NMN (β-nicotinamida mononucleótido)

β-Nicotinamida Mononucleótido (NMN)

1. Identidad y Caracterización Química

1.1 Nomenclatura e Identidad Estructural

La nicotinamida mononucleótido (NMN), denominada formalmente Nicotinamide-1-ium-1-β-D-ribofuranoside 5′-phosphate, es un tipo de nucleótido bioactivo formado naturalmente por la reacción entre un grupo fosfato y un nucleósido que contiene ribosa y nicotinamida. La nicotinamida —el componente base del NMN— es una de las dos formas primarias de la vitamina B3 (junto con el ácido nicotínico), lo que hace del NMN un derivado de la vitamina B3. El NMN está compuesto por nicotinamida unida a un azúcar ribosa (lo que lo convierte en un nucleósido llamado nicotinamida ribósido), con un grupo fosfato unido a la ribosa en la posición 5′ (lo que convierte a la estructura completa en un mononucleótido, es decir, un solo nucleótido). Su fórmula molecular es C₁₁H₁₅N₂O₈P y su peso molecular es 334,22 g/mol.

El NMN existe en formas anoméricas α y β, pero solo la forma β posee actividad biológica. Por esta razón, todas las preparaciones comercializadas y estudiadas experimentalmente se especifican como β-NMN. El NMN es un nucleótido de piridina que contiene una molécula de nicotinamida ribósido (NR) unida a un grupo fosfato. En comparación, el NAD+ tiene un peso molecular de 663,43 g/mol, casi exactamente el doble que el del NMN, lo que refleja el hecho de que el NAD+ está formado por dos nucleótidos unidos entre sí, siendo el NMN uno de ellos.

1.2 Relación con el NAD+

El NMN es un nucleótido bioactivo formado por la reacción entre un nucleósido que contiene ribosa, nicotinamida y un grupo fosfato. Es un precursor de la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+), un cofactor crucial para enzimas implicadas en procesos biológicos fundamentales como la regulación redox celular y el metabolismo, y la reparación del ADN. La relación de un solo paso entre el NMN y el NAD+ es una de las relaciones más directas de precursor a producto en la bioquímica celular.

1.3 Fuentes Naturales y Presencia en Alimentos

En el cuerpo humano, el NMN se localiza principalmente en el núcleo, las mitocondrias y el citoplasma, y puede encontrarse en el tejido placentario y en fluidos corporales como la sangre y la orina. In vivo, el NMN se localiza principalmente en los glóbulos rojos, y las cantidades necesarias para mantener las funciones fisiológicas normales pueden obtenerse de la dieta diaria.

El NMN se encuentra de forma natural en una variedad de frutas y verduras, entre ellas las vainas inmaduras de soya, el repollo, el pepino, el brócoli, el tomate, los hongos y el aguacate, así como en carne de res cruda y camarones. El contenido de NMN en estas verduras y frutas es de 0,25–1,88 mg/100 g y 0,26–1,60 mg/100 g respectivamente, mientras que la carne de res cruda y los camarones contienen niveles comparativamente más bajos de NMN (0,06–0,42 mg/100 g). Entre los productos lácteos, también se ha detectado NMN en la leche materna humana.

La remolacha ha surgido como una de las fuentes más ricas de NMN entre las raíces y tubérculos. Entre las verduras, se ha encontrado que los pimientos y los tomates contienen NMN, NR y NAD+, y la cáscara del pepino presenta un contenido de NMN particularmente alto. Estas fuentes alimentarias naturales proporcionan aproximadamente 1 mg de NMN por cada 100 g de alimento, lo que las hace poco prácticas como medio para obtener las cantidades utilizadas en los regímenes de dosificación clínica.

1.4 Formas y Preparaciones Comunes en Suplementos

El NMN está disponible comercialmente en varias formas. Los suplementos de NMN están disponibles en el mercado y son ingeridos por consumidores de todo el mundo como productos de salud. El contenido de NMN disponible comercialmente generalmente varía entre 50 y 150 mg por cápsula. Las preparaciones principales incluyen cápsulas orales (de liberación estándar y de liberación retardada con recubrimiento entérico), polvo suelto para disolución en líquido, formulaciones sublinguales (para disolver debajo de la lengua) y formulaciones encapsuladas liposomales. Todos los ensayos clínicos principales han utilizado NMN estándar, y los estudios clínicos que demuestran los beneficios del NMN sobre la sensibilidad a la insulina, el rendimiento físico y los marcadores de envejecimiento biológico utilizaron todos formulaciones estándar en polvo o cápsula. Ningún ensayo en humanos revisado por pares ha comparado directamente el NMN sublingual con el NMN oral estándar en cuanto a los resultados de NAD+ en sangre.

