Diaminooxidasa (DAO): Una referencia integral
1. Identidad y nomenclatura
La diaminooxidasa (DAO) es una enzima clasificada formalmente bajo el número de la Comisión de Enzimas EC 1.4.3.22. También conocida como amino oxidasa que contiene cobre, 1 (AOC1), y antiguamente llamada histaminasa, la DAO es una enzima implicada en el metabolismo, la oxidación y la inactivación de la histamina y de otras poliaminas como la putrescina o la espermidina. La DAO (EC 1.4.3.22), también llamada histaminasa o proteína de unión a amilorida, es una amino oxidasa dependiente de cobre codificada por el gen AOC1 ubicado en el cromosoma 7 (7q34–36).
Los seres humanos poseen tres genes funcionales que codifican amino oxidasas que contienen cobre; el producto del gen AOC1 es la denominada diaminooxidasa (hDAO), nombrada así por su preferencia de sustrato por las diaminas, particularmente la histamina. La enzima se expresa en los bilateria, un grupo biológico de animales, y está codificada por el gen AOC1, un gen altamente conservado en todo el grupo bilateria, que incluye mamíferos, aves, reptiles, peces e insectos.
La amino oxidasa (que contiene cobre) (AOC) es una familia de enzimas amino oxidasas que incluye tanto a la amino oxidasa primaria como a la diaminooxidasa; estas enzimas catalizan la oxidación de una amplia gama de aminas biogénicas, incluidos muchos neurotransmisores, la histamina y aminas xenobióticas.
Nombres comunes y sinónimos
- Diaminooxidasa (DAO) — la denominación científica predominante
- Histaminasa — nombre histórico que refleja su sustrato principal
- AOC1 (Amino Oxidasa que Contiene Cobre 1) — nombre del producto génico
- Proteína de unión a amilorida — designación alternativa utilizada en la literatura antigua
2. Fuentes y formas naturales
Fuentes endógenas (humanas)
La DAO se sintetiza predominantemente en los enterocitos vellosos del intestino delgado, y en menor medida en los riñones y la placenta. Se secreta hacia el espacio extracelular dentro de la luz intestinal, lo que permite la inactivación de la histamina dietética antes de su absorción sistémica. Esto contrasta con la histamina-N-metiltransferasa (HNMT), que actúa intracelularmente en tejidos como el hígado y el cerebro, lo que ilustra una vía paralela pero distinta para la degradación de la histamina.
Fuentes vegetales
Las amino oxidasas que contienen cobre se encuentran en microorganismos, plantas (particularmente en la familia Fabaceae) y animales, y utilizan como sustratos la putrescina, la cadaverina y la histamina. Los brotes de leguminosas comestibles se han propuesto como una fuente vegetal prometedora de la enzima diaminooxidasa (DAO), que desempeña un papel clave en la degradación de la histamina a nivel intestinal y en la prevención del desarrollo de síntomas de intolerancia a la histamina.
La diaminooxidasa vegetal (vDAO), una enzima propuesta para aliviar los síntomas de la histaminosis, muestra mejor reactividad con la histamina y las diaminas alifáticas, así como mayor actividad enzimática que la DAO de origen animal. La investigación científica ha evaluado la actividad enzimática de la vDAO proveniente de granos en germinación de Lathyrus sativus (almorta) y Pisum sativum (guisante).
En una evaluación de la actividad enzimática de la vDAO a partir de extractos de plántulas, se reveló que la vDAO es más activa en L. sativus, seguida por el cultivar de guisante CDC Amarillo. Durante los primeros 10 días de germinación de las plántulas de CDC Amarillo, la actividad de la enzima vDAO y su actividad específica fueron más altas en el día 8 (1.08 U/mL y 0.81 U/mg de proteína) de la germinación, tras lo cual disminuyeron.
La DAO vegetal se caracterizó específicamente por su actividad específica mucho mayor en comparación con la de la DAO animal (es decir, de riñón de cerdo), y porque las enzimas de fuentes vegetales son más aceptadas por las autoridades regulatorias.
Fuentes animales (porcinas)
Se han caracterizado en la literatura diferentes fuentes de la enzima DAO —animal, vegetal y microbiana—, aunque solo el extracto de proteína de riñón porcino ha sido aprobado como suplemento alimenticio. A pesar de los resultados clínicos optimistas de la suplementación con DAO, se ha reportado variabilidad en la actividad enzimática de este tipo de ingrediente activo, posiblemente vinculada a los procesos de fabricación.
Las temperaturas más altas (70 °C, 80 °C y 90 °C) durante el proceso de secado del extracto provocan una disminución significativa de la actividad enzimática, con pérdidas del 10–20% por cada aumento de 10 °C en la temperatura; la refrigeración es el único método de almacenamiento capaz de preservar la actividad enzimática durante al menos 24 meses. La fabricación y el almacenamiento del extracto de riñón porcino son, por lo tanto, pasos cruciales en la formulación de suplementos de DAO adecuados para el tratamiento de la intolerancia a la histamina.
Formas comerciales comunes de suplementos
- Extracto de riñón porcino: los suplementos alimenticios de DAO disponibles comercialmente suelen prepararse a partir de riñón de cerdo.
- Extracto de origen vegetal (vegano): el extracto de DAO utilizado en ensayos clínicos de Fase I recientes es un ingrediente de origen vegetal obtenido de polvo deshidratado de brotes de guisante, recubierto con una cubierta gastrorresistente que protege al ingrediente activo del ácido gástrico.
