IngredientesLa urolitina A es un derivado de dibenzo-α-pirona con el nombre sistemático IUPAC 3,8-dihidroxi-6H-dibenzo[b,d]piran-6-ona, caracterizada por una estructura central de cumarina que presenta grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 8. Su fórmula molecular es C₁₃H₈O₄, y tiene un peso molecular de 228.20 g/mol. Su número CAS es 1143-70-0, y entre sus sinónimos reconocidos se incluyen 2′,7-Dihidroxi-3,4-benzocumarina y 3,8-Dihidroxi Urolitina.
La urolitina A pertenece a la clase de compuestos orgánicos conocidos como benzo-cumarinas o dibenzo-α-pironas, caracterizados por una estructura aromática policíclica con un resto 1-benzopirano y un grupo cetona en el átomo de carbono C2. Estructuralmente, las urolitinas comparten un esqueleto de lactona tricíclico, con variaciones en la hidroxilación que explican su diversidad química. En su forma pura, el compuesto es un sólido cristalino. Su perfil de solubilidad incluye DMF a 30 mg/ml y DMSO a 30 mg/ml, con solubilidad ligera en etanol y muy limitada en PBS acuoso.
La urolitina A pertenece a la clase más amplia de las urolitinas, que son metabolitos producidos por la microbiota intestinal a partir de elagitaninos y ácido elágico; representa un producto de transformación posterior del ácido elágico (C₁₄H₆O₈), que involucra descarboxilación microbiana y formación del anillo de lactona. La urolitina A es la isoforma predominante de las urolitinas encontrada en plasma y orina tras el consumo de elagitaninos (ET) y ácido elágico (AE).
La urolitina A no está presente como tal en ningún alimento; se produce exclusivamente de manera endógena mediante la biotransformación por parte de la microbiota intestinal. Los elagitaninos (ET) y el ácido elágico (AE), los precursores dietéticos de las urolitinas, son polifenoles dietéticos naturales que se encuentran en diversas frutas y frutos secos, incluidos nueces, frambuesas, fresas, granadas y muchas frutas tropicales.
Estos precursores dietéticos se encuentran en una variedad de frutas y bayas —granadas, fresas, frambuesas, moras y camu-camu— así como en frutos secos, incluidos nueces, avellanas, bellotas, castañas y pecanas; también se encuentran en uvas muscadine y en plantas medicinales e infusiones como el geranio y las hojas de roble. Los productos elaborados a partir de estos alimentos, como jugos, jaleas, vinos envejecidos en roble y licores, también contienen elagitaninos.
La urolitina A no se encuentra directamente en las fuentes alimentarias; más bien, su presencia en el organismo depende de la microbiota intestinal del individuo, la cual varía significativamente entre personas. Los elagitaninos se metabolizan extensamente y la absorción de su producto de hidrólisis, el ácido elágico, también es muy limitada debido a su estructura hidrofóbica; por lo tanto, los efectos beneficiosos de los alimentos que contienen elagitaninos probablemente sean atribuibles a los metabolitos derivados del ácido elágico —es decir, las urolitinas— generados por la microbiota intestinal.
La urolitina A se produce mediante una vía de biosíntesis microbiana de múltiples pasos en la microbiota intestinal humana, comenzando a partir del ácido elágico, que se libera de los elagitaninos dietéticos. El proceso implica la escisión inicial del anillo de lactona y la descarboxilación del ácido elágico para formar un intermediario pentahidroxi conocido como urolitina M5, seguido de deshidroxilaciones sucesivas. Específicamente, la deshidroxilación en las posiciones 3′ y 4′ convierte la urolitina M5 en urolitina C, y una deshidroxilación adicional en la posición 9′ produce urolitina A.
Se han identificado especies bacterianas intestinales clave involucradas en estas transformaciones. La urolitina A se produjo a partir de ácido elágico, punicalagina y un extracto de nuez rico en elagitaninos por parte de la microbiota fecal de voluntarios humanos, lo que demostró por primera vez la producción de urolitinas por la microbiota intestinal humana. Géneros específicos, incluidos Gordonibacter y Ellagibacter, han sido implicados en diferentes pasos de la cascada metabólica, y la investigación reciente ha identificado enzimas deshidroxilasas dependientes de molibdeno como la maquinaria catalítica responsable de los pasos clave de transformación.
A diferencia de sus precursores, que no se absorben directamente, la urolitina A se produce en el colon y puede absorberse sistémicamente, aunque su biodisponibilidad varía significativamente entre individuos debido a las diferencias en la composición de la microbiota intestinal. Tras su absorción, la urolitina A ingresa al torrente sanguíneo a través de la circulación enterohepática, existiendo principalmente como sus metabolitos de fase II, glucurónidos y sulfatos de urolitina A. Al llegar a los tejidos, se disocia en monómeros de urolitina A por acción de enzimas y ejerce su actividad biológica.
Uno de los aspectos clínicamente más significativos de la biología de la urolitina A es la profunda variación interindividual en su producción endógena. La descomposición metabólica de los elagitaninos y el ácido elágico en urolitinas depende de la composición de la microbiota intestinal de la persona. Las personas que metabolizan ET y AE en urolitinas se clasifican en tres grupos o fenotipos denominados metabotipos. Se han descrito previamente tres metabotipos de urolitina humanos: metabotipo 0 (no productores de urolitina), metabotipo A (producción de urolitina A como la única urolitina final) y metabotipo B (se producen urolitina B y/o isourolitina A junto con urolitina A).