2. Uso Tradicional e Histórico

El NMN como compuesto aislado y caracterizado no tiene una historia documentada de uso en sistemas de medicina tradicional. A diferencia de ingredientes botánicos como la ashwagandha o el ginseng, el NMN no fue identificado como una entidad distinta antes de la era bioquímica moderna; existe en los alimentos como un componente traza, no como una sustancia terapéutica reconocida. La familia más amplia de la vitamina B3 —de la cual el NMN es un derivado— sí cuenta con un registro histórico y terapéutico sustancial: la niacina (ácido nicotínico) fue caracterizada como un nutriente esencial a principios del siglo XX en el contexto de la prevención de la pelagra, y la nicotinamida se ha utilizado clínicamente como forma de suplemento dietético de la vitamina B3 durante décadas. Sin embargo, el NMN específicamente —como suplemento o preparación terapéutica— es una construcción completamente moderna. En 2016, investigadores encontraron por primera vez que el NMN aliviaba eficazmente el deterioro fisiológico relacionado con la edad en ratones sin toxicidad aparente, lo que destacó el potencial de la suplementación con NMN como intervención antienvejecimiento en humanos. El compuesto atrajo un uso suplementario generalizado solo después de que este estudio y otros estudios animales relacionados se publicaran a mediados de la década de 2010, lo que ubica firmemente al NMN en la categoría de nutracéuticos modernos derivados de la ciencia básica en lugar de la práctica etnobotánica o etnofarmacológica tradicional.

3. Constituyentes Clave, Bioquímica y Mecanismos de Acción

3.1 La Vía de Rescate del NAD+

El NAD+ se crea en las células mediante la síntesis de novo a partir del triptófano, el método tradicional de Preiss-Handler, o la vía de rescate del NAD+, que recicla la nicotinamida producida como subproducto de las enzimas que consumen NAD+. Los precursores se transforman en NMN en la vía de rescate mediante la enzima nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT). Luego, la nicotinamida mononucleótido adenililtransferasa (NMNAT) convierte el NMN en NAD+.

La NAMPT es la enzima limitante de la velocidad en la vía de rescate del NAD+ de mamíferos y desempeña un papel vital en la regulación de la actividad metabólica celular, la reprogramación, el envejecimiento y la apoptosis. La enzima NAMPT en la vía de rescate se considera el paso limitante del ciclo, y se estima que la vía de rescate genera aproximadamente el 85% del NAD+ total del organismo.

Existen tres subtipos de NMNAT: NMNAT-1, que se encuentra en el núcleo; NMNAT-2, que existe en el citoplasma y el aparato de Golgi; y NMNAT-3, que se expresa en las mitocondrias y el citoplasma. Esta distribución compartimentada significa que la conversión de NMN a NAD+ puede ocurrir en múltiples ubicaciones subcelulares, favoreciendo la homeostasis del NAD+ en todo el tejido.

3.2 El NAD+ como Efector Funcional

El NAD+ es una molécula vital que participa como cofactor redox en varias reacciones metabólicas, además de utilizarse como sustrato en importantes vías de señalización celular reguladoras del estrés energético, genotóxico e infeccioso. Como molécula de señalización, el NAD+ sirve como sustrato para la mono- y poli-ADP-ribosilación de proteínas, es necesario para la desacetilación de proteínas dependiente de NAD+, y es un precursor de agentes movilizadores de calcio.

El NAD+ es utilizado por numerosas enzimas, incluidas las sirtuinas, las PARP (poli-ADP-ribosa polimerasas) y las sintasas de cADPR, para formar nicotinamida (NAM), que luego se reutiliza en la vía de rescate. En este ciclo, el NAD+ pasa por tres vías de agotamiento (sirtuinas, PARP y sintasas de ADP-ribosa cíclica) hasta convertirse en nicotinamida, que luego es convertida por la NAMPT nuevamente en NMN, el cual también es catalizado por las enzimas NMNAT1–3 hasta NAD+.