- Unidad de dosificación: la dosis de la DAO suplementaria se define en "unidades de degradación de histamina" o HDU.
3. Uso histórico y tradicional
La diaminooxidasa no tiene un historial de uso etnobotánico o de medicina tradicional al modo de los remedios herbales, ya que se trata de una enzima y no de un constituyente vegetal utilizado medicinalmente en tradiciones clásicas. Su historia se enraíza, en cambio, en la trayectoria de la investigación temprana en bioquímica y fisiología.
La enzima fue identificada a principios del siglo XX como resultado del estudio del catabolismo de las aminas. Las enzimas amino oxidasas que contienen cobre, como familia, catalizan la oxidación de una amplia gama de aminas biogénicas, incluidos muchos neurotransmisores, la histamina y aminas xenobióticas. Su nombre anterior, "histaminasa", refleja el reconocimiento de larga data de su papel como la enzima principal responsable de inactivar la histamina dietética y circulante, una función reconocida por la farmacología de mediados del siglo XX. Un estudio de 1963 publicado en Biochimica et Biophysica Acta ya aplicaba un análisis cinético riguroso a la enzima, estudiando el efecto de variaciones en las concentraciones de ambos sustratos (amina y oxígeno) y de todos los productos (aminoaldehído, peróxido de hidrógeno y amoníaco) sobre la reacción, con el fin de desarrollar un mecanismo formal.
La aplicación de la DAO como suplemento dietético surgió solo a finales del siglo XX y principios del XXI, a partir de la comprensión de la intolerancia a la histamina como entidad clínica. Los primeros suplementos comerciales de DAO se derivaron de riñón porcino y se utilizaron principalmente en Europa, particularmente en Alemania, Austria y España, donde la investigación sobre la intolerancia a la histamina ha sido más activa. El concepto de suplementar DAO exógena para compensar la deficiencia endógena en pacientes con intolerancia a la histamina comenzó a aparecer en la literatura clínica a principios de la década de 2000. El tratamiento con diaminooxidasa (DAO) para la intolerancia a la histamina se ha convertido en una herramienta emergente para abordar tanto los síntomas gastrointestinales como los sistémicos derivados de un metabolismo deficiente de la histamina. La DAO es la principal enzima responsable de la degradación de la histamina dietética en el tracto digestivo, y su suplementación oral busca compensar el déficit endógeno característico de los pacientes con histaminosis.
En las plantas, el papel funcional de la DAO es fisiológico más que medicinal: las amino oxidasas que contienen cobre en las plantas catalizan principalmente la oxidación de la putrescina para producir amonio, 4-aminobutirato y peróxido de hidrógeno, y el 4-aminobutirato se convierte posteriormente en ácido γ-aminobutírico (GABA). Esta función en la fisiología del estrés vegetal fue descrita de manera independiente de cualquier uso médico tradicional.
4. Bioquímica: estructura, cofactores y mecanismo de acción
Estructura molecular
La DAO humana (hDAO) se ha clonado y expresado en células de insecto, y su estructura se ha determinado mediante cristalografía de rayos X a una resolución de 1.8 Å. La estructura homodimérica presenta el plegamiento arquetípico de las amino oxidasas. Dos sitios activos, uno en cada subunidad, se caracterizan por la presencia de un ion de cobre y un residuo de topaquinona formado por la modificación postraduccional de una tirosina.
Las amino oxidasas de cobre se presentan como homodímeros con forma de hongo de 70–95 kDa, cada monómero contiene un ion de cobre y un cofactor redox unido covalentemente, la topaquinona (TPQ). La topaquinona se forma por modificación postraduccional de un residuo de tirosina conservado. El ion de cobre está coordinado con tres residuos de histidina y dos moléculas de agua en una geometría piramidal cuadrada distorsionada, y tiene una función dual en la catálisis y en la biogénesis de la topaquinona.
Las amino oxidasas que contienen cobre (CAO) requieren un cofactor de topaquinona (TPQ) derivado de proteína para su actividad. La biogénesis de la TPQ es una reacción autoprocesante que requiere la presencia de cobre y oxígeno molecular.
Especificidad de sustrato
La DAO, la enzima responsable de la biodegradación de aminas en animales, plantas y seres humanos, cataliza la biotransformación de aminas como la histamina (HA), la putrescina, la 1-feniletilamina, la tirosina, la triptamina, la serotonina y la espermina.
Aunque la hDAO comparte un 37.9% de identidad de secuencia con otra amino oxidasa de cobre humana, la amino oxidasa sensible a semicarbazida o proteína de adhesión vascular-1, su bolsillo de unión al sustrato y su canal de entrada son claramente diferentes, en concordancia con especificidades de sustrato distintas. Un residuo de ácido aspártico, conservado en todas las diaminooxidasas pero ausente en otras amino oxidasas, es responsable de la especificidad por diaminas al interactuar con el segundo grupo amino de los sustratos diamínicos preferidos.
Reacción catalítica
La enzima cataliza la oxidación de aminas primarias a aldehídos, con la liberación subsecuente de amoníaco y peróxido de hidrógeno, y requiere un ion de cobre por subunidad y topaquinona como cofactor. Los tres sustratos son aminas primarias (RCH₂NH₂), H₂O y O₂, mientras que los tres productos son RCHO, NH₃ y H₂O₂.