La capacidad de producción de urolitinas y, en consecuencia, al menos parcialmente, los efectos sobre la salud asociados con el consumo de elagitaninos varían entre individuos porque no todos poseen las bacterias intestinales necesarias para producir todas las urolitinas. Se han descrito tres metabotipos de urolitina asociados con tres perfiles de producción diferentes tanto en poblaciones occidentales como orientales. Se ha observado una gran variabilidad interindividual en experimentos ex vivo, lo que sugiere que las diferencias en la composición de la microbiota afectan la producción de urolitinas y, por lo tanto, los efectos potenciales sobre la salud tras el consumo de alimentos ricos en elagitaninos. Las investigaciones han indicado que aproximadamente el 40% de los adultos son convertidores eficientes, mientras que el resto de la población produce una cantidad insignificante de urolitina A a partir de fuentes dietéticas, independientemente de la ingesta.
Ha habido un avance sustancial en la investigación sobre los microorganismos involucrados en la producción de urolitinas, junto con la caracterización composicional y funcional de la microbiota intestinal asociada con el metabolismo de las urolitinas, que da lugar a los denominados metabotipos de urolitina (UM-A, UM-B y UM-0), relevantes para la salud humana.
La urolitina A como entidad química definida no era conocida por las culturas médicas tradicionales; su aislamiento y caracterización científica como metabolito intestinal discreto ocurrió a finales del siglo XX. Las urolitinas se descubrieron por primera vez como metabolitos biodisponibles a partir de elagitaninos de granada hace aproximadamente 20 años en modelos animales y en humanos. Hace unos 20 años, las urolitinas se descubrieron como metabolitos biodisponibles producidos por la microbiota intestinal humana a partir de elagitaninos y ácido elágico.
No obstante, los alimentos precursores en la dieta —particularmente la granada (Punica granatum)— tienen historias sumamente antiguas de uso medicinal y nutricional en múltiples civilizaciones. La granada está documentada en la medicina ayurvédica, la medicina tradicional china, y en las tradiciones médicas del antiguo Egipto, Grecia y Roma, donde se utilizaba para una amplia gama de propósitos, incluidas afecciones digestivas, inflamación y vitalidad general. Los beneficios para la salud atribuidos a la granada se han asociado desde hace tiempo a su alto contenido de polifenoles, particularmente elagitaninos. Actualmente se entiende que muchos de los efectos sistémicos, no gastrointestinales, históricamente atribuidos a estos alimentos integrales probablemente estaban mediados, al menos en parte, por metabolitos de urolitina derivados del intestino que podían absorberse hacia la circulación —un mecanismo completamente desconocido para los practicantes premodernos.
Durante la última década, la investigación sobre las urolitinas se ha expandido significativamente debido a su papel como mediadoras entre las dietas ricas en polifenoles y la salud humana. El reconocimiento científico de las urolitinas como una clase distinta y farmacológicamente relevante de postbióticos es un desarrollo del siglo XXI, con el cuerpo de evidencia clínica acumulándose principalmente después de 2015.
La urolitina A está disponible comercialmente en varias formas suplementarias. La preparación patentada más estudiada clínicamente es una urolitina A sintética de alta pureza conocida por el nombre comercial Mitopure, desarrollada por Amazentis (ahora Timeline Nutrition), que se ha utilizado en múltiples ensayos controlados aleatorizados. Esta forma proporciona urolitina A directamente, evitando por completo el paso de conversión por la microbiota intestinal.
Considerando las estrictas condiciones del microbioma necesarias para la producción de urolitina A a partir de fuentes dietéticas, el enfoque más eficiente para aprovechar los efectos biológicos de la urolitina A es mediante síntesis in vitro seguida de suplementación. La urolitina A suplementaria está disponible en las siguientes formas:
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha otorgado a la urolitina A una revisión favorable en su programa de notificación GRAS (Generalmente Reconocido como Seguro, por sus siglas en inglés), con 1,000 mg por porción reconocidos en dicha revisión.
La urolitina A se describe como un compuesto natural pionero en su clase que induce la mitofagia tanto in vitro como in vivo tras el consumo oral. La acción primaria de la urolitina A se centra en su capacidad de inducir mitofagia y autofagia, y las investigaciones sugieren que es más potente en la inducción de la mitofagia que en la autofagia general. La mitofagia es un proceso mediante el cual las mitocondrias dañadas se degradan y reciclan de manera selectiva para mantener la calidad mitocondrial.
Los investigadores han identificado a la urolitina A como un potente activador de la vía de mitofagia dependiente de la quinasa 1 inducida por el homólogo de fosfatasa y tensina (PINK1)/parkin, que conduce a la ubiquitinación selectiva de proteínas mitocondriales para su eliminación fagolisosomal. La urolitina A activa la vía PINK1 (quinasa 1 inducida por PTEN)/PRKN (ligasa de ubiquitina proteica E3 RBR de Parkin), que marca las mitocondrias disfuncionales para su degradación, mientras estimula también la biogénesis mitocondrial a través del eje de señalización SIRT1 (sirtuina 1)/PGC-1α (coactivador 1α del receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma).