Las sirtuinas (SIRT) son una familia de histona desacetilasas dependientes de NAD+ capaces de detectar los niveles celulares de NAD+. El eje NAMPT–NAD+–SIRT constituye un potente sistema de defensa contra el estrés. La familia de sirtuinas de mamíferos comprende siete proteínas (SIRT1–SIRT7), que actúan como reguladoras fundamentales del mantenimiento de la homeostasis energética y la prevención de enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

3.3 Disminución del NAD+ Relacionada con la Edad

La concentración de NAD+ en sangre disminuye con la edad cronológica en animales y humanos, debido a la disminución de la síntesis de novo de NAD+ y a la hiperactividad de las enzimas que consumen NAD+. La evidencia sugiere que los niveles de NAD+ pueden reducirse en humanos hasta en un 80% con el aumento de la edad y en numerosas enfermedades, lo que ha estimulado el interés en los efectos terapéuticos del aumento del NAD+. Se cree que la concentración de NAD+ en la piel, la sangre, el hígado, el músculo y el cerebro humanos disminuye con la edad, y encontrar formas de aumentar el estado del NAD+ podría posiblemente influir en el proceso de envejecimiento y en las secuelas metabólicas asociadas.

3.4 Absorción Intestinal y Farmacocinética

Cuando el NMN se toma por vía oral, el organismo utiliza una proteína de transporte especializada llamada Slc12a8. Este transportador dependiente de sodio se localiza en el intestino delgado, particularmente concentrado en el yeyuno y el íleon. Un transportador específico de NMN llamado Slc12a8 fue identificado en estudios con ratones publicados en 2019, con experimentos de knockout que sugieren que este transportador es responsable de aproximadamente el 80% de la absorción intestinal de NMN en ratones. Sin embargo, la expresión y la contribución relativa de Slc12a8 en humanos sigue siendo un área de debate científico. Estudios de 2020–2024 confirmaron niveles bajos pero funcionales de este transportador en biopsias intestinales humanas, aunque persisten dudas sobre si son transportadores intestinales dedicados o mecanismos alternativos los que predominan en la absorción de NMN en humanos. Algunos investigadores sugieren que el NMN también puede convertirse en otros metabolitos en el intestino antes de la absorción, y que estos compuestos todavía contribuyen a las reservas de NAD+ a través de vías diferentes.

El NMN se investiga ampliamente como precursor metabólico del NAD+, asumiéndose que la administración de este compuesto resulta en su incorporación directa al NAD+ mediante la vía canónica de rescate/reciclaje. Sorprendentemente, el tratamiento con este intermediario de la vía de rescate provoca aumentos en la nicotinato mononucleótido (NaMN) y la nicotinato adenina dinucleótido, dos miembros de las vías de Preiss-Handler/de novo. La investigación ha demostrado que la enzima de superficie celular CD38 puede mediar una reacción de intercambio de bases en el NMN, mediante la cual el anillo de nicotinamida se intercambia con ácido nicotínico libre para generar el intermediario NaMN de la vía de Preiss-Handler/de novo. Esta complejidad implica que la suplementación oral con NMN puede ejercer sus efectos a través de múltiples vías bioquímicas, no exclusivamente mediante la conversión directa de NMN a NAD+.

4. Evidencia Científica por Área de Uso

4.1 Aumento del NAD+: Evidencia Directa

El hallazgo más consistentemente demostrado y replicado en los ensayos con NMN en humanos es la capacidad de la suplementación oral para elevar los niveles de NAD+ en sangre.

Un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y dependiente de la dosis incluyó a 80 adultos sanos de mediana edad aleatorizados para un ensayo clínico de 60 días con dosificación oral una vez al día de placebo, 300 mg, 600 mg o 900 mg de NMN. El objetivo principal fue evaluar la concentración sanguínea de NAD+ con regímenes dependientes de la dosis. Las concentraciones sanguíneas de NAD+ aumentaron en los grupos de 300 mg (aproximadamente tres veces), 600 mg (aproximadamente seis veces) y 900 mg en comparación con el placebo.

Igarashi et al. encontraron que la suplementación con NMN (250 mg/día) en 42 hombres mayores sanos (edad de 65 años o más) aumentó los niveles de NAD+ seis veces en sangre entera (medido por espectrometría de masas). El NR (aumento de ~1,4 veces), el NMN (aumento de ~1,7 veces), la nicotinato mononucleótido (aumento de ~23 veces) y la nicotinato ribósido (aumento de ~siete veces) también aumentaron en comparación con el placebo.

