TMG (Trimetilglicina): Una Referencia Exhaustiva
1. Identidad y Caracterización Química
Nombres y Clasificación
La trimetilglicina es un derivado de aminoácido con la fórmula (CH3)3N+CH2CO−2. Es un sólido incoloro y soluble en agua que se encuentra en plantas; la trimetilglicina es un zwitterión: la molécula contiene tanto un grupo amonio cuaternario como un grupo carboxilato. La betaína (trimetilglicina) es un producto natural; es una glicina derivatizada con tres grupos metilo adicionales.
El compuesto se conoce con varios sinónimos. La TMG también se conoce como betaína, glicina betaína, licina y oxineurina. Se conoce como una molécula "betaína" (siendo "betaína" una categoría de moléculas), pero debido a que fue la primera betaína dietética descubierta (a partir de la remolacha) y es la molécula más popular referida como betaína, los términos "trimetilglicina" y "betaína" se usan indistintamente. Una betaína es cualquier compuesto químico neutro con un grupo funcional catiónico con carga positiva que no posee átomo de hidrógeno, y con un grupo funcional con carga negativa, como un grupo carboxilato; son zwitteriones pero no pueden isomerizarse porque no hay un átomo de hidrógeno lábil unido al átomo de nitrógeno.
La betaína (C5H11NO2), también conocida como glicina betaína, y químicamente denominada trimetilglicina, es un derivado de la glicina que pertenece a la clase de alcaloides solubles en agua de tipo amina cuaternaria. La betaína es un compuesto termoestable; la temperatura crítica de descomposición de la betaína anhidra pura llega hasta 245 °C.
Fuentes Naturales y Presencia
La betaína es un constituyente natural estable e inofensivo que existe en plantas, animales y microorganismos. Las fuentes dietéticas más comunes de betaína son la remolacha, la espinaca y los granos enteros. Los granos enteros —como la quinoa, los salvados de trigo y avena, el arroz integral, la cebada, etc.— generalmente se consideran fuentes ricas en betaína.
Los datos de análisis de alimentos del USDA documentan las concentraciones relativas en alimentos específicos. De los alimentos analizados, el salvado de trigo y el germen de trigo tienen la mayor concentración de betaína (>1 g/100 g). Los productos horneados (33–226 mg/100 g), la espinaca, la remolacha, los crustáceos y los peces también son buenas fuentes de betaína. Las carnes, aves, frutas, nueces y el vino generalmente no son buenas fuentes de betaína (<6 mg/100 g). Más precisamente, la espinaca se encuentra entre las verduras más ricas en betaína, con aproximadamente 577 a 645 mg por 100 gramos.
La TMG es sintetizada por el cuerpo y puede encontrarse en alimentos como el brócoli, la espinaca y los granos; sin embargo, la cocción suele disminuir su contenido. Cabe mencionar que la betaína es también el principal componente hidrosoluble de la medicina tradicional china Lycium barbarum.
Biosíntesis Endógena
La betaína puede sintetizarse endógenamente mediante el metabolismo de la colina, en el cual la colina deshidrogenasa oxida la colina a betaína aldehído, que luego se convierte en betaína mediante la betaína aldehído deshidrogenasa en presencia de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+). Para el ser humano, la betaína es un nutriente importante, que se sintetiza a través de la vía metabólica de la colina y se encuentra principalmente en el hígado y el riñón humanos. La colina (tetrametilglicina) tiene cuatro grupos metilo unidos. Cuando la colina dona uno de estos grupos a otra molécula, se convierte en betaína (trimetilglicina). Si la betaína dona uno de sus grupos metilo, se convierte en dimetilglicina.
Formas y Preparaciones Comunes en Suplementos
La trimetilglicina está disponible como suplemento en forma de polvo, tableta o cápsula. Muchas personas prefieren la trimetilglicina en polvo, ya que se mezcla fácilmente con agua, jugo o batidos, y tiene un sabor suave, ligeramente dulce.
La betaína se comercializa bajo la marca Cystadane. La trimetilglicina también se usa como la sal de clorhidrato (comercializada como clorhidrato de betaína o betaína HCl). El clorhidrato de betaína se vendía sin receta (OTC) como un supuesto auxiliar gástrico en los Estados Unidos. La betaína se encuentra más ampliamente disponible como clorhidrato de betaína (betaína-HCl), que se utiliza principalmente como fuente de ácido clorhídrico para personas con hipoclorhidria (baja acidez estomacal). Las formas utilizadas específicamente para aportar betaína son el citrato de betaína y el aspartato de betaína, que también se han usado para mejorar la función hepática.