Mecanismos identificados más recientemente revelan un papel interorganelar más amplio para la urolitina A. La mitofagia inducida por la urolitina A restaura los defectos organelares asociados con la edad y reorganiza la comunicación entre el retículo endoplasmático, las mitocondrias y los lisosomas a través de la señalización de calcio; la suplementación con urolitina A eleva los niveles de calcio intracelular en varios tipos de células, promoviendo la mitofagia tanto en nematodos como en células de mamíferos. La quelación del calcio elimina la mitofagia inducida por la urolitina A, bloqueando su impacto beneficioso sobre la función muscular y la longevidad, lo que subraya el papel crítico de la señalización del calcio en los efectos geroprotectores de la urolitina A. Además, la elevación de calcio inducida por la urolitina A activa la biogénesis mitocondrial a través de las vías UNC-43/CAMK2D y SKN-1/NFE2L2/Nrf2, ambas esenciales para la extensión del período de salud (healthspan) y de la longevidad.
La urolitina A activa la AMPK, inhibe la mTOR (el inhibidor fisiológico de la mitofagia), aumenta los niveles de PGC-1α y, por lo tanto, mejora la biogénesis mitocondrial. También activa las sirtuinas y FOXO, con efectos antioxidantes y antiinflamatorios posteriores. Estos efectos combinados dan como resultado una mejora en la función mitocondrial, un aumento en la producción de ATP y una mayor resistencia muscular, lo que hace que la urolitina A sea particularmente eficaz para combatir la disfunción mitocondrial asociada con la edad.
La urolitina A reduce la inflamación al inhibir el NF-κB, suprimir las citocinas proinflamatorias y activar Nrf2 en varios modelos animales. Tiene la capacidad de modular el estrés oxidativo, ya sea mejorando las defensas antioxidantes endógenas o inhibiendo la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS).
La urolitina A y la urolitina B exhiben actividad antagonista de AHR de manera específica según la especie, inhibiendo el AHR humano (pero no el murino). La urolitina A es un ligando directo del AHR, según se determinó mediante ensayos de competencia de unión al ligando, y ejerce efectos antiinflamatorios a través de este mecanismo dependiente de AHR. Esto representa un mecanismo distinto que puede contribuir a las propiedades inmunomoduladoras de la urolitina A en la interfaz intestino-inmune.
Esta es el área con la evidencia clínica humana más sólida y consistentemente replicada para la urolitina A.
Evidencia preclínica: A nivel fisiológico, la urolitina A mejoró la función muscular en nematodos, roedores jóvenes, ratones viejos y en trastornos de atrofia muscular como la distrofia muscular de Duchenne (DMD). Se ha demostrado que el postbiótico natural urolitina A promueve la mitofagia, la función mitocondrial y una mejora en la función muscular en distintas especies, en diferentes modelos experimentales y a través de múltiples estudios clínicos.
Ensayo clínico de Fase I en humanos (Andreux et al., 2019 — Nature Metabolism): Andreux et al. llevaron a cabo el primer ensayo clínico de Fase I aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar las características de seguridad y farmacocinética de la urolitina A en sujetos de edad avanzada (ClinicalTrials.gov: NCT02655393). El estudio incluyó a sujetos sanos de sexo masculino y femenino de edad avanzada, de entre 61 y 85 años. En este ensayo, los investigadores administraron dosis únicas agudas (250, 500, 1,000 y 2,000 mg/día) y dosis crónicas de urolitina A oral durante 4 semanas (250, 500 y 1,000 mg/día, 7 días/semana) a personas sanas, sedentarias y de edad avanzada, evaluando tanto la seguridad como la biodisponibilidad. La urolitina A fue biodisponible en plasma en todas las dosis evaluadas, y 4 semanas de tratamiento con dosis de 500 mg y 1,000 mg modularon las acilcarnitinas plasmáticas y la expresión génica mitocondrial del músculo esquelético en personas de edad avanzada. Estos efectos observados en biomarcadores mitocondriales muestran que la urolitina A induce una firma molecular de mejora en la salud mitocondrial y celular tras el consumo oral regular en humanos.
ECA de JAMA Network Open (Adultos Mayores, 2022): Este ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo incluyó adultos de entre 65 y 90 años y se realizó en un centro médico y un centro de investigación del cáncer en Seattle, Washington, entre 2018 y 2020. Se evaluaron pruebas de fatiga muscular y análisis plasmático de biomarcadores al inicio del estudio, a los 2 meses y a los 4 meses. La distancia recorrida en la prueba de caminata de seis minutos y la producción máxima de ATP se evaluaron mediante espectroscopía de resonancia magnética al inicio y al final del estudio. Los participantes fueron aleatorizados para recibir suplementación oral diaria con 1,000 mg de urolitina A o placebo durante 4 meses. El ensayo encontró que la suplementación con urolitina A fue segura y bien tolerada en la población evaluada. Aunque las mejoras en la distancia de la caminata de 6 minutos y en la producción máxima de ATP en el músculo de la mano no fueron estadísticamente significativas en comparación con el placebo, la suplementación a largo plazo con urolitina A fue beneficiosa para la resistencia muscular y los biomarcadores plasmáticos, lo que sugiere que la urolitina A podría contrarrestar el deterioro muscular asociado con la edad; sin embargo, se necesita investigación futura para confirmar este hallazgo.