La histamina, una amina biogénica, se metaboliza a través de tres vías enzimáticas distintas. La primera implica la desaminación de la histamina por la enzima diaminooxidasa para formar acetaldehído de imidazol. En la segunda vía, la histamina se metaboliza a Nτ-metilhistamina mediante la histamina N-metiltransferasa (HNMT). La Nτ-metilhistamina, a menos que sea excretada por el riñón, se oxida posteriormente a ácido Nτ-metilimidazolacético (Nτ-MIAA) mediante la monoaminooxidasa (MAO). Este proceso de dos pasos reduce eficazmente la actividad de la histamina en el organismo y es particularmente importante para la desactivación rápida de la histamina en el cerebro.
El peróxido de hidrógeno como subproducto
Una característica toxicológicamente importante de la reacción de la DAO es la generación de peróxido de hidrógeno (H₂O₂) como subproducto. El fundamento para el uso de la DAO en combinación con catalasa se basa en la capacidad de la catalasa para descomponer el H₂O₂ en O₂ y H₂O, una consideración relevante cuando la DAO se aplica terapéuticamente, ya que la acumulación de H₂O₂ en el ambiente intestinal podría causar estrés oxidativo a los enterocitos.
Especificidad por diaminas y el gen AOC1
La DAO es una amino oxidasa dependiente de cobre codificada por el gen AOC1 ubicado en el cromosoma 7 (7q34–36). Esta enzima funcional, un homodímero con dos isoformas, cataliza la desaminación oxidativa del grupo amino primario de la histamina. Las amino oxidasas que contienen cobre (CAO) de mamíferos, codificadas por cuatro genes (AOC1–4), catalizan la oxidación de aminas primarias a aldehídos, regulan diversos procesos biológicos y están vinculadas a enfermedades como afecciones inflamatorias e intolerancia a la histamina.
Dependencia del cobre
La cantidad de DAO en hojas jóvenes de trébol cultivadas con diversos tratamientos de cobre se correlacionó fuertemente con la concentración de cobre en la hoja. Los anticuerpos anti-DAO reaccionaron contra la apo-DAO preparada in vitro, lo que indica que la apo-DAO estaba ausente en las hojas deficientes en cobre. Estos resultados sugieren que la biosíntesis de la DAO en las hojas jóvenes de trébol está controlada por las concentraciones de cobre en las hojas. Este estrecho acoplamiento entre la actividad de la DAO y la disponibilidad de cobre se conserva entre especies, en consonancia con el sitio activo de la enzima que contiene cobre.
5. Fisiología: la DAO como barrera intestinal de histamina
La función fisiológica principal de la DAO es la desaminación oxidativa de aminas biogénicas —sobre todo la histamina— en aldehídos, peróxido de hidrógeno y amoníaco. En el intestino, la DAO actúa como una barrera protectora frente a la sobrecarga de histamina proveniente de fuentes exógenas, como los alimentos fermentados, los quesos añejos, los embutidos curados y las bebidas alcohólicas.
Los niveles plasmáticos de DAO pueden utilizarse para monitorear la función de la barrera mucosa del intestino delgado en condiciones no invasivas. Esta medida ha ganado creciente atención clínica en los últimos años en el diagnóstico de enfermedades gastrointestinales, intolerancia a la histamina (HIT), migraña, embarazo anormal y en el pronóstico de tumores.
El nivel sérico de diaminooxidasa (DAO) refleja la integridad y maduración de la mucosa del intestino delgado. Esta medida es importante en el diagnóstico de diversas enfermedades, incluyendo la urticaria crónica, el síndrome de disfunción multiorgánica, el aborto prematuro y la migraña.
La histamina es producida principalmente por mastocitos, plaquetas, basófilos, neuronas histaminérgicas y células enterocromafines, donde se almacena en vesículas y se libera en respuesta a la estimulación. Se sintetiza a partir del aminoácido histidina mediante la L-histidina descarboxilasa (HDC) que contiene fosfato de piridoxal, y actúa uniéndose a cuatro receptores en las células objetivo de diversos tejidos. Provoca contracción de las células del músculo liso, vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y de la secreción de mucosidad, taquicardia, arritmias, alteración de la presión arterial, estimulación de la secreción de ácido gástrico y activación de fibras nerviosas nociceptivas.
6. Deficiencia: causas y consecuencias
Definición y prevalencia
La diaminooxidasa (DAO) es una enzima clave responsable del metabolismo de la histamina, que previene su acumulación excesiva y mantiene así la homeostasis fisiológica. Cuando la actividad de la DAO es insuficiente, surge la intolerancia a la histamina (HIT), que se manifiesta como migrañas, trastornos gastrointestinales y reacciones similares a las alérgicas, entre otros trastornos.
Las manifestaciones clínicas del trastorno son diversas e incluyen una plétora de molestias digestivas, neurológicas, dermatológicas, respiratorias y cardiovasculares no específicas. Estudios recientes han demostrado que los pacientes con intolerancia a la histamina a menudo sufren una combinación compleja de síntomas, siendo los más frecuentemente reportados la distensión abdominal, la diarrea, la constipación, el dolor de cabeza, la migraña, el enrojecimiento, el prurito, la presión arterial baja y la rinorrea.
Causas genéticas
Ciertas variantes genéticas en el gen AOC1, como rs1049793 (Ser332Phe), rs10156191 y rs2052129, pueden reducir la actividad de la enzima DAO al afectar su eficiencia o su expresión génica.
