor bioquímico del colesterol, lo que plantea la posibilidad de que el escualeno administrado por vía oral pueda aumentar los niveles séricos de colesterol; sin embargo, esta posibilidad es cuestionada por un número considerable de estudios existentes in vitro e in vivo que demuestran que el escualeno exógeno exhibe una inhibición por retroalimentación de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa, una enzima clave que funciona en la biosíntesis del colesterol.

Ausencia de Inducción de Anticuerpos Anti-Escualeno

Utilizando un ensayo inmunoenzimático (ELISA) validado para la cuantificación de anticuerpos IgG e IgM contra el escualeno, los investigadores demostraron que los anticuerpos anti-escualeno son frecuentemente detectables en títulos muy bajos en el suero de sujetos que nunca fueron inmunizados con vacunas que contienen escualeno. Más importante aún, la vacunación con una vacuna de influenza de subunidades con el adyuvante MF59 no indujo anticuerpos anti-escualeno ni potenció los títulos preexistentes de anticuerpos anti-escualeno. En conclusión, los anticuerpos anti-escualeno no aumentan por la inmunización con vacunas que contienen el adyuvante MF59.

Controversia sobre el Síndrome de la Guerra del Golfo

El escualeno es un aceite de origen natural que se ha utilizado en el desarrollo de adyuvantes de vacunas, como la emulsión de aceite en agua MF59. En años anteriores, mediante el uso de ensayos no controlados y no validados, se hizo la afirmación de que se detectaban anticuerpos anti-escualeno en el suero de individuos con el llamado síndrome de la Guerra del Golfo. Estudios posteriores validados confirmaron que el escualeno es muy poco inmunogénico.

Perfil de Seguridad de las Vacunas

Los estudios centrados en las vacunas pandémicas H1N1 y prepandémicas H5N1 han demostrado que el MF59 tiene un perfil de seguridad aceptable en niños. El dolor o la sensibilidad leve transitorios y el eritema fueron las reacciones locales más comúnmente reportadas, y la fatiga y la mialgia fueron las reacciones sistémicas más frecuentes. Pocos niños, o ninguno, reportaron reacciones graves, incluida fiebre superior a 40°C.

Consideraciones de Sostenibilidad y Abastecimiento

La pesca intensiva para obtener escualeno derivado de tiburones ha tenido un impacto devastador en los ecosistemas marinos y ha puesto en peligro a las poblaciones de especies de tiburones productoras de escualeno. El uso de aceite de animales marinos como fuente de escualeno también se ha visto limitado por regulaciones de protección animal y por la presencia de contaminantes orgánicos y metales pesados que pueden generar preocupaciones sobre el riesgo de cáncer en el material derivado del tiburón. Estas consideraciones han impulsado a las industrias farmacéutica y cosmética a buscar cada vez más alternativas de origen vegetal y producidas por microorganismos.

Productos de Oxidación del Escualeno

El escualeno se oxida fácilmente por el oxígeno molecular, lo que provoca que los dobles enlaces se conviertan en una forma oxidada mediante reacciones en cadena en las que los átomos de carbono insaturados se rompen y se adhieren radicales de oxígeno activo; como resultado, se producen formas saturadas de la molécula. El significado biológico de los productos de oxidación del escualeno, y si estos representan preocupaciones toxicológicas, sigue siendo un área activa de investigación.

Referencias

• Reddy LH, Couvreur P. Squalene: A natural triterpene for use in disease management and therapy. Advanced Drug Delivery Reviews. 2009. PubMed
• Spanova M, Daum G. Biological importance and applications of squalene and squalane. European Journal of Lipid Science and Technology. 2011. PubMed
• Popa O, et al. Methods for Obtaining and Determination of Squalene from Natural Sources. BioMed Research International. 2015. PMC
• Huang ZR, et al. Biological and Pharmacological Activities of Squalene and Related Compounds: Potential Uses in Cosmetic Dermatology. Molecules. 2009. PMC
• Lou-Bonafonte JM, et al. Squalene: More than a Step toward Sterols. Antioxidants. 2020. PMC
• Ghimire S, et al. The Efficacy of Squalene in Cardiovascular Disease Risk — A Systematic Review. Nutrients. 2020. PMC
• Gomes Rodrigues A, et al. From Sharks to Yeasts: Squalene in the Development of Vaccine Adjuvants. Pharmaceuticals. 2022. PMC
• Microbial Squalene: A Sustainable Alternative for the Cosmetics and Pharmaceutical Industry — A Review. PMC. 2024.
• Gasparini R, et al. Vaccines with the MF59 Adjuvant Do Not Stimulate Antibody Responses against Squalene. Clinical and Vaccine Immunology. 2006. PMC
• Yang J, et al. Effectiveness, immunogenicity, and safety of influenza vaccines with MF59 adjuvant in healthy people of different age groups: A systematic review and meta-analysis. Medicine. 2020. PMC
• Immunogenicity and Safety of an MF59-adjuvanted Quadrivalent Seasonal Influenza Vaccine in Young Children at High Risk. Phase III Clinical Trial. PMC. 2020.
• Vascular effects and safety of supplementation with shark liver oil in middle-aged and elderly males. PMC. 2015.
• Shah RR, et al. Squalene Emulsions for Parenteral Vaccine and Drug Delivery. Molecules. 2019. PMC
• Squalene accumulation in cholesterol auxotrophic lymphomas prevents oxidative cell death. Nature. 2019. PMC
• Unveiling the Therapeutic Potential of Squalene Synthase. PMC. 2023.
• Wolosik K, et al. Squalane as a Promising Agent Protecting UV-Induced Inhibition of Collagen Biosynthesis and Wound Healing in Human Dermal Fibroblast. PMC. 2025.
• Functional Characterization of Four Olive Squalene Synthases with Respect to the Squalene Content of the Virgin Olive Oil. PMC. 2023.
• Caines MEA, et al. Squalene synthase: a critical enzyme in the cholesterol biosynthesis pathway. PubMed. 2009.
• Interdependence of Anti-Inflammatory and Antioxidant Properties of Squalene — Implication for Cardiovascular Health. PubMed. 2021.
• Effects of graded levels of dietary squalene supplementation on growth performance, antioxidant capacity, and meat quality in broiler chickens. PMC. 2020.
• Immunogenicity and Safety of MF59-Adjuvanted Quadrivalent Influenza Vaccine Compared with a Nonadjuvanted Vaccine in Adults 50–64 Years of Age. PMC. 2023.
• AS03- and MF59-Adjuvanted Influenza Vaccines in Children. PMC. 2017.
• Squalene-Based Influenza Vaccine Adjuvants and Their Impact on the Hemagglutinin-Specific B Cell Response. PMC. 2021.
• The role of dermocosmetics in the management of cancer-related skin toxicities: international expert consensus. PMC. 2023.
• Effect of processing on squalene content of grain amaranth fractions. Food Research International. 2021.
• Pryor WA, et al. Medical use of squalene as a natural antioxidant. ResearchGate. 2013.