Ya sea ingerida como suplemento dietético o proveniente de alimentos, la betaína tiene una biodisponibilidad similar, siendo descompuesta en dimetilglicina y finalmente en sarcosina en las mitocondrias de las células renales y hepáticas.
En cuanto al estado regulatorio, en Estados Unidos la betaína está generalmente reconocida como segura (GRAS, por sus siglas en inglés), mientras que en Europa cuenta con la aprobación de la Comisión Europea (CE) para su uso en alimentos, lo que permite el uso seguro de betaína en alimentos en una cantidad de al menos 500 mg por ración de alimento. Los suplementos de TMG, comúnmente denominados betaína anhidra, no han sido aprobados por la FDA para uso médico como suplemento dietético general; sin embargo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó la betaína trimetilglicina (también conocida por la marca Cystadane) para el tratamiento de la homocistinuria, una enfermedad causada por niveles anormalmente altos de homocisteína al nacer.
2. Uso Histórico y Tradicional
Descubrimiento e Historia Temprana
La betaína original, N,N,N-trimetilglicina, fue nombrada así por su descubrimiento en la remolacha azucarera (Beta vulgaris subsp. vulgaris) en el siglo XIX. La betaína fue descubierta por primera vez en el jugo de remolacha en el siglo XIX. Desde entonces, se ha reportado cada vez más que la betaína se encuentra en alimentos cotidianos, como la espinaca, el germen de trigo y el camarón.
La trimetilglicina es un compuesto zwitteriónico neutro que se encuentra de forma natural en diversos alimentos, incluyendo la remolacha azucarera, el salvado de trigo y la espinaca. Se produce principalmente como un subproducto natural extraído de la melaza durante el refinamiento de la remolacha azucarera. La extracción comercial a partir de la melaza de remolacha se convirtió en la base de la producción industrial, que sigue siendo la principal fuente comercial actualmente.
Uso Tradicional en la Medicina China
La betaína es el principal componente hidrosoluble de la hierba de la medicina tradicional china Lycium barbarum (bayas de goji), que se ha utilizado en la medicina tradicional china durante siglos para apoyar el hígado, los riñones y la visión. El uso de la betaína en este contexto representa una forma indirecta de consumo tradicional de TMG, aunque las atribuciones históricas específicas a la betaína como compuesto aislado no existían antes de su caracterización química en el siglo XIX.
Uso Temprano en la Industria Farmacéutica y Alimentaria
La trimetilglicina es un compuesto económico, natural y altamente biocompatible que se ha utilizado en los campos de la alimentación y las ciencias de la vida. Durante muchos años, la glicina betaína ha sido ampliamente estudiada como osmolito en plantas y bacterias. En las células animales, es un osmolito principalmente en los riñones, pero en humanos numerosos estudios han demostrado su papel como donante de metilo en el metabolismo de la homocisteína en el hígado. También es un estabilizador de proteínas y llegó a conocerse como osmoprotector. En muchos organismos se sintetiza a partir de colina y también puede obtenerse de algunos alimentos. Durante los últimos veinte años, la glicina betaína ha pasado de considerarse simplemente un osmolito a conocerse como un citoprotector involucrado en el metabolismo celular y como una chaperona química.
El clorhidrato de betaína se vendía sin receta como supuesto auxiliar gástrico en Estados Unidos. El Código de Regulaciones Federales de EE. UU., Título 21, Sección 310.540, que entró en vigencia en noviembre de 1993, prohibió la comercialización del clorhidrato de betaína como auxiliar digestivo debido a evidencia insuficiente para clasificarlo como "generalmente reconocido como seguro y eficaz" para ese uso específico.
3. Constituyentes Clave, Compuestos Activos y Mecanismos de Acción
Donación de Metilo y el Ciclo de Metilación
La betaína (trimetilglicina) funciona muy estrechamente con la colina, el ácido fólico, la vitamina B12 y una forma del aminoácido metionina conocida como S-adenosilmetionina (SAMe). Todos estos compuestos funcionan como "donantes de metilo": transportan y donan moléculas de metilo para facilitar procesos químicos necesarios. Uno de los mecanismos principales de la betaína es su papel como donante de metilo.