ECA de Cell Metabolism (Adultos de Mediana Edad, 2022): Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, en adultos de mediana edad administró urolitina A (Mitopure), un conocido activador de la mitofagia, en dos dosis durante 4 meses (NCT03464500). Los datos mostraron mejoras significativas en la fuerza muscular (aproximadamente un 12%) con la ingesta de urolitina A. También se observaron mejoras clínicamente significativas en la resistencia aeróbica (consumo máximo de oxígeno, VO₂) y en el rendimiento físico (prueba de caminata de 6 minutos), pero no se encontró una mejora significativa en la potencia máxima (criterio de valoración principal). La urolitina A mejoró significativamente la fuerza del músculo isquiotibial de la pierna en ambas dosis (p = 0.027 para 500 mg; p = 0.029 para 1,000 mg en comparación con el placebo). La fuerza de agarre manual mostró una mejora del 5.1% respecto al valor inicial en el grupo de dosis de 1,000 mg de urolitina A (p = 0.08). Los niveles de acilcarnitinas plasmáticas y proteína C reactiva fueron significativamente más bajos con la urolitina A, lo que indica una mayor eficiencia mitocondrial y una menor inflamación. La expresión de proteínas relacionadas con la mitofagia y el metabolismo mitocondrial en el músculo esquelético aumentó significativamente con la administración de urolitina A.
Revisión sistemática (2024): En cinco estudios que incluyeron a 250 personas sanas, la urolitina A (10–1,000 mg/día) durante una duración que varió de 28 días a 4 meses mostró un efecto antiinflamatorio dependiente de la dosis y reguló al alza algunos genes mitocondriales, marcadores de autofagia y de oxidación de ácidos grasos. No afectó la producción máxima de trifosfato de adenosina mitocondrial, la biogénesis, la dinámica ni la composición de la microbiota intestinal. La urolitina A aumentó la fuerza y la resistencia muscular; sin embargo, no tuvo un efecto significativo sobre la antropometría, los resultados cardiovasculares o la función física.
Revisión sistemática de 2025 sobre resultados musculares: Las poblaciones de estudio variaron en edad promedio desde 24 hasta 72 años, con grupos diversos que incluían atletas jóvenes en entrenamiento de fuerza, personas de mediana edad con sobrepeso u obesidad, y personas mayores. Ningún estudio se dirigió específicamente a personas mayores con sarcopenia. La duración de la intervención varió de 8 semanas a 4 meses, con una dosis de 1 g/día utilizada en todos los estudios, mientras que un ensayo también incluyó un grupo de 500 mg/día. La adherencia a la medicación del estudio se reportó como alta en los tres estudios, y las tasas de abandono fueron bajas (menos del 10%) en todos los estudios, sin exceso de eventos adversos reportados en los participantes que tomaron urolitina A en ninguno de los estudios incluidos.
Evaluación general: La evidencia clínica sobre los beneficios en la resistencia y la fuerza muscular es una de las más sólidas para cualquier aplicación de la urolitina A, con múltiples ECA replicados. Sin embargo, entre las limitaciones importantes se incluyen los tamaños de muestra relativamente pequeños, las duraciones cortas de la intervención (máximo 4 meses) y el hecho de que los criterios de valoración principales no siempre se cumplieron. Aún no se han realizado ensayos a gran escala en poblaciones con sarcopenia diagnosticada clínicamente.
Una creciente evidencia científica señala a la disfunción mitocondrial como un factor clave en el proceso de envejecimiento y en el desarrollo posterior de patologías relacionadas con la edad. En condiciones fisiológicas normales, el organismo elimina las mitocondrias disfuncionales mediante un proceso autofágico conocido como mitofagia. A medida que la eficiencia de la mitofagia disminuye con la edad, se acumulan mitocondrias dañadas, lo que conduce a estrés oxidativo, inflamación y disfunción tisular. Este deterioro está fuertemente vinculado a la progresión de enfermedades relacionadas con la edad, lo que resalta el papel crítico de mantener la calidad mitocondrial en el período de salud (healthspan) y la longevidad.
El artículo emblemático de 2016 de Ryu et al. en Nature Medicine demostró que la urolitina A induce la mitofagia y prolonga la vida en C. elegans, y aumenta la función muscular en roedores —lo que estableció la justificación preclínica fundamental para la investigación en humanos. En estudios humanos, se han observado de manera consistente firmas de expresión génica mitocondrial coherentes con una mejora en la calidad mitocondrial en biopsias de músculo esquelético tras la suplementación con urolitina A, lo que representa un criterio de valoración biomarcador validado.
En células de mamíferos, la urolitina A aumenta el calcio intracelular, mejora la mitofagia y el metabolismo mitocondrial, y mitiga la senescencia inducida por estrés de manera dependiente del calcio. Estos hallazgos revelan un mecanismo conservado mediante el cual la mitofagia inducida por la urolitina A restaura la comunicación interorganelar, lo que respalda la homeostasis celular y la salud del organismo.
Fortaleza de la evidencia: La evidencia preclínica en múltiples organismos modelo es sólida y está bien caracterizada mecánicamente. La evidencia en humanos que demuestra cambios en la expresión génica mitocondrial es convincente. La traducción clínica de estas mejoras en biomarcadores a resultados funcionales medibles de manera consistente sigue siendo un área activa de investigación.