Un estudio piloto retrospectivo investigó la prevalencia de cuatro variantes del gen AOC1 en adultos caucásicos con síntomas de intolerancia a la histamina. En una cohorte de 100 pacientes y 100 individuos sanos, se genotiparon las variantes de nucleótido único (SNV) no sinónimas del gen codificante de la DAO; el estudio encontró que el 79% de los individuos con síntomas de intolerancia a la histamina presentaban una o más de las cuatro SNV asociadas con una actividad reducida de la DAO.
Las variantes de AOC1 están asociadas con una actividad reducida de la DAO, lo que resulta en la acumulación de niveles elevados de histamina y provoca una amplia gama de trastornos neurológicos, gastrointestinales y epidérmicos.
Causas adquiridas
La deficiencia de DAO —ya sea debido a variación genética, enfermedad adquirida, inhibición farmacológica o insuficiencia nutricional— puede resultar en intolerancia a la histamina, una afección caracterizada por síntomas que se asemejan a reacciones alérgicas pero que son independientes de la inmunoglobulina E (IgE).
Además de factores genéticos, la deficiencia de DAO puede resultar de afecciones inflamatorias o de una función intestinal alterada, que pueden restringir la secreción de DAO. También puede ser inducida por ciertos fármacos conocidos por inhibir la actividad de la DAO, incluidos medicamentos de uso común como la acetilcisteína, el ácido clavulánico, la metoclopramida y el verapamilo.
Además de estos factores etiológicos, se ha propuesto la disbiosis intestinal como un posible contribuyente a la deficiencia de DAO. Aunque la investigación en esta área sigue siendo limitada, algunos estudios sugieren que las alteraciones en la composición de la microbiota intestinal pueden reducir la actividad de la DAO o que una sobreabundancia de bacterias secretoras de histamina podría llevar a la acumulación de histamina en el intestino.
Diagnóstico
El diagnóstico de la intolerancia a la histamina se basa actualmente en la aparición de síntomas que afectan a dos o más órganos o sistemas corporales y su mejoría o remisión tras la exclusión dietética de alimentos que contienen histamina. Además, deben descartarse las alergias alimentarias o una mastocitosis sistémica subyacente. Se ha propuesto una serie de pruebas complementarias para obtener un marcador que confirme el diagnóstico.
En un estudio retrospectivo, 13 de 14 pacientes con intolerancia a la histamina informaron subjetivamente un beneficio en al menos un trastorno tras la suplementación con diaminooxidasa. El valor medio de la actividad de la diaminooxidasa en la cohorte de pacientes con síntomas de intolerancia a la histamina fue de 7.04 ± 6.90 U/mL en comparación con 39.50 ± 18.16 U/mL en 34 controles sanos (P = 0.0031).
7. Evidencia científica por área de aplicación
7.1 Intolerancia a la histamina (HIT) — Alivio general de síntomas
Fuerza de la evidencia: Preliminar a moderada; limitada por tamaños de muestra pequeños y falta de controles con placebo en la mayoría de los estudios.
Hasta la fecha, alrededor de veinte estudios han investigado la eficacia de una dieta baja en histamina o de la suplementación con DAO para reducir la frecuencia y/o la intensidad de los síntomas de intolerancia a la histamina, con resultados prometedores.
Un estudio pivotal evaluó la suplementación con DAO en un entorno clínico: en un estudio piloto de intervención abierto, se identificaron 28 pacientes con HIT. Durante 4 semanas, se les instruyó a tomar cápsulas de DAO antes de las comidas; luego, a lo largo de un período de seguimiento, se les instruyó a no tomar la DAO. Se utilizó un cuestionario que incluía 22 síntomas, divididos en 4 categorías, además de una puntuación de severidad de síntomas. Todos los síntomas mejoraron significativamente durante la suplementación oral con DAO. Durante el período de seguimiento, sin suplementación con DAO, las puntuaciones sumadas de síntomas volvieron a aumentar, y la puntuación de intensidad de síntomas se redujo en todos los síntomas. Los autores demostraron una reducción significativa de cada síntoma relacionado con la HIT y su intensidad debido a los suplementos orales de DAO.
Sin embargo, no puede descartarse un efecto placebo que influya en la mejoría de los síntomas en este estudio. Se necesitan estudios adicionales, incluidos ensayos controlados aleatorizados con placebo, con un número elevado de pacientes y períodos de tratamiento prolongados, para evaluar completamente la suplementación oral con DAO.
Un estudio observacional posterior a lo largo de dos meses reportó: reducciones notables en la prevalencia de migrañas (−30.4%), síntomas gastrointestinales (−47.1%), fatiga (−72.2%) y manifestaciones cutáneas (−64.4%). Además, el 55.8% de los participantes reportó una disminución en su necesidad de medicación, mientras que el 53.3% experimentó una mejor tolerancia a los alimentos ricos en histamina. Los resultados subrayan la necesidad de estudios adicionales con poblaciones más grandes para confirmar estos hallazgos y explorar los efectos a largo plazo de la suplementación con DAO en el manejo de los síntomas en pacientes con HIT.
7.2 Migraña y dolor de cabeza
Fuerza de la evidencia: Moderada; un ensayo aleatorizado doble ciego con resultados clínicamente significativos, aunque modestos.
Cien pacientes con migraña episódica confirmada según los criterios de la Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS) y deficiencia de DAO (niveles inferiores a 80 HDU/ml) fueron aleatorizados en dos grupos. Un grupo recibió suplementación con la enzima DAO y el otro recibió placebo durante un mes. Los resultados clínicos evaluados fueron la duración y el número de ataques, la percepción de la intensidad del dolor y los efectos adversos durante el tratamiento. También se registró el uso de triptanes.