La betaína actúa como donante de metilo en el ciclo de la metionina al donar un grupo metilo a la homocisteína mediante la betaína-homocisteína metiltransferasa, lo que da lugar a la formación de metionina y respalda la síntesis de S-adenosilmetionina (SAMe), un donante central de metilo en el metabolismo celular. El aumento de la disponibilidad de SAMe, a su vez, estimula la síntesis de compuestos biológicos clave, como la creatina y la carnitina.
La donación de grupos metilo por parte de la betaína es muy importante para la función hepática adecuada, la replicación celular y las reacciones de desintoxicación. La betaína también desempeña un papel en la fabricación de carnitina y ayuda a proteger los riñones del daño.
Osmoprotección
La betaína desempeña varios roles fisiológicos clave en los mamíferos. Primero, actúa como osmolito orgánico, protegiendo a las células del estrés osmótico, como la deshidratación y las temperaturas adversas. Preserva la hidratación celular manteniendo la integridad de las funciones macromoleculares, y regula el equilibrio de fluidos y el movimiento de agua transepitelial, ayudando así en la regulación del volumen celular.
En contraste con otros osmolitos y sales inorgánicas como la urea y el Na+, la betaína reduce la capacidad de las moléculas de agua para solvatar proteínas, estabilizando así las estructuras proteicas nativas. Además, la betaína también puede aumentar el volumen citoplasmático y el contenido de agua libre de las células para prevenir su contracción en condiciones hiperosmóticas y para inhibir diversas proteínas relacionadas con la apoptosis inducida por hiperosmolaridad.
El papel principal de la betaína en el riñón es la osmoprotección en las células de la médula, y entra en estas células a través de la proteína transportadora betaína/ácido gamma-aminobutírico (GABA) (BGT1), la cual se regula al alza por el estrés hiperosmótico. La betaína también protege a las proteínas de la desnaturalización inducida por urea al prevenir la formación de intermediarios de plegamiento que promueven la pérdida de la estructura y función enzimática. Además, como osmolito, se ha demostrado que la betaína mejora la estructura del agua y promueve un plegamiento proteico más compacto, lo que podría contribuir aún más a sus efectos estabilizadores sobre la conformación proteica.
Mecanismos Antiinflamatorios
Se sabe que la betaína funciona fisiológicamente como un importante osmoprotector y donante de grupos metilo. La evidencia acumulada ha demostrado que la betaína tiene funciones antiinflamatorias en numerosas enfermedades. Mecanísticamente, la betaína mejora el metabolismo de los aminoácidos sulfurados frente al estrés oxidativo, inhibe la actividad del factor nuclear-κB (NF-κB) y la activación del inflamasoma NLRP3, regula el metabolismo energético y mitiga el estrés del retículo endoplásmico y la apoptosis.
La capacidad de la betaína para eliminar especies reactivas de oxígeno (ROS) no ha sido determinada mediante ensayos químicos clásicos como la prueba FRAP. Por otro lado, la actividad antioxidante de la betaína se ha determinado en modelos animales y vegetales, lo que sugiere que la interacción de la betaína con el organismo podría ser esencial para su actividad redox.
4. Evidencia Científica por Área de Uso
4.1 Homocistinuria (Uso Médico Aprobado por la FDA)
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó la betaína trimetilglicina (marca Cystadane) para el tratamiento de la homocistinuria. Específicamente, el compuesto está indicado como tratamiento adyuvante de la homocistinuria que involucra deficiencias o defectos en la cistationina beta-sintasa (CBS), la 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), o el metabolismo del cofactor cobalamina.
En ciertas afecciones genéticas raras, como la homocistinuria, el cuerpo no puede eliminar la homocisteína, lo que resulta en su acumulación en niveles extremadamente altos. Esto, a su vez, conduce a una enfermedad cardiovascular acelerada y a otros problemas. La betaína actúa como donante de metilo para la remetilación de la homocisteína a metionina, catalizada por la betaína-homocisteína metiltransferasa en el hígado. La homocistinuria no tratada tiene una alta tasa de complicaciones en el sistema vascular, el tejido conectivo y el sistema nervioso central. Los tratamientos que reducen la homocisteína sérica, como una dieta severamente restringida en metionina y la betaína, disminuyen los problemas clínicos asociados si se ejecutan correctamente.
Fortaleza de la evidencia: Robusta, respaldada por la aprobación de la FDA. Esta representa la aplicación mejor caracterizada y más clínicamente establecida de la TMG.