La administración de urolitina A se ha evaluado principalmente en modelos de enfermedad de Alzheimer (EA) y de lesión neuronal isquémica, dando como resultado una mejora en la cognición, una reducción de la neuroinflamación, la pérdida neuronal, la fosforilación de tau y las placas amiloides. En modelos de la enfermedad de Parkinson, la urolitina A ha demostrado efectos neuroprotectores multidiana. En un modelo de rata inducido por rotenona, se detectó urolitina A en el cerebro tras la ingesta de jugo de granada, lo que se correlacionó con la restauración de la liberación de dopamina y la reducción de los niveles de α-sinucleína. En ratones tratados con 6-hidroxidopamina, la urolitina A mejoró la biogénesis mitocondrial a través de la vía de señalización SIRT1/PGC-1α, aumentando la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y aliviando los déficits motores.
Los mecanismos mediante los cuales la urolitina A mitiga el envejecimiento cerebral incluyen la promoción de la mitofagia, la mejora de la función mitocondrial y la reducción de la neuroinflamación. Las propiedades neuroprotectoras en trastornos neurodegenerativos en modelos preclínicos incluyen la mejora de la cognición, la actividad motora, la reducción de las placas amiloides, la fosforilación de tau, la pérdida neuronal y la neuroinflamación.
La evidencia preclínica demuestra el potencial terapéutico de la urolitina A en trastornos del sistema nervioso central (SNC) como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y el accidente cerebrovascular. En la literatura se presentan ensayos clínicos recientes que involucran a la urolitina A, seguidos de un análisis de los desafíos asociados con la traducción de intervenciones basadas en urolitina A a la práctica clínica para los trastornos del SNC.
Fortaleza de la evidencia: Predominantemente preclínica (modelos animales y cultivo celular). Al momento de esta redacción, no se habían publicado ECA dedicados específicamente a evaluar criterios de valoración de enfermedades neurodegenerativas con la urolitina A como intervención primaria. La evidencia neurológica es prometedora pero requiere validación en ensayos clínicos humanos antes de que se puedan sacar conclusiones sobre la eficacia terapéutica.
La urolitina A ejerce fuertes efectos inmunomoduladores, atenuando la producción de citocinas proinflamatorias como IL-6, TNF-α e IL-1β en múltiples tipos de tejido, incluidos el cerebro, el hígado, el tejido adiposo y el intestino. En el estudio clínico en adultos de mediana edad, los niveles de acilcarnitinas plasmáticas y proteína C reactiva fueron significativamente más bajos con la administración de urolitina A, lo que indica una mayor eficiencia mitocondrial y una menor inflamación.
La urolitina A, la urolitina cuya bioactividad ha sido más ampliamente estudiada, inhibe la producción de citocinas proinflamatorias y restaura la mitofagia en células envejecidas. La urolitina A ejerce efectos antiinflamatorios que ocurren a través del receptor de hidrocarburos arílicos (AHR) de manera específica según la especie.
Fortaleza de la evidencia: Las reducciones en biomarcadores antiinflamatorios (PCR, acilcarnitinas, citocinas específicas) se han confirmado en ensayos clínicos humanos. Los criterios de valoración clínicos directos (es decir, la reducción de la carga de enfermedad inflamatoria) no han sido el enfoque principal de los ECA y requieren mayor investigación.
Muchos estudios describen efectos beneficiosos de la urolitina A en el envejecimiento, la disfunción muscular, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), el sistema nervioso, las enfermedades cardiovasculares, las disfunciones metabólicas y el cáncer. En modelos de colitis en roedores, se ha demostrado que la urolitina A reduce los marcadores inflamatorios y ejerce efectos protectores sobre la integridad del epitelio intestinal. Los estudios in vivo en modelos animales exploran los posibles efectos favorables de la urolitina A sobre el envejecimiento, las disfunciones musculares, la enfermedad cardiovascular, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), el cáncer, los trastornos metabólicos y la salud cerebral.
Fortaleza de la evidencia: Principalmente preclínica (modelos en roedores y estudios in vitro). Actualmente falta evidencia clínica en humanos sobre la urolitina A específicamente en EII u otras afecciones gastrointestinales.
También se observaron beneficios para la salud de la urolitina A en trastornos cardíacos asociados con la edad en modelos preclínicos. La investigación aporta evidencia de propiedades antiinflamatorias, antiapoptóticas y antioxidantes, así como de efectos cardioprotectores y neuroprotectores del metabolito en contextos experimentales. Se ha demostrado en estudios con animales que la urolitina A atenúa el desarrollo de placas ateroscleróticas y reduce los marcadores de inflamación cardíaca, plausiblemente a través de sus propiedades inhibidoras de NF-κB e inductoras de mitofagia.
Fortaleza de la evidencia: Predominantemente preclínica. No se han completado ECA dedicados en humanos sobre resultados cardiovasculares. La evidencia indirecta de biomarcadores proveniente de ensayos musculares/de envejecimiento (reducción de la PCR) es sugerente pero no suficiente para sacar conclusiones sobre el beneficio cardiovascular.
Las urolitinas son metabolitos polifenólicos secundarios derivados de la acción de la microbiota intestinal sobre alimentos ricos en elagitaninos y ácido elágico. Están emergiendo como una nueva clase de compuestos anticancerígenos que pueden mediar sus actividades preventivas contra el cáncer mediante la detención del ciclo celular, la inhibición de la aromatasa, la inducción de la apoptosis, la supresión tumoral, la promoción de la autofagia y la senescencia, así como la regulación transcripcional de oncogenes y receptores de factores de crecimiento.