Se encontró una gran variabilidad en la duración de los ataques de migraña reportados por los grupos de placebo y de DAO. Se logró una reducción significativa (p = 0.0217) en las horas de dolor en los pacientes tratados con el suplemento de DAO, con duraciones medias de 6.14 (±3.06) y 4.76 (±2.68) horas antes y después del tratamiento, respectivamente. También se observó una reducción menor sin significancia estadística en este resultado en el grupo placebo, de 7.53 (±4.24) a 6.68 (±4.42) horas.
La reducción en las horas de dolor observada en el grupo placebo (0.9 horas) podría explicar la falta de diferencias significativas entre ambos grupos del estudio. Un mes de suplementación con DAO demostró una tendencia positiva en la mejoría de la migraña, pero se necesitan más estudios con un período de tratamiento más prolongado para evaluar mejor la eficacia de la suplementación con DAO.
También se han investigado asociaciones genéticas con la migraña. Los investigadores evaluaron la asociación entre cuatro SNP en el gen AOC1 vinculados a una actividad reducida de la DAO y la susceptibilidad a desarrollar migraña en una cohorte caucásica española. El estudio identificó al SNP rs10156191 y al sexo como factores significativos en el riesgo de migraña. El análisis de subgrupos reveló que los hombres homocigotos con el alelo rs2052129G y las mujeres portadoras del alelo rs10156191T tenían un mayor riesgo de desarrollar migraña. El alelo rs10156191T, que está asociado con una actividad reducida de la enzima DAO, fue más prevalente entre los individuos con migraña, particularmente en las mujeres.
La deficiencia de DAO también se ha evaluado en pacientes con migraña en un estudio separado, donde se observó una alta prevalencia de deficiencia de DAO en el grupo de migraña, con un 87% de los participantes presentando esta deficiencia, en comparación con el 44% en el grupo control.
En relación con las interacciones farmacológicas relevantes para el manejo de la migraña: los hallazgos de un estudio preclínico y humano que evaluó varios fármacos antiinflamatorios y antimigrañosos —incluyendo el ácido acetilsalicílico, el zolmitriptán, el paracetamol, una combinación de ácido acetilsalicílico con paracetamol y cafeína, el ibuprofeno y el sumatriptán— no demostraron ningún efecto inhibitorio sobre la actividad o los niveles de DAO, ni en experimentos in vitro ni en sujetos humanos.
7.3 Urticaria crónica espontánea (UCE)
Fuerza de la evidencia: Preliminar; un pequeño ensayo controlado aleatorizado cruzado que mostró efecto solo en el subgrupo con deficiencia de DAO.
La diaminooxidasa (DAO) cataboliza e inactiva la histamina, un actor clave en la urticaria crónica espontánea (UCE). La mayor expresión de DAO ocurre en el tracto gastrointestinal, posiblemente para controlar la carga de histamina proveniente de los alimentos. Se probó la hipótesis de que una suplementación oral de 30 días con DAO (1 cápsula dos veces al día, 15 minutos antes de una comida) podría reducir la severidad de la UCE, estimada mediante la Puntuación de Actividad de Urticaria de 7 días (UAS-7). El estudio se diseñó como una investigación cruzada, doble ciego, controlada con placebo, en 22 pacientes con UCE incompletamente controlada con terapia antihistamínica de primera línea.
Veinte pacientes completaron el estudio. La terapia suplementaria con DAO causó una reducción media ± SEM de 3.8 ± 1.2 puntos en la puntuación UAS-7 en pacientes con niveles séricos bajos de DAO al inicio (p = 0.041 en comparación con placebo). Estos datos sugieren que la DAO podría estar involucrada en la cascada patogénica de la UCE y que la suplementación con DAO podría ser eficaz para el alivio de síntomas en pacientes con niveles bajos de DAO en el suero.
7.4 Fibromialgia
Fuerza de la evidencia: Preliminar; un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo, resultados pendientes de análisis completo.
La fibromialgia (FM) se caracteriza por dolor musculoesquelético crónico, tensión muscular, pérdida de movilidad articular y varios síntomas psicológicos que afectan gravemente el bienestar del paciente. La histamina se degrada naturalmente en el intestino delgado por la diaminooxidasa (DAO). La deficiencia hereditaria o adquirida de DAO provoca acumulación extracelular de histamina, lo que conduce a síntomas similares a los de las personas diagnosticadas con FM.
Un estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia de añadir suplementación con DAO durante 8 semanas a la terapia estándar de la fibromialgia. Cien mujeres con FM (edad: 33–61 años) fueron asignadas aleatoriamente a los grupos de suplementación y control. Se aplicaron el Cuestionario de Impacto de la Fibromialgia (FIQ), la Escala de Catastrofización del Dolor (PCS) y escalas de intensidad para una serie de síntomas clínicos, junto con la escala de Bristol, para evaluar el valor añadido de la suplementación con DAO.
Las variantes de AOC1 están asociadas con una actividad reducida de la DAO, lo que resulta en la acumulación de niveles elevados de histamina y provoca una amplia gama de trastornos neurológicos, gastrointestinales y epidérmicos, presentes en las personas con fibromialgia.
7.5 Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) e integridad de la barrera intestinal
Fuerza de la evidencia: Observacional; la DAO sérica se utiliza como biomarcador diagnóstico de la integridad de la mucosa en la EII.