4.2 Salud Cardiovascular y Reducción de la Homocisteína
La betaína (trimetilglicina) reduce la homocisteína plasmática, un posible factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, estudios en pacientes renales y en personas obesas con dietas de pérdida de peso sugieren que la suplementación con betaína eleva el colesterol en sangre; faltaban datos en personas sanas. Tal efecto sobre el colesterol contrarrestaría cualquier efecto favorable sobre la homocisteína.
Un metaanálisis de 2013 publicado en PMC examinó específicamente el efecto reductor de la homocisteína. El metaanálisis mostró que la suplementación con betaína de 4 a 6 g/día reduce significativamente la concentración de homocisteína plasmática en adultos sanos en 1.23 μmol/L, o el 11.8 % de los valores basales. Se estima que una reducción de 5 μmol/L en la homocisteína plasmática reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular en un 20 % a 30 % y el riesgo de accidente cerebrovascular en un 40 % a 60 %. Con base en este metaanálisis, una persona que consume de 4 a 6 g/día de betaína tendría una concentración de homocisteína plasmática 1.23 μmol/L más baja, con una reducción estimada concurrente del riesgo de enfermedad cardiovascular de aproximadamente 5 % a 8 % y una reducción del riesgo de accidente cerebrovascular de aproximadamente 10 % a 15 %.
Un estudio importante examinó directamente la función vascular. Una carga de metionina con placebo aumentó significativamente las concentraciones de homocisteína; una carga de metionina junto con betaína redujo el aumento de homocisteína. Sin embargo, la carga de metionina con placebo no afectó la dilatación mediada por flujo (FMD), y tampoco lo hizo la carga de metionina con ácido fólico, betaína o serina. Los autores concluyeron que los cambios agudos inducidos experimentalmente en las concentraciones de homocisteína no afectaron la FMD en voluntarios sanos, lo que implica que los posibles efectos adversos de la homocisteína elevada sobre el sistema cardiovascular no están mediados por la función vascular.
En cuanto a la ingesta dietética, una persona que consume una dieta rica en betaína (~2 g/día) tendría una concentración de homocisteína plasmática 1.3 μmol/L (12 %) más baja que una persona que consume una dieta pobre en betaína (0.5 g/día). La reducción concurrente del riesgo de enfermedad cardiovascular sería de aproximadamente 5–8 %. Sin embargo, es importante señalar que la suplementación con betaína también podría aumentar el colesterol sérico, lo que podría disminuir los beneficios para la salud. Si la reducción de la homocisteína resulta en un menor riesgo de enfermedad cardiovascular sigue siendo objeto de debate.
Fortaleza de la evidencia: Moderada para la reducción de la homocisteína. La implicación clínica para desenlaces cardiovasculares duros (infartos, accidentes cerebrovasculares) sigue siendo incierta, ya que los aumentos en el colesterol LDL con las dosis suplementarias podrían contrarrestar cualquier beneficio de la reducción de la homocisteína. Se necesitan más ensayos a gran escala sobre desenlaces clínicos.
4.3 Enfermedad Hepática
Enfermedad del Hígado Graso No Alcohólico (NAFLD) y Esteatohepatitis No Alcohólica (NASH)
El hígado graso no alcohólico (NAFL) es una enfermedad hepática común asociada con la resistencia a la insulina. La betaína ha sido evaluada como tratamiento para el NAFL en modelos animales y en pequeños ensayos clínicos, con resultados mixtos.
El principal ensayo pivotal negativo se publicó en Hepatology en 2009. Con base en estudios en animales y estudios piloto en humanos, se evaluó la betaína —un donante de metilo para la remetilación de la homocisteína— en cuanto a seguridad y eficacia en pacientes con NASH. Un estudio aleatorizado controlado con placebo, con 55 pacientes con NASH confirmado por biopsia, recibió betaína oral (20 g diarios) o placebo durante 12 meses. De los 35 pacientes que completaron el estudio, los pacientes asignados aleatoriamente a betaína tuvieron una disminución en el grado de esteatosis; sin embargo, no se observaron diferencias intra- o intergrupales ni cambios en la puntuación de actividad de la enfermedad del hígado graso no alcohólico ni en el estadio de fibrosis. Las elevaciones de insulina, glucosa y citocinas proinflamatorias, así como el estado antioxidante reducido observado en pacientes con NASH, no mejoraron con la terapia con betaína. En comparación con el placebo, la betaína no mejoró la esteatosis hepática, pero podría proteger contra su empeoramiento.