Okabe et al. encontraron que 12 semanas de tratamiento con NMN (250 mg/día) en 29 hombres y mujeres sanos (edad de 20 a 65 años) fueron seguras y aumentaron los niveles de NAD+ en sangre entera en aproximadamente un 75% (evaluado mediante espectrometría de masas). Sin embargo, no se observaron cambios en los perfiles sanguíneos, la presión arterial ni la composición corporal.

Un equipo de investigación suizo que analizó a 65 adultos con una edad promedio de 34,7 años administró NR a 16 participantes, NMN a 15, nicotinamida (Nam) a 17 y placebo a 17. Las dosis fueron de 1 gramo de NR, 1 gramo de NMN, 0,5 gramos de Nam o placebo diariamente durante 14 días. Después de 14 días de suplementación, el NR y el NMN aumentaron significativamente el NAD+ circulante en aproximadamente el doble, mientras que la Nam no tuvo un efecto significativo. Estos hallazgos sugieren que el NR y el NMN tienen efectos similares en la elevación sostenida de los niveles circulantes de NAD+.

Solidez de la evidencia: El hallazgo de que el NMN oral eleva los niveles de NAD+ en sangre en humanos es consistente y se ha replicado en múltiples ensayos controlados aleatorizados. Este es el hallazgo más sólidamente establecido en la literatura sobre NMN en humanos.

4.2 Salud Metabólica: Sensibilidad a la Insulina y Metabolismo de la Glucosa

Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego de 10 semanas evaluó el efecto de la suplementación con NMN sobre la función metabólica en mujeres posmenopáusicas con prediabetes que tenían sobrepeso u obesidad. La eliminación de glucosa estimulada por insulina (evaluada mediante pinza hiperinsulinémica-euglucémica) y la señalización de insulina en el músculo esquelético (fosforilación de AKT y mTOR) aumentaron después de la suplementación con NMN, pero no cambiaron después del tratamiento con placebo. La suplementación con NMN reguló al alza la expresión del receptor β del factor de crecimiento derivado de plaquetas y otros genes relacionados con la remodelación muscular. Estos resultados demuestran que el NMN aumenta la sensibilidad muscular a la insulina, la señalización de insulina y la remodelación en mujeres con prediabetes que tienen sobrepeso u obesidad. Se informó que esta mejora en la sensibilidad muscular a la insulina fue clínicamente relevante y similar a la mejora observada tras una pérdida de peso de aproximadamente el 10% y tras 12 semanas de tratamiento con el agente sensibilizador a la insulina troglitazona en personas con obesidad.

Sin embargo, los hallazgos en otras poblaciones son inconsistentes. Un estudio observó la motilidad muscular fisiológica y las concentraciones sanguíneas de NAD+ en 20 hombres mayores sanos (edad ≥65 años), administrando NMN (250 mg) o placebo una vez al día durante 6 o 12 semanas. La intervención con NMN no tuvo impacto en la sensibilidad a la insulina, la masa muscular esquelética ni la masa de grasa visceral. En el ensayo de escalada de dosis de Yi et al., la sensibilidad a la insulina tampoco se vio afectada por la suplementación con NMN.

Un metaanálisis de ocho ensayos clínicos centrados en el NMN realizados entre 2021 y 2023 (rango de dosis de 250 a 2000 mg/día durante una duración de 14 días a 12 semanas), que involucró a un total de 342 adultos de mediana edad y mayores, principalmente no diabéticos y relativamente sanos, no informó un beneficio significativo del NMN sobre el perfil lipídico ni el control glucémico. En contraste, la suplementación oral con β-NMN (también conocido como MIB-626) en adultos mayores con obesidad aumentó los niveles circulantes de NAD+, mejoró los parámetros lipídicos y redujo la presión arterial diastólica.

Solidez de la evidencia: Preliminar a moderada. Un ECA bien diseñado en humanos (publicado en Science) demostró una mejora en la sensibilidad muscular a la insulina en mujeres prediabéticas. Sin embargo, múltiples ensayos posteriores en diferentes poblaciones —incluidos adultos mayores sanos y personas de mediana edad sanas— no mostraron efecto sobre la sensibilidad a la insulina ni sobre los marcadores metabólicos. La evidencia es específica de la población y aún no puede generalizarse.