La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica. En un estudio de 59 pacientes con EC inscritos junto con 28 controles sanos, se utilizó ELISA para detectar cuantitativamente los niveles de D-lactato y diaminooxidasa (DAO) en el suero. Se evaluó la correlación entre estos dos biomarcadores y las puntuaciones de actividad de la enfermedad.
Los niveles de DAO fueron significativamente más altos en los pacientes con EC activa en comparación con los controles, y los niveles de DAO en los pacientes con EC se correlacionaron positivamente con la actividad de la enfermedad (r = 0.53, P < 0.05). El área bajo la curva ROC (AUC) cuando la actividad de la EC se diagnosticó únicamente con DAO fue de 0.748. La eficacia diagnóstica no fue significativamente diferente de la de la velocidad de sedimentación globular (VSG) y de la proteína C reactiva ultrasensible (PCR).
Un estudio indicó que los niveles séricos de DAO y D-lactato son más altos en los pacientes con EII en comparación con los grupos sanos, y que la DAO y el D-lactato séricos podrían disminuir tras el tratamiento, lo que sugiere que los pacientes con EII sufren disfunción de la barrera intestinal.
La diaminooxidasa (DAO) es una enzima citoplasmática que se encuentra principalmente en las células epiteliales de las vellosidades del intestino delgado. Los niveles séricos de DAO se han evaluado como un posible marcador de enfermedad intestinal en una variedad de trastornos, incluyendo la atrofia intestinal, la isquemia y la inflamación.
7.6 Embarazo y actividad de la DAO
Fuerza de la evidencia: Observacional/biológica; la DAO como biomarcador de la función placentaria. La suplementación durante el embarazo se ha explorado, pero aún no está bien establecida.
Algunos estudios han reportado un aumento en la actividad de la DAO durante el embarazo. Se ha sugerido que la placenta incrementa la producción de DAO, actuando como una barrera metabólica para prevenir que un exceso de histamina ingrese a la circulación materno-fetal. Los niveles elevados de histamina en mujeres embarazadas se han vinculado a resultados adversos, probablemente debido a sus propiedades vasoactivas. Por lo tanto, mantener un equilibrio entre la histamina y la DAO es crucial para un embarazo saludable.
La actividad de la DAO se eleva transitoriamente durante el embarazo; la producción placentaria de DAO aumenta drásticamente en el segundo trimestre, razón por la cual muchas mujeres reportan mejoría de la intolerancia a la histamina durante el embarazo.
7.7 Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) — Exploratorio
Fuerza de la evidencia: Muy preliminar; un único estudio piloto, sin datos de intervención disponibles.
Una deficiencia de DAO puede influir en algunos procesos cerebrales, como el aprendizaje y la memoria, y en el desarrollo de ciertos trastornos como el TDAH, al permitir la permeabilidad de la histamina hacia el sistema nervioso central durante períodos críticos del desarrollo. Un estudio piloto reportó evidencia contundente que sugiere que los niños y adolescentes con TDAH tienen una prevalencia muy elevada (78.8%, casi cuatro de cada cinco) de tener al menos un alelo del gen AOC1 asociado con la deficiencia de DAO.
Sin embargo, si la mayor parte de la población tiene al menos una variante del gen AOC1 asociada con la deficiencia de DAO, estos hallazgos podrían no ser tan críticos como se esperaba. Si la mayor parte de la población no presenta variantes del gen AOC1 relacionadas con la deficiencia de DAO, los resultados podrían sugerir que la enzima DAO podría desempeñar un papel crítico en la fisiopatología del TDAH. No se han publicado ensayos de suplementación intervencionista en poblaciones con TDAH hasta el momento de este artículo.
8. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
La dosis de la DAO suplementaria se define en "unidades de degradación de histamina" o HDU.
- Estudio piloto de HIT (Schnedl et al., 2019): se instruyó a 28 pacientes con HIT a tomar cápsulas de DAO antes de las comidas durante 4 semanas. La dosis específica en mg o HDU no se detalló en el resumen disponible públicamente.
- ECA de migraña (Izquierdo-Casas et al., 2018–2019): los participantes fueron tratados con DAO 20 minutos antes del desayuno, la comida y la cena durante un total de un mes. El registro del ensayo especificó 14 mg de DAO por dosis.
- ECA cruzado de urticaria crónica espontánea: se administró una suplementación oral de 30 días con DAO (1 cápsula dos veces al día, 15 minutos antes de una comida).
- ECA de fibromialgia (Duelo et al., 2023): se añadió la suplementación con DAO durante 8 semanas a la terapia estándar en 100 mujeres con FM.
- Ensayo de seguridad de Fase I (adiDAO® Veg, 2025): un ensayo clínico de Fase I, aleatorizado, doble ciego, de dosis única ascendente (SAD, por sus siglas en inglés), evaluó la seguridad de dosis escalonadas de suplementación con DAO en voluntarios sanos. Treinta participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir dosis únicas de 42 mg, 84 mg o 210 mg de extracto de DAO (adiDAO® Veg) o placebo en condiciones de ayuno.
En todos los estudios, la DAO se administra de manera consistente antes de las comidas (típicamente 15–20 minutos antes), para asegurar que la enzima esté activa en la luz intestinal durante la exposición a la histamina proveniente de los alimentos. No existen límites regulatorios establecidos para la suplementación con DAO de origen vegetal.