Evidencia más reciente muestra resultados prometedores. Una investigación intervencionista hospitalaria que involucró a 244 pacientes con NAFLD evaluó la seguridad y eficacia de la TMG. Este estudio incluyó a 244 pacientes con NAFLD; la trimetilglicina, administrada por vía oral, consistió en 2 sobres tres veces al día durante 1 mes, seguido de 1 sobre tres veces al día durante los siguientes 2 meses, conteniendo cada sobre 3 g de betaína. Los hallazgos sugieren un papel crucial para la betaína en el tratamiento del NAFLD; sin embargo, es imperativa una mayor validación de su eficacia mediante estudios aleatorizados multicéntricos y extensos.
La betaína desempeña roles importantes en la regulación de los genes asociados con el NAFLD a través de efectos antiinflamatorios, aumento de la oxidación de ácidos grasos libres, efectos antilipogénicos, y mejora de la resistencia a la insulina y la función mitocondrial; sin embargo, el mecanismo de la betaína sigue siendo elusivo.
Fortaleza de la evidencia: Preliminar y mixta. Los datos de modelos animales e in vitro son favorables, pero el principal ensayo controlado aleatorizado a gran escala en humanos (Abdelmalek et al., 2009) no encontró mejoras histológicas significativas. Ensayos más pequeños y recientes sugieren un beneficio en la esteatosis, pero faltan datos de ECA multicéntricos. Esta área requiere más investigación.
Enfermedad Hepática Alcohólica
El tratamiento oral con betaína se ha evaluado en el tratamiento de la enfermedad hepática alcohólica. Para personas con hígado graso inducido por alcohol, la cantidad recomendada de suplementación con citrato de betaína o aspartato de betaína es de 1,000 a 2,000 mg tres veces al día. A menudo se utilizan cantidades más bajas como apoyo nutricional para la salud hepática general, aunque el uso de betaína de esta manera no ha sido objeto de investigación clínica rigurosa.
Fortaleza de la evidencia: Preliminar. La base de evidencia consiste principalmente en pequeños ensayos y modelos animales, y los datos sólidos de ensayos clínicos específicos para la enfermedad hepática alcohólica en humanos siguen siendo limitados.
4.4 Rendimiento Atlético y de Ejercicio
La betaína (trimetilglicina) es un metabolito activo de la colina en el cuerpo y un componente de la remolacha. Desempeña un papel vital en la metilación corporal junto con el folato, y es un osmorregulador similar a la creatina. La betaína también es una posible ayuda ergogénica.
La evidencia de estudios individuales es mixta. Utilizando un diseño cruzado doble ciego, 10 jugadores de balonmano se sometieron a ejercicio de resistencia de alta intensidad antes y después de 14 días de suplementación con placebo (maltodextrina) o betaína (2.5 g/día), con un período de lavado de 30 días separando cada tratamiento. Un estudio anterior referenciado en la literatura mostró que la ingesta de un suplemento de betaína durante 14 días mejoró significativamente el lanzamiento de banca press y la potencia de salto vertical, la fuerza isométrica en press de banca y la fuerza isométrica en sentadilla en hombres entrenados recreacionalmente. Sin embargo, otros investigadores que examinaron los beneficios de rendimiento de la suplementación subcrónica (2 semanas) con betaína en ejercicio de resistencia reportaron evidencia equívoca, con algunos informando mejoras en la fuerza y potencia y otros sin observar mejoras en estos parámetros de rendimiento.
En respuesta al protocolo suplementario estándar (1.25 g de TMG, generalmente en 250 mL de solución de carbohidratos, tomado dos veces al día durante dos semanas), la betaína no ha logrado aumentar la potencia de salida en los ejercicios de press de banca o prensa de piernas en hombres entrenados en resistencia que hacen ejercicio en estado de ayuno, sin cambios en la potencia excéntrica o concéntrica en el entrenamiento con pesas, y sin cambios en la potencia máxima en ejercicios de pierna o pecho en hombres de edad universitaria a una o dos semanas. Un estudio realizado en hombres sedentarios a quienes se les administró 2 g de TMG durante 10 días, ya sea de forma aislada o junto con 20 g de creatina, no logró observar ninguna mejora en la potencia, ni de forma inherente con la betaína ni como una potenciación del aumento de potencia inducido por la creatina.