La urolitina A disminuye la proliferación en las líneas celulares de cáncer endometrial humano ECC-1, Ishikawa y HEC-1A a una concentración de 1 µM, detiene el ciclo celular en la transición G2/M y modula la expresión génica regulada por el receptor de estrógeno. También potencia el efecto antiproliferativo del 5-fluorouracilo en células Caco-2, SW480 y HT-29. La urolitina A es un metabolito importante encontrado en tejidos colónicos malignos de pacientes con cáncer colorrectal que consumieron extracto de granada.
Fortaleza de la evidencia: Totalmente preclínica e in vitro. No existen ensayos de intervención humanos completados que examinen los efectos de la urolitina A sobre la incidencia, progresión o respuesta al tratamiento del cáncer. Los hallazgos anticancerígenos in vitro, aunque mecanísticamente interesantes, no pueden extrapolarse a una eficacia clínica.
La urolitina A demuestra efectos osteoprotectores a través de la regulación dual de la remodelación ósea y retrasa la degeneración articular al reducir la inflamación sinovial en modelos preclínicos. La evidencia preclínica en modelos de osteoartritis en roedores sugiere que la urolitina A reduce la inflamación articular a través de sus efectos sobre NF-κB y de supresión de citocinas. Se observaron beneficios preclínicos para la salud de la urolitina A en modelos de osteoartritis.
Fortaleza de la evidencia: Solo preclínica. No existen datos clínicos en humanos en esta área.
Se detectaron urolitina A y sus metabolitos (glucurónido de urolitina A y sulfato de urolitina A) en plasma tanto después de dosis únicas (que oscilaban entre 250 y 2,000 mg) como después de la última administración de 250–1,000 mg de urolitina A diarios durante 28 días. También se detectó urolitina A en el músculo esquelético tras una dosis única de 2,000 mg. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) y la exposición total (AUC) mostraron un incremento dependiente de la dosis. El tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de la urolitina A y sus metabolitos fue de 6 horas.
La vida media (t₁/₂) de la urolitina A y sus conjugados, el glucurónido de urolitina A y el sulfato de urolitina A, en plasma fue de 17–22 horas y 25–58 horas, respectivamente. Las concentraciones tanto de urolitina A como de sus metabolitos alcanzaron una meseta después de 7 días, manteniéndose constantes hasta 24 horas después de la intervención. Posteriormente, se eliminaron del plasma dentro de las 72–96 horas siguientes a la administración final de 250–1,000 mg de urolitina A diarios durante un período de 28 días.
La urolitina A, en todas las dosis evaluadas, mostró buena biodisponibilidad en plasma, no se vio afectada por la ingesta de alimentos y no se acumuló. Las urolitinas circulan en el plasma como conjugados de glucurónido y sulfato en concentraciones dentro del rango de 0.2–20 µM en condiciones de exposición dietética.
Las siguientes dosis se han reportado específicamente en la investigación clínica:
Al momento de esta redacción, ningún estudio clínico ha establecido específicamente una dosis mínima eficaz o un límite superior tolerable en humanos más allá del marco de evaluación GRAS. En la revisión sistemática de estudios sobre resultados musculares, se utilizó una dosis de 1 g/día en todos los estudios incluidos.
El objetivo del primer estudio de seguridad fue investigar la genotoxicidad, la toxicocinética y la seguridad con dosis repetidas de la urolitina A sintética administrada de manera oral en ratas. La serie de ensayos de genotoxicidad demostró que la urolitina A no es genotóxica. Los estudios de dosis repetidas de 28 y 90 días no mostraron alteraciones en los parámetros clínicos ni en los marcadores sanguíneos en ningún nivel de dosis evaluado.
La urolitina A oral demostró una excelente seguridad tanto en las cohortes de escalonamiento de dosis única (250–2,000 mg) como en las de escalonamiento de dosis múltiple (250–1,000 mg diarios durante 28 días). La urolitina A, en todas las dosis evaluadas, mostró buena biodisponibilidad en plasma, no se vio afectada por la ingesta de alimentos y no se acumuló. Los hallazgos del ensayo clínico aleatorizado en adultos mayores indicaron que la urolitina A fue segura y bien tolerada, además de beneficiosa para la resistencia muscular y la salud mitocondrial en adultos mayores. Las tasas de abandono fueron bajas (menos del 10%) en todos los estudios incluidos, sin exceso de eventos adversos reportados en los participantes que tomaron urolitina A en ninguno de los estudios incluidos.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha otorgado a la urolitina A una revisión favorable en su programa de notificación GRAS (Generalmente Reconocido como Seguro), a razón de 1,000 mg por porción. Esta revisión regulatoria, designada como Notificación GRAS N.º GRN 000791, representa el reconocimiento regulatorio formal de EE. UU. de la seguridad del compuesto en el nivel de dosis estudiado para su uso en alimentos convencionales.
Los estudios ADME mostraron que las formas glucuronidadas y sulfonadas de la urolitina A son los metabolitos predominantes tanto tras la administración oral como intravenosa. La conversión rápida y completa del compuesto a formas conjugadas, combinada con su no acumulación observada en estudios clínicos, se considera una característica de seguridad favorable. La urolitina A previene la acumulación de mitocondrias dañadas o disfuncionales y tiene una calificación de seguridad favorable según pruebas toxicológicas estandarizadas.