9. Consideraciones de seguridad
Evidencia clínica de seguridad
Un ensayo clínico de Fase I, aleatorizado, doble ciego, de dosis única ascendente (SAD), evaluó la seguridad y tolerabilidad de dosis escalonadas de suplementación con DAO en voluntarios sanos. Se monitorearon los signos vitales, los parámetros de laboratorio y los eventos adversos (EA). No se observaron eventos adversos graves ni cambios clínicamente significativos en los signos vitales, los ECG o los parámetros de laboratorio.
Los estudios en animales reportados —incluyendo un estudio agudo oral y un estudio de toxicidad subcrónica de 90 días en ratas— corroboran la seguridad del extracto de diaminooxidasa administrado por vía oral.
Interacciones farmacológicas: inhibidores de la actividad endógena de la DAO
En un estudio que cuantificó la influencia de ingredientes farmacológicos activos sobre la actividad de la diaminooxidasa humana (DAO), se identificó a la DAO como la principal enzima en el catabolismo de las aminas biogénicas en el intestino. La ingestión de alimentos que contienen cantidades elevadas de aminas biogénicas, en el caso de una actividad reducida de la DAO, conduce a la acumulación de histamina, causando síntomas de intolerancia a la histamina. Se sospecha que muchos fármacos inhiben la actividad de la DAO; sin embargo, antes de estas mediciones se disponía de pocos datos científicos que respaldaran esta hipótesis.
Hallazgos específicos de inhibición farmacológica de un estudio in vitro:
- La cloroquina y el ácido clavulánico mostraron el mayor potencial de inhibición sobre la diaminooxidasa (>90%).
- La cimetidina y el verapamilo mostraron una inhibición de aproximadamente el 50%.
- Se observó una influencia moderada sobre la DAO por parte de la isoniazida, el metamizol, la acetilcisteína y la amitriptilina (>20%).
- El diclofenaco, la metoclopramida, la suxametonio y la tiamina tienen un potencial de inhibición muy bajo (<20%), mientras que la ciclofosfamida y el ibuprofeno no mostraron ningún efecto sobre la DAO.
- Dado que incluso niveles de aproximadamente el 30% de inhibición pueden ser críticos, la mayoría de las sustancias observadas pueden designarse como inhibidoras de la DAO.
Alergenicidad porcina
Las fuentes comerciales de DAO se derivan de riñón de cerdo, y las personas alérgicas al cerdo tienden a desarrollar reacciones alérgicas bastante severas a estos productos. Las preparaciones de DAO de origen vegetal (derivadas de brotes de guisante) se han desarrollado en parte para abordar esta limitación en personas con alergia al cerdo.
Variabilidad en la calidad de los suplementos
La variabilidad en la calidad de los suplementos, la estandarización de las dosis y la precisión del etiquetado sigue siendo un problema en el mercado de los nutracéuticos. Además, existe la necesidad de una mayor concientización y de criterios diagnósticos para la intolerancia a la histamina.
Limitaciones de la suplementación
Los suplementos de DAO no son una panacea. No abordan la histamina producida internamente debido a la activación de mastocitos o a reacciones alérgicas.
Embarazo
Aunque los niveles de DAO aumentan naturalmente durante el embarazo —un fenómeno que se cree protege al feto de la histamina—, la seguridad de la suplementación exógena con DAO durante el embarazo o la lactancia no ha sido establecida.
10. Sistemas corporales y áreas de salud
Con base en la literatura revisada por pares, la DAO está asociada con los siguientes sistemas corporales y áreas de salud:
- Sistema gastrointestinal: sitio principal de síntesis y acción de la DAO; la reducción de la DAO se correlaciona con diarrea, distensión abdominal, constipación y otras molestias gastrointestinales en la HIT; la DAO sérica es un biomarcador establecido de la integridad de la mucosa del intestino delgado.
- Sistema nervioso / Dolor de cabeza: cuando la actividad de la DAO es insuficiente, surge la intolerancia a la histamina (HIT), que se manifiesta en parte como migrañas; las variantes genéticas en AOC1 se han asociado con el riesgo de migraña; un ECA demostró una reducción de la duración de la migraña con la suplementación con DAO.
- Dermatología: la degradación reducida de la histamina en el intestino conduce a su acumulación en el plasma, causando manifestaciones clínicas que incluyen la urticaria.
- Sistema cardiovascular: las manifestaciones clínicas de la HIT incluyen taquicardia.
- Sistema respiratorio: las manifestaciones de la HIT incluyen disnea.
- Sistema reproductivo: la producción placentaria de DAO aumenta sustancialmente en el segundo trimestre; los niveles séricos de DAO se han investigado como marcador de complicaciones del embarazo.
- Sistema musculoesquelético: se han investigado vínculos exploratorios entre las variantes de AOC1 y los síntomas de la fibromialgia.
- Neurodesarrollo: datos piloto vinculan las variantes de AOC1 y la deficiencia de DAO con una mayor prevalencia en el TDAH, aunque esto sigue siendo altamente preliminar.
11. Vacíos de evidencia y necesidades de investigación
Alrededor de veinte estudios han investigado la eficacia de estrategias dietéticas —incluyendo la suplementación con DAO— para reducir la frecuencia y/o la intensidad de los síntomas, con resultados prometedores. Sin embargo, las limitaciones de estos estudios (cohortes pequeñas de pacientes, falta de grupo control y períodos cortos de intervención dietética) destacan la necesidad de una investigación diseñada de manera más ambiciosa.