Una intervención de 6 semanas en atletas universitarios probó dosis más altas. Dieciséis atletas universitarios masculinos recibieron 5 g/día de betaína o carboximetilcelulosa (placebo) durante 6 semanas. Después de la suplementación, no hubo diferencias significativas entre los grupos de betaína y placebo en ninguna variable. Sin embargo, en comparación con antes de la suplementación, el rendimiento del lanzamiento de balón medicinal por encima de la cabeza y el 1-RM del press por encima de la cabeza y la media sentadilla en el grupo de betaína mejoraron significativamente.
Una revisión de la literatura de 2025 en esta área concluyó: Aunque los estudios multicéntricos a gran escala siguen siendo limitados, la evidencia disponible sugiere posibles beneficios ergogénicos, como una mejora en la fuerza de la parte inferior del cuerpo y en el rendimiento de salto. La suplementación con betaína está ganando popularidad como estrategia para mejorar el rendimiento físico, particularmente en el entrenamiento de fuerza y resistencia. La suplementación también podría influir en el equilibrio hormonal al aumentar la relación testosterona-cortisol, promoviendo un estado anabólico. Los hallazgos sobre el impacto de la betaína en la composición corporal siguen siendo mixtos: algunos estudios no reportan cambios significativos en la masa magra o la masa grasa, mientras que otros sugieren una reducción en la masa grasa sin cambios en el peso corporal total.
Fortaleza de la evidencia: Mixta y preliminar. Los resultados son inconsistentes entre estudios. Esta variación podría relacionarse con el estado de entrenamiento de los sujetos, los protocolos de ejercicio y la dosis empleada. Una revisión de 2017 de siete estudios encontró que solo dos demostraron mejoras en la fuerza y potencia muscular. El campo requiere ensayos más grandes y estandarizados.
4.5 Inflamación y Enfermedad Crónica
La evidencia acumulada ha demostrado que la betaína tiene funciones antiinflamatorias en numerosas enfermedades. Mecanísticamente, la betaína mejora el metabolismo de los aminoácidos sulfurados frente al estrés oxidativo, inhibe la actividad de NF-κB y la activación del inflamasoma NLRP3, regula el metabolismo energético y mitiga el estrés del retículo endoplásmico y la apoptosis. En consecuencia, la betaína tiene acciones beneficiosas en varias enfermedades humanas, como la obesidad, la diabetes, el cáncer y la enfermedad de Alzheimer.
Fortaleza de la evidencia: En gran parte preclínica. La mayoría de esta evidencia proviene de modelos animales y estudios in vitro. La evidencia clínica en humanos sobre los efectos antiinflamatorios de la betaína como intervención independiente sigue siendo limitada.
4.6 Diabetes y Resistencia a la Insulina
En modelos animales de NAFLD, el tratamiento con betaína mejoró los niveles de insulina y glucosa, mientras que la administración de betaína a humanos con esteatohepatitis no alcohólica disminuyó los índices de esteatosis. Existe evidencia epidemiológica limitada en humanos, incluido un gran estudio observacional asociado con la ingesta de colina y betaína.
Fortaleza de la evidencia: Preliminar. La mayor parte de la evidencia proviene de estudios en animales o análisis observacionales. Los ensayos controlados de intervención en humanos dirigidos específicamente a la resistencia a la insulina con betaína son limitados e insuficientes para respaldar conclusiones definitivas.
4.7 Protección Renal
Está bien establecido que el papel principal de la betaína en el riñón es la osmoprotección. La osmolaridad extracelular, siempre alta pero cambiante, en la médula renal desempeña un papel esencial en la concentración de la orina. Para equilibrar la alta osmolaridad y preservar el volumen celular sin interferir con la función celular, un mecanismo bien caracterizado es la acumulación de osmolitos compatibles. La betaína, el sorbitol, el mio-inositol, la taurina y la glicerofosforilcolina son los osmolitos predominantes en el riñón de los mamíferos.
El aumento de la excreción renal de betaína contribuye a la disminución de la concentración del osmolito protector en tejidos de ratas hipertensas. Estos hallazgos abren camino a estudios que evalúen una relación causal entre la depleción de betaína y el daño orgánico hipertensivo, incluyendo la lesión renal.
Fortaleza de la evidencia: El papel fisiológico de la betaína como osmolito renal está bien establecido en la ciencia básica. Aún no se dispone de estudios de intervención en humanos que evalúen específicamente la suplementación con betaína para la protección renal.