4.3 Función Física y Rendimiento en el Ejercicio

Un estudio investigó la eficacia de la administración oral de dosis bajas (150 mg dos veces al día), dosis medias (300 mg dos veces al día) y dosis altas (600 mg dos veces al día) de NMN sobre la capacidad de ejercicio aeróbico en corredores aficionados sanos, hombres y mujeres, durante 6 semanas. Este estudio informó un aumento dependiente de la dosis en la utilización de oxígeno del músculo esquelético y una mejora en la capacidad aeróbica durante el entrenamiento físico.

Varios ensayos informaron mejoras en medidas submáximas o funcionales seleccionadas (como el umbral ventilatorio, el tiempo de sentarse y ponerse de pie, el tiempo de caminata y la distancia recorrida en 6 minutos caminando), mientras que otros resultados, particularmente el VO₂máx/pico y la fuerza de agarre, con frecuencia no cambiaron. En el ensayo de Yi et al. (2023), la distancia recorrida en la caminata de 6 minutos fue significativamente mayor en todos los grupos de NMN que en el placebo a los 30 y 60 días (p < 0,01); en el grupo de 600 mg, la distancia aumentó de 290 m al inicio a 435 m en el día 60.

En el estudio de Igarashi et al., se observaron mejoras selectivas en la función motora, como una mayor velocidad de marcha y fuerza de agarre, pero la masa muscular esquelética no cambió. Otros resultados como la masa grasa, los lípidos, la sensibilidad a la insulina, la tolerancia a la glucosa, la función cognitiva, la presión arterial y la función endotelial no se modificaron tras la intervención.

Se han informado los efectos de la suplementación con NMN combinada con entrenamiento físico en corredores aficionados sanos de entre 27 y 50 años; el NMN aumentó de forma dependiente de la dosis el umbral ventilatorio y mejoró la capacidad aeróbica durante el entrenamiento físico.

Solidez de la evidencia: Preliminar. Algunos ECA muestran mejoras en medidas funcionales submáximas (distancia de caminata, umbral ventilatorio), pero el panorama general es inconsistente. Los efectos sobre la capacidad aeróbica máxima (VO₂máx) y la fuerza de agarre no están claramente demostrados. Muchos hallazgos positivos son específicos de un determinado desenlace y están limitados por tamaños de muestra pequeños y duraciones cortas.

4.4 Salud Cardiovascular y Vascular

Estudios clínicos preliminares en adultos mayores sanos indican que la suplementación con precursores de NAD+ como el NMN puede reducir la rigidez arterial medida por la velocidad de onda de pulso (VOP). Sin embargo, se desconoce si la suplementación con NAD+ puede mejorar la función endotelial vascular y ejercer efectos antirrigidez en pacientes que ya han desarrollado una rigidez arterial medible.

Varios ensayos informaron mejoras en medidas submáximas o funcionales seleccionadas, mientras que otros resultados, incluido el VO₂máx/pico, con frecuencia no cambiaron. En los distintos dominios de resultados, la evidencia de un beneficio clínicamente significativo sigue siendo inconsistente, y muchos ensayos informan que no hay diferencias claras entre grupos en los criterios metabólicos, vasculares y de rendimiento físico comúnmente evaluados, y los hallazgos positivos, cuando se observaron, a menudo fueron específicos de un desenlace determinado o se demostraron en poblaciones particulares.

Los estudios en animales han proporcionado mayor detalle mecanístico. En experimentos murinos, el NMN administrado por inyección intraperitoneal aumentó significativamente el nivel de NAD+ en el corazón en condiciones basales y evitó una disminución del NAD+ durante la isquemia. La disminución del NAD+ asociada a la edad se ha vinculado con una desregulación de la expresión de micro-ARN vascular, y los tratamientos intraperitoneales con NMN produjeron transformaciones antienvejecimiento en los perfiles de expresión de micro-ARN de la aorta de ratón.

Solidez de la evidencia: Débil a preliminar en humanos. La evidencia en animales respalda un mecanismo biológico, pero los datos de ECA en humanos para criterios vasculares son inconsistentes y limitados en tamaño y duración.