Deben señalarse varias brechas importantes en la literatura de seguridad. Prácticamente todos los ensayos clínicos en humanos se han realizado en adultos sanos; los datos de seguridad en individuos con insuficiencia hepática o renal significativa, en personas embarazadas o en período de lactancia, o en poblaciones pediátricas no están establecidos en la literatura publicada. La intervención humana continua más larga en los ensayos publicados es de 4 meses; no se han reportado datos de seguridad a largo plazo (de varios años) en humanos. Además, la biodisponibilidad y los efectos fisiológicos de la urolitina A dependen de factores como el pH gastrointestinal, la solubilidad y la composición de la microbiota intestinal del individuo, y aún no se sabe si estos factores modulan los resultados de seguridad.
La urolitina A modula la expresión de numerosos genes relacionados con el metabolismo de xenobióticos de fase I y fase II. Esta modulación de enzimas metabólicas plantea la posibilidad teórica de interacciones con fármacos que son sustratos de estas vías, particularmente las enzimas CYP450 y las enzimas de conjugación de fase II. Sin embargo, al momento de esta redacción, no se habían publicado estudios directos de interacción farmacocinética farmacológica en humanos para la urolitina A en la literatura revisada por pares. El diseño de estudios in vitro utilizando condiciones de ensayo fisiológicamente relevantes (formas moleculares y concentraciones) sigue siendo un tema pendiente, lo que hace que algunas actividades reportadas de la urolitina —incluidas aquellas relevantes para el riesgo de interacción farmacológica— sean cuestionables.
A pesar de los prometedores resultados in vivo, la evidencia directa de los beneficios para la salud y los mecanismos de acción de la urolitina A todavía están sujetos a debate. Se ha logrado un progreso notable en la investigación sobre la seguridad, la bioactividad y los mecanismos asociados de la urolitina A, incluidas las primeras intervenciones en humanos; sin embargo, muchos resultados in vitro esperan confirmación en ensayos humanos bien diseñados.
Las limitaciones clave de la base de evidencia actual incluyen:
Condiciones de salud que Urolithin A puede ayudar a apoyar.
El AU activa la vía antioxidante Nrf2/ARE, regulando al alza las enzimas antioxidantes endógenas y reduciendo las especies reactivas de oxígeno. En ensayos en humanos, los marcadores plasmáticos de estrés oxidativo (acilcarnitinas, PCR) se reducen de manera consistente. Los efectos antioxidantes y antiinflamatorios del AU están documentados en modelos preclínicos y se han confirmado mecanísticamente en estudios en humanos.
Múltiples estudios preclínicos e in vitro muestran que la UA reduce la patología de la osteoartritis al mejorar la salud mitocondrial en los condrocitos, reducir la degeneración del cartílago y suprimir la inflamación sinovial. La UA también atenúa los síntomas de la artritis reumatoide en modelos de ratones CIA al inhibir la inflamación y la piroptosis impulsadas por NF-κB. Aún no se han completado ECA dedicados en humanos con artritis.
Múltiples ensayos controlados aleatorizados muestran que la Urolitina A (UA) mejora la capacidad aeróbica, la fuerza muscular y el rendimiento en el ejercicio en adultos de mediana edad y mayores. Un ECA de 2025 realizado en corredores de fondo de competición demostró además un aumento del VO2max y una reducción de la percepción del esfuerzo. A nivel mecanístico, la UA activa la mitofagia, mejorando el control de calidad mitocondrial en el músculo esquelético.
Estudios preclínicos e in vitro—incluidos trabajos con condrocitos humanos de pacientes con OA—muestran que la UA mejora la mitofagia y la respiración mitocondrial en las células del cartílago y reduce la degeneración del cartílago. La UA promueve los factores anabólicos de la matriz y suprime las enzimas catabólicas en los condrocitos. Aún no se dispone de datos clínicos humanos sobre resultados específicos del cartílago.
El mecanismo de acción principal de la UA es la inducción de la mitofagia: elimina las mitocondrias disfuncionales y promueve la biogénesis mitocondrial, mejorando así directamente la capacidad de producción celular de ATP. La evidencia de ECA en humanos muestra que la UA aumenta la expresión de genes mitocondriales en el músculo esquelético y mejora los biomarcadores de eficiencia mitocondrial.
Los ECA en humanos muestran de manera consistente que la suplementación con AU reduce los marcadores inflamatorios circulantes, incluyendo la PCR y las acilcarnitinas plasmáticas. El AU inhibe la señalización de NF-κB y suprime las citocinas proinflamatorias en modelos preclínicos. Los investigadores clínicos la describen como una sustancia que actúa sobre la "inflammaging" (inflamación crónica de bajo grado asociada al envejecimiento).
La UA se está estudiando cada vez más en relación con el envejecimiento cognitivo debido a su permeabilidad a través de la BHE, su mecanismo activador de la mitofagia en las neuronas y sus efectos antiinflamatorios a nivel neuronal. Los estudios preclínicos muestran beneficios en modelos de Alzheimer y de deterioro cognitivo relacionado con la edad. Los datos en humanos provenientes de ensayos relacionados muestran mejoras en biomarcadores sistémicos de envejecimiento saludable; actualmente están en curso ECA dedicados específicamente al envejecimiento cognitivo.
La UA es en sí misma un producto del metabolismo microbiano intestinal de las elagitaninas, y su producción varía enormemente según la composición del microbioma de cada individuo. En modelos intestinales, la UA fortalece la función de barrera intestinal al regular al alza las proteínas de unión estrecha epiteliales mediante las vías del receptor de hidrocarburo de arilo (AhR)-Nrf2. Solo aproximadamente un tercio de las personas cuenta con la microbiota capaz de convertir eficientemente las elagitaninas en UA.