4.8 Trastorno del Espectro Autista
La dimetilglicina (DMG) y la trimetilglicina (TMG) son ambas derivadas de la glicina y se ha postulado que reducen el ácido láctico, mejoran el uso de oxígeno y reducen la actividad convulsiva durante momentos de estrés. El uso de DMG y TMG se basa en la teoría de que las alteraciones metabólicas contribuyen al desarrollo del autismo. Ha habido muy poca investigación sobre el uso de DMG y TMG, con solo 2 estudios que reportan esencialmente ningún beneficio del uso de DMG en pacientes con autismo.
Fortaleza de la evidencia: Muy débil. Los limitados ensayos controlados disponibles no han demostrado beneficio, y el uso en autismo no está respaldado por la evidencia clínica actual.
5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas
- Sistema cardiovascular: Metabolismo de la homocisteína, metilación, y efectos sobre los lípidos sanguíneos (LDL, triglicéridos).
- Sistema hepático: Donación de metilo, síntesis de fosfatidilcolina, osmoprotección en células hepáticas, y efectos sobre la esteatosis hepática y la inflamación.
- Sistema renal: Osmolito principal en la médula renal; se acumula mediante el transportador BGT1 para mantener la integridad celular en condiciones hiperosmóticas.
- Sistema musculoesquelético: Papel propuesto como osmolito en el músculo esquelético, apoyo a la biosíntesis de creatina y carnitina, y potenciales efectos ergogénicos sobre el rendimiento en el ejercicio.
- Sistema metabólico: Participación en el ciclo de la metionina; posible influencia sobre la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa.
- Sistema nervioso central: Producción de SAMe (que afecta la síntesis de neurotransmisores), y su papel como componente de Lycium barbarum utilizado en la medicina tradicional china para la neuroprotección.
- Sistemas inmunológico e inflamatorio: Inhibición de las vías NF-κB y NLRP3 observada en investigación preclínica.
La betaína se distribuye principalmente en los riñones, el hígado y el cerebro.
6. Formas de Dosificación y Dosis Utilizadas en Estudios
La betaína anhidra se ha usado con mayor frecuencia en adultos en dosis de 1.25 a 3 gramos por vía oral dos veces al día. En estudios publicados específicos se han utilizado las siguientes dosis:
- Homocistinuria (uso con receta aprobado por la FDA): Solo las dosis de betaína >6 g/día reducen la homocisteína plasmática en pacientes hiperhomocisteinémicos con defectos genéticos en el metabolismo de la homocisteína.
- Reducción de homocisteína en adultos sanos (metaanálisis): La suplementación con betaína de 4 a 6 g/día reduce significativamente la concentración de homocisteína plasmática en adultos sanos en 1.23 μmol/L, o el 11.8 % de los valores basales.
- Efectos sobre los lípidos (ensayos aleatorizados, Olthof et al.): Los participantes ingirieron 1.5 g/día de betaína (estudio 2, n=19), 3 g/día de betaína (estudio 2, n=18), o 6 g/día de betaína (estudios 1 y 2 combinados, n=31) durante 2 a 6 semanas.
- Ensayo controlado aleatorizado en NASH (Abdelmalek et al., 2009): Los pacientes recibieron betaína oral (20 g diarios) o placebo durante 12 meses.
- Estudio intervencionista en NAFLD: La trimetilglicina se administró como 2 sobres tres veces al día durante 1 mes, seguido de 1 sobre tres veces al día durante 2 meses, conteniendo cada sobre 3 g de betaína.
- Rendimiento atlético (corto plazo, protocolo estándar): El protocolo suplementario estándar involucró 1.25 g de trimetilglicina, generalmente en 250 mL de solución de carbohidratos, tomado dos veces al día durante dos semanas.
- Rendimiento atlético (jugadores de balonmano, cruzado): La betaína se administró a 2.5 g/día durante 14 días en un diseño de estudio cruzado doble ciego.
- Atletas universitarios (estudio de 6 semanas): Dieciséis atletas universitarios masculinos recibieron 5 g/día de betaína durante 6 semanas.
- Hígado graso alcohólico: Para personas con hígado graso inducido por alcohol, la cantidad recomendada de suplementación con citrato de betaína o aspartato de betaína es de 1,000 a 2,000 mg tres veces al día.
En cuanto a los límites superiores, muchos autores sugieren que la ingesta diaria máxima de betaína es de 9–15 g, siendo 20 g el máximo.
7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones
Estado General de Seguridad
En Estados Unidos, la betaína está generalmente reconocida como segura (GRAS), mientras que en Europa cuenta con la aprobación de la Comisión Europea (CE) para su uso en alimentos. La betaína es una sustancia natural estable y no tóxica. La betaína no es un nutriente esencial, por lo que no existe un estado de deficiencia.