4.5 Neuroprotección y Función Cognitiva

Estudios in vitro e in vivo han demostrado que la suplementación con NMN aumenta la concentración de NAD+ y podría mitigar trastornos relacionados con el envejecimiento como el estrés oxidativo, el daño al ADN, la neurodegeneración y las respuestas inflamatorias. Se considera que garantizar niveles adecuados de NAD+ es indispensable para la supervivencia neuronal, mientras que su agotamiento puede precipitar un espectro de trastornos neurodegenerativos, incluidas la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.

Se ha demostrado que la suplementación con NMN estimula efectos neuroprotectores y mejora el deterioro cognitivo y las disfunciones conductuales en estudios con animales. La inyección intraperitoneal in vivo de NMN, y de NMN junto con melatonina, estimuló efectos neuroprotectores y aliviaron los deterioros de memoria y aprendizaje asociados a la edad en ratas. La administración por separado o en combinación mejoró la función mitocondrial y disminuyó la apoptosis tanto en el hipocampo como en las regiones de la corteza prefrontal de ratas envejecidas.

En ensayos con humanos, los resultados cognitivos generalmente no han mejorado. Kim et al. investigaron las implicaciones circadianas del tratamiento con NMN (250 mg/día) mediante una comparación de 12 semanas de suplementación matutina versus vespertina con NMN o placebo en 108 hombres y mujeres mayores sanos (65 años o más). Encontraron que la calidad del sueño, la fatiga y el rendimiento físico no fueron diferentes del placebo. Los resultados de fatiga y sueño se evaluaron en un número reducido de estudios con medidas variables; algunos informaron mejoras en dominios de calidad del sueño autoinformados, mientras que otros estudios no informaron un cambio significativo en las métricas de sueño.

Solidez de la evidencia: La evidencia preclínica (modelos animales) es moderadamente consistente en cuanto a efectos neuroprotectores. La evidencia clínica en humanos sobre beneficios cognitivos o neurológicos actualmente está ausente o es insuficiente. Ningún ECA en humanos ha demostrado una mejora estadísticamente significativa en criterios cognitivos validados atribuible al NMN.

4.6 Biología del Envejecimiento: Antienvejecimiento General y Longevidad

En modelos preclínicos de envejecimiento y enfermedad, se han observado mejoras alentadoras en la función fisiológica y en el healthspan (esperanza de vida saludable) como resultado del aumento del NAD+. Varios estudios en roedores han demostrado que el NMN mejora la función cerebral, respiratoria, hepática, cardíaca, inmunitaria y reproductiva, aunque aún no se ha determinado si estos beneficios se traducen a los humanos. Se necesitan más ensayos en humanos para determinar si el NMN confiere los mismos beneficios en humanos que en roedores.

En el ensayo de Yi et al. 2023, el análisis basado en sangre de la edad biológica (calculadora Aging.AI 3.0) no cambió en los grupos tratados con NMN, pero aumentó significativamente en el grupo placebo después de 60 días. Este hallazgo es exploratorio y requiere una interpretación cautelosa, ya que las calculadoras de edad biológica no son criterios validados en ensayos clínicos regulatorios.

Otros ensayos clínicos a pequeña escala en humanos han mostrado mejoras en la sensibilidad a la insulina, el rendimiento muscular o los marcadores de salud vascular, pero los resultados son preliminares y requieren investigaciones más amplias y de mayor duración. Una revisión reciente encontró que, aunque el NMN parece seguro y prometedor, la evidencia de efectos antienvejecimiento significativos en humanos sigue siendo limitada a la espera de estudios a mayor escala.

Existen indicios tempranos de una mejor salud física y metabólica en humanos, pero ningún ensayo en humanos ha demostrado que el NMN prolongue la esperanza de vida. Esa es una afirmación que requeriría décadas y estudios masivos para poder hacerse. Los datos más convincentes sobre la longevidad relacionados con el NMN aún provienen de estudios con animales.

Solidez de la evidencia: La evidencia en animales sobre la longevidad y la mejora del healthspan es sólida. La evidencia en humanos sobre efectos antienvejecimiento es actualmente preliminar, inconsistente y limitada por tamaños de muestra pequeños, duraciones de estudio cortas y medidas de resultado heterogéneas.