En pacientes con síntomas desencadenados por alimentos ricos en histamina, medir la actividad sérica de la diaminooxidasa puede ayudar a identificar a los sujetos que pueden beneficiarse de una dieta de limitación de histamina y/o de la suplementación con diaminooxidasa. Son indispensables estudios controlados adecuadamente diseñados que investiguen la intolerancia a la histamina e incluyan pruebas de provocación con histamina para obtener una mejor comprensión.
Actualmente, la única estrategia basada en evidencia para aliviar o prevenir los síntomas es la adherencia a una dieta baja en histamina, a menudo complementada con DAO exógena para potenciar la degradación de la histamina a nivel intestinal. Sin embargo, aunque este enfoque dietético puede mejorar los síntomas, no parece influir en la actividad sérica de la DAO.
Referencias
- Samonina-Kosicka J, Kańska M. Mechanistic studies of reactions catalysed by diamine oxidase using isotope effects. J Labelled Comp Radiopharm. 2013;49(3):357-64. PubMed
- McGrath AP, et al. Structure and inhibition of human diamine oxidase. Biochemistry. 2009;48(41):9810-22. PubMed
- McGrath AP, et al. The structure and inhibition of human diamine oxidase. PMC Full Text
- Diamine oxidase. Wikipedia (with scientific references)
- Advances in the Clinical Application of Histamine and Diamine Oxidase (DAO) Activity: A Review. Catalysts. 2023;13(1):48. MDPI
- Schnedl WJ, et al. Diamine oxidase supplementation improves symptoms in patients with histamine intolerance. Food Sci Biotechnol. 2019. PMC
- Schnedl WJ, et al. Diamine oxidase supplementation improves symptoms in patients with histamine intolerance. PubMed
- Evaluation of the Safety and Tolerability of Three Single Ascending Doses of Diamine Oxidase (DAO) in Healthy Volunteers: A Randomized Clinical Trial. MDPI. 2025
- Comas-Basté O, et al. Histamine Intolerance: The Current State of the Art. Biomolecules. 2020;10(8):1181. PMC
- Manzotti G, et al. Serum diamine oxidase activity in patients with histamine intolerance. Int J Immunopathol Pharmacol. 2016. PMC
- Study Protocol for a Prospective, Unicentric, Double-Blind, Randomized, and Placebo-Controlled Trial on the Efficacy of a Low-Histamine Diet and DAO Enzyme Supplementation. PMC. 2025
- Izquierdo-Casas J, et al. Diamine oxidase (DAO) supplement reduces headache in episodic migraine patients with DAO deficiency: A randomized double-blind trial. Clin Nutr. 2019;38:152–158. ScienceDirect
- Diamine Oxidase Interactions with Anti-Inflammatory and Anti-Migraine Medicines in the Treatment of Migraine. PMC
- Diamine Oxidase Supplementation in Chronic Spontaneous Urticaria: A Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Study. Int Arch Allergy Immunol. 2018. PubMed
- Exogenous Supplementation with DAO Enzyme in Women with Fibromyalgia: A Double-Blind Placebo-Controlled Clinical Trial. PubMed. 2023
- Cumulative effect of AOC1 gene variants on symptoms and pathological conditions in adult women with fibromyalgia: a pilot study. PMC. 2023
- Pilot Study on the Prevalence of Diamine Oxidase Gene Variants in Patients with Symptoms of Histamine Intolerance. Nutrients. 2024;16(8):1142. PMC
- Prevalence and Clinical Picture of Diamine Oxidase Gene Variants in Children and Adolescents with ADHD: A Pilot Study. PMC. 2024
- Cai J, et al. Diagnostic and Clinical Significance of Serum Levels of D-Lactate and Diamine Oxidase in Patients with Crohn's Disease. Gastroenterol Res Pract. 2019. PMC
- The Correlation between Endotoxin, D-Lactate, and Diamine Oxidase with Endoscopic Activity in Inflammatory Bowel Disease. PMC. 2022
- Evaluation of the inhibitory effect of various drugs/active ingredients on the activity of human diamine oxidase in vitro. PMC
- Improvement of Histamine Intolerance Symptoms in Pregnant Women with Diamine Oxidase Deficiency: An Exploratory Study. J Clin Med. 2025;14(13):4573. PMC
- Diamine Oxidase as a Therapeutic Enzyme: Study of Germination from Vegetal Sources and Investigation of β-ODAP. PMC. 2023
- Diamine Oxidase from White Pea (Lathyrus sativus) Combined with Catalase Protects the Human Intestinal Caco-2 Cell Line from Histamine Damage. PMC
- Lyophilised legume sprouts as a functional ingredient for diamine oxidase enzyme supplementation in histamine intolerance. LWT. 2020;125:109201. ScienceDirect
- Influence of Seed Disinfection Treatments on the Germination Rate and Histamine-Degrading Activity of Legume Sprouts. PMC. 2024
- McGrath AP, et al. Structure and Inhibition of Human Diamine Oxidase. Biochemistry. 2009;48(41):9810-22. ACS Publications
- Observational Study on the Effectiveness of a Diamine Oxidase (DAO) Supplement in a Sample of Consumers with Histaminosis. World J Food Sci Technol. 2026
- Diamine oxidase deficiency implications for health, current management, and future directions in the treatment of histamine intolerance: A review. ScienceDirect. 2025
- Amine oxidase (copper-containing). Wikipedia (with scientific references)
- The tree of life of copper-containing amine oxidases. Front Plant Sci. 2025. PMC
- Correlation of active site metal content in human diamine oxidase with trihydroxyphenylalanine quinone cofactor biogenesis. PubMed. 2010
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