Elevaciones del Colesterol LDL y los Lípidos
Una de las preocupaciones documentadas clínicamente más significativas de los ensayos en humanos es un efecto sobre los lípidos sanguíneos. La suplementación con betaína (6 g/día) durante 6 semanas aumentó las concentraciones de colesterol LDL en sangre en 0.36 mmol/L y las concentraciones de triacilglicerol en 0.14 mmol/L en relación con el placebo. La proporción de colesterol total a HDL aumentó en 0.23. Las concentraciones de colesterol HDL no se vieron afectadas. Las dosis de betaína menores a 6 g/día también elevaron el colesterol LDL, pero estos cambios no fueron estadísticamente significativos. Además, el efecto de la betaína sobre el colesterol LDL ya era evidente después de 2 semanas de intervención.
Una revisión sistemática y metaanálisis de 2019 evaluó esto en seis ensayos controlados aleatorizados. Se identificaron seis ensayos controlados aleatorizados publicados entre 2002 y 2018. Los seis estudios utilizaron participantes adultos suplementados con al menos 4 g/día de betaína durante seis a veinticuatro semanas. La estimación agrupada de los efectos de la suplementación con betaína en comparación con el placebo sobre el colesterol total fue de 0.34 mmol/L (IC del 95 %: 0.02, 0.65), p=0.0352. No se observó ningún efecto significativo sobre el LDL, el HDL o los TG de forma individual. La suplementación con al menos 4 g/día de betaína durante un mínimo de seis semanas podría aumentar moderadamente el colesterol total plasmático, lo cual podría ser importante en el contexto de la salud cardiovascular.
Este hallazgo es destacable porque, aunque algunos estudios sugieren que la TMG podría reducir los niveles de homocisteína y así reducir el riesgo de enfermedad cardíaca, la evidencia es mixta, y se han planteado preocupaciones sobre su efecto en los niveles de colesterol, lo cual podría anular cualquier beneficio cardiovascular.
Hipermetioninemia
El efecto secundario más común en aplicaciones médicas es la elevación de los niveles de metionina en sangre. En casos raros, la TMG también podría aumentar significativamente la cantidad de metionina en la sangre, lo que podría causar acumulación de líquido alrededor del cerebro. Este riesgo es más prominente en el contexto del uso de altas dosis con receta para la homocistinuria, donde la betaína con receta se usa médicamente pero puede causar metionina muy elevada y, en raras ocasiones, edema cerebral —esto requiere supervisión médica, según la etiqueta de la FDA.
Efectos Gastrointestinales
Pueden ocurrir náuseas, diarrea, distensión abdominal y molestias estomacales, especialmente con dosis más altas (también observado con la betaína de receta), según la etiqueta de Cystadane de la FDA.
Interacciones con Otros Suplementos y Medicamentos
La betaína funciona muy estrechamente con la colina, el ácido fólico, la vitamina B12 y la SAMe —todos los cuales funcionan como donantes de metilo—, lo que significa que la suplementación con betaína puede afectar el estado general de metilación e interactuar con estos cofactores. Debido a que la betaína y la SAMe comparten vías de metilación superpuestas, la coadministración podría amplificar la metilación más allá de los niveles previstos. Además, la comercialización del clorhidrato de betaína como auxiliar digestivo fue prohibida en Estados Unidos debido a evidencia insuficiente para clasificarlo como "generalmente reconocido como seguro y eficaz" para ese uso específico, lo que subraya la importancia de distinguir las diferentes sales de betaína y sus aplicaciones previstas.
Embarazo y Poblaciones Pediátricas
No existe información suficientemente confiable para saber si la betaína anhidra es segura de usar durante el embarazo o la lactancia. La betaína anhidra probablemente es segura para la mayoría de los niños cuando se toma por vía oral en dosis de hasta 150 mg/kg diarios, con base en la evidencia de su uso en pacientes pediátricos con homocistinuria; sin embargo, el uso en niños sanos no ha sido estudiado de forma sistemática.
Excreción y Manejo Metabólico
Incluso a altas dosis de 100 mg por kg de peso humano, la betaína se utiliza principalmente a través de vías metabólicas y no mediante excreción. Sin embargo, la betaína puede estar presente en la orina de personas con trastornos renales y diabetes. Estudios subagudos en ratas han demostrado que la betaína no es tóxica cuando se añade en un 0–5 % de la dieta total.
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