4.7 Edad Biológica, Reparación del ADN y Estabilidad Genómica

Prevenir el agotamiento de la concentración de NAD+ en estudios in vitro ha demostrado efectos neuroprotectores y cardioprotectores, y ha promovido la reparación del ADN. Se ha demostrado en estudios con animales que la suplementación con NMN previene el daño al ADN y la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Estos mecanismos son bioquímicamente plausibles porque las enzimas PARP —que se encuentran entre los principales consumidores de NAD+— son centrales en la reparación de rupturas de las cadenas de ADN; cuando el NAD+ se agota, la actividad de la PARP se compromete y el daño al ADN puede acumularse. Sin embargo, no se ha publicado evidencia humana directa que vincule la suplementación con NMN con una mejora en la reparación del ADN o una reducción de la inestabilidad genómica a nivel clínico.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas al NMN

• Sistema metabólico: Sensibilidad a la insulina, captación de glucosa en el músculo esquelético y señalización metabólica (vías AKT/mTOR). Existe evidencia clínica en humanos, pero se limita a poblaciones específicas (mujeres posmenopáusicas prediabéticas).
• Sistema musculoesquelético: Función muscular, velocidad de marcha y capacidad de ejercicio aeróbico. Algunos datos de ensayos en humanos muestran mejoras en medidas funcionales submáximas; los efectos sobre la masa muscular y la capacidad aeróbica máxima no se demuestran de forma consistente.
• Sistema cardiovascular: Rigidez vascular, función endotelial, parámetros lipídicos y presión arterial diastólica. Evidencia preliminar en humanos y animales; los resultados son inconsistentes entre ensayos.
• Sistema nervioso: Neuroprotección, función cognitiva y potencial mitigación de la neurodegeneración. Principalmente evidencia en animales; los beneficios cognitivos en humanos no se han demostrado en ECA publicados.
• Metabolismo energético: El NAD+ participa como cofactor redox en varias reacciones metabólicas, y el NMN, como su precursor, está vinculado a la producción de energía mitocondrial y a la generación de ATP celular.
• Integridad genómica: Reparación del ADN mediante enzimas PARP, que son dependientes de NAD+. Evidencia mecanística proveniente de estudios en animales y células; no hay evidencia clínica directa en humanos.
• Respuesta inmunitaria e inflamatoria: Estudios en animales y células sugieren que el NMN y el NR podrían proteger contra la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, la disfunción endotelial y la inflamación.
• Sueño y ritmo circadiano: Algunos datos de ensayos en humanos muestran efectos mínimos o nulos sobre la calidad del sueño cuando se mide con instrumentos validados.

6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios en Humanos

Las siguientes dosis reflejan únicamente lo que se ha probado en ensayos clínicos publicados en humanos. No existe un consenso clínico sobre la dosificación óptima según la literatura disponible.

• Un primer estudio de seguridad en humanos evaluó dosis orales únicas de 100 mg, 250 mg y 500 mg de NMN en hombres sanos. La administración oral de NMN no produjo valores que excedieran las fluctuaciones fisiológicas normales en las pruebas hematológicas y bioquímicas clínicas.
• Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego de 10 semanas utilizó 250 mg/día de NMN oral en mujeres posmenopáusicas con prediabetes que tenían sobrepeso u obesidad.
• Un ensayo de ejercicio aeróbico de 6 semanas en corredores aficionados sanos utilizó NMN oral a 150 mg dos veces al día (300 mg/día), 300 mg dos veces al día (600 mg/día) y 600 mg dos veces al día (1200 mg/día), e informó un aumento dependiente de la dosis en la utilización de oxígeno del músculo esquelético y una mejora en la capacidad aeróbica.
• Un ECA multicéntrico de 60 días aleatorizó a 80 adultos sanos de mediana edad a dosis orales una vez al día de placebo, 300 mg, 600 mg o 900 mg de NMN.
• Igarashi et al. usaron 250 mg/día en 42 hombres mayores sanos (edad 65+ años) durante 12 semanas, encontrando un aumento de seis veces en los niveles de NAD+ en sangre entera.
• Okabe et al. administraron 250 mg/día durante 12 semanas en 29 adultos sanos (edad 20–65), encontrando un aumento de aproximadamente el 75% en el NAD+ en sangre entera.
• Un ensayo de seguridad japonés evaluó 1250 mg de β-NMN administrados por vía oral una vez al día durante hasta 4 semanas en 31 hombres y mujeres adultos sanos de entre 20 y 65 años.
• Un estudio de 2025 publicado en Nature Metabolism utilizó 1 gramo de NMN por día durante 14 días en adultos sanos.