La UA se encuentra en la intersección entre el metabolismo microbiano intestinal y la salud del SNC. Es producida por bacterias intestinales, atraviesa la barrera hematoencefálica, y sus actividades pleiotrópicas—incluidos efectos antiinflamatorios e inductores de la mitofagia—son mecánicamente relevantes para el eje intestino-cerebro. Los datos preclínicos vinculan la UA de origen intestinal con resultados neuroprotectores a través del eje intestino-cerebro.
La urolitina A es un metabolito microbiano intestinal producido a partir de elagitaninos (presentes en la granada, las nueces y las bayas) que induce potentemente la mitofagia, eliminando las mitocondrias dañadas en las células envejecidas. Múltiples ensayos clínicos demuestran que la suplementación con urolitina A mejora la resistencia muscular, los biomarcadores de salud mitocondrial y la fuerza muscular en adultos de mediana edad y mayores.
El UA ha demostrado efectos cardioprotectores en modelos preclínicos, incluida la miocardiopatía diabética y la insuficiencia cardíaca, y un ECA en humanos encontró que 1 g/día de UA durante 4 meses redujo los niveles plasmáticos de ceramidas, un biomarcador cardiovascular. Un pequeño ECA piloto en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida no encontró mejoras ecocardiográficas significativas, aunque es probable que el ensayo haya tenido un tamaño de muestra insuficiente (underpowered).
Los estudios preclínicos y mecanísticos muestran que la UA reduce la inflamación intestinal relevante para la EII al fortalecer la barrera epitelial, inhibir el NF-κB en las células inmunitarias residentes del intestino y regular positivamente las proteínas de unión estrecha a través de las vías AhR-Nrf2. Los alimentos ricos en elagitaninos tienen beneficios documentados en la EII, siendo la UA el metabolito activo propuesto. Aún no se han publicado ECA dedicados en humanos con EII.
Los estudios preclínicos muestran que el UA cruza la barrera hematoencefálica y ejerce efectos neuroprotectores relevantes para la memoria, reduciendo la patología amiloide y la neuroinflamación en modelos animales. La evidencia clínica que vincula directamente al UA con la mejora de la memoria en humanos aún es insuficiente, pero los datos emergentes sobre sus efectos en el SNC justifican su inclusión como científicamente fundamentada con base en datos mecanísticos humanos.
La urolitina A es un metabolito derivado de la microbiota intestinal a partir de polifenoles (ácido elágico/elagitaninos) que es uno de los activadores más potentes conocidos de la mitofagia en humanos. Los ensayos clínicos muestran que mejora la eficiencia mitocondrial, la función muscular y el rendimiento en el ejercicio al potenciar la eliminación de las mitocondrias dañadas.
Un ECA de 2025 realizado en corredores de distancia competitivos encontró que la suplementación con UA redujo significativamente los marcadores indirectos de daño muscular tras el ejercicio en comparación con el placebo. A nivel mecanístico, la activación de la mitofagia por parte de UA y sus efectos antiinflamatorios (reducción de la PCR, acilcarnitinas) respaldan una recuperación más rápida de la función muscular tras el esfuerzo.
La evidencia clínica de un ECA de 2025 en corredores entrenados demuestra una menor percepción de esfuerzo y biomarcadores de daño muscular indirecto más bajos tras la suplementación con UA durante entrenamiento intenso. Los efectos antiinflamatorios —incluida la reducción de la PCR— observados en múltiples ensayos en humanos también respaldan un rol en la reducción del dolor muscular posejercicio.
Las propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y potenciadoras de la mitofagia del UA son mecanísticamente muy relevantes para la enfermedad de Parkinson (EP). Los estudios preclínicos muestran que el UA preserva las neuronas dopaminérgicas, inhibe la agregación de α-sinucleína y suprime la neuroinflamación. El Buck Institute está llevando a cabo investigación específica sobre UA y EP; sin embargo, los datos de ensayos en humanos específicos para la EP se limitan a trabajos en fase temprana.
Múltiples ECA en humanos muestran que el UA mejora la resistencia muscular y la capacidad aeróbica. El estudio de Liu et al. (JAMA Network Open, 2022) en adultos mayores encontró mejoras significativas en la resistencia muscular de piernas y manos con 1000 mg/día de UA durante 4 meses. El estudio de Singh et al. (2022) en adultos de mediana edad mostró ganancias clínicamente significativas en el VO2pico y en el desempeño de la prueba de caminata de 6 minutos.
Tres ensayos clínicos aleatorizados independientes sobre AU tópico evaluaron su efecto en el envejecimiento cutáneo. En un ECA de 8 semanas (n=108), la crema tópica de AU al 1% redujo significativamente el volumen y la profundidad de las arrugas, y los sujetos reportaron una mejora visible en las líneas finas dentro de las 2 semanas. Las biopsias de piel confirmaron una regulación positiva significativa de los genes de organización y ensamblaje del colágeno.
Un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo encontró que la crema tópica de UA al 1% redujo significativamente el eritema inducido por UV en aproximadamente un 14% en comparación con un área de piel sin tratar. El UA en dosis más bajas y el placebo no mostraron ningún beneficio protector. Desde el punto de vista mecanístico, el UA reduce la señalización inflamatoria cutánea y respalda a las células inmunitarias de la piel frente al daño provocado por los UV.
Sistemas corporales que Urolithin A puede ayudar a apoyar.
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