El NMN está siendo evaluado en ensayos registrados sobre efectos en la función cardiometabólica, para eficacia en pacientes hipertensos, y como suplemento antienvejecimiento en dosis que van de 200 a 500 mg/día durante duraciones de 29 días a 16 semanas.

7. Consideraciones de Seguridad

7.1 Perfil General de Seguridad en Ensayos Clínicos

La suplementación con NMN parece ser segura durante hasta 24 semanas y, cuando se mide, tiende a aumentar al menos algunos componentes del metaboloma del NAD+. Sin embargo, la eficacia del NMN para mejorar la función fisiológica es menos clara.

En el ensayo de seguridad de 1250 mg/día, la administración oral de β-NMN no dio lugar a cambios que excedieran las variaciones fisiológicas en múltiples medidas clínicas, incluidas la antropometría, y los análisis hematológicos, bioquímicos, de orina y de composición corporal. No se observaron eventos adversos graves durante el período del estudio. Los resultados indicaron que el β-NMN es seguro y bien tolerado en hombres y mujeres adultos sanos a una dosis oral de 1250 mg una vez al día durante hasta 4 semanas.

En el ensayo de Igarashi 2022 (250 mg/día, 12 semanas, 42 hombres mayores de 65 años), no se informaron eventos adversos, y los perfiles sanguíneos, la presión arterial y la composición corporal permanecieron sin cambios. En el ensayo de Yi et al. (2023, GeroScience) (300/600/900 mg/día, 60 días, 80 adultos), no se observaron eventos adversos graves en ningún nivel de dosis. Algunos participantes informaron síntomas gastrointestinales leves y transitorios que los investigadores determinaron que no estaban relacionados con el NMN. En el ensayo de Okabe et al. (2022, Endocrine Journal) (250 mg/día, 12 semanas, 29 adultos de 20 a 65 años), no se informaron eventos adversos, y los perfiles de química sanguínea no mostraron cambios indicativos de problemas de seguridad.

Más de una docena de ensayos clínicos en humanos que administraron precursores de NAD+ en diferentes dosis durante hasta 26 semanas (uno de ellos con una duración de dos años) han demostrado de manera consistente su seguridad.

7.2 Seguridad a Dosis Altas

Estudios clínicos previos con NMN no habían informado sobre la seguridad de la administración oral repetida diaria de ≥1000 mg/dosis en hombres y mujeres adultos sanos, y los ensayos clínicos en humanos sobre la seguridad del NMN han sido limitados a dosis altas. El ensayo japonés de 1250 mg/día durante 4 semanas y el estudio de escalada de dosis de hasta 1200 mg/día en corredores chinos se encuentran entre los datos publicados con las dosis más altas. Liao et al. probaron NMN en dosis que iban de 100 mg a 1200 mg por día durante varias semanas. Incluso a la dosis más alta de 1200 mg por día, no se registraron eventos adversos graves; se observaron molestias gastrointestinales leves y transitorias en un número reducido de participantes en el nivel de dosis más alto, pero se resolvieron sin intervención.

7.3 Limitaciones de los Datos de Seguridad a Largo Plazo

La seguridad de las dosis de NMN a largo plazo no puede evaluarse completamente, ya que los estudios clínicos y toxicológicos necesarios para establecer niveles seguros recomendados para la administración a largo plazo no se han completado. La mayoría de los ensayos se han limitado a duraciones de 4 a 12 semanas. No se ha establecido un NOAEL formal (nivel sin efecto adverso observado) para el NMN en humanos.

7.4 Preocupaciones Teóricas: Cáncer y Senescencia Celular

Una preocupación que se ha planteado en la literatura científica es un riesgo teórico de cáncer. El razonamiento es que el NAD+ es necesario para las células que se dividen rápidamente, por lo que elevar los niveles de NAD+ podría, en teoría, alimentar el crecimiento tumoral. Esta preocupación es mecanísticamente plausible pero no se ha observado en ningún ensayo con NMN en humanos.

Aunque no se han informado efectos secundarios claros en los ensayos clínicos existentes en humanos, algunos estudios han informado posibles preocupaciones en sistemas modelo específicos. Di Stefano et al. informaron un efecto prodegenerativo sobre los axones tras la suplementación con NMN en un modelo de ratón de neuropatía periférica inducida por quimioterapia, e identificaron a la enzima sintetizadora de NMN como un objetivo terapéutico nuevo e importante en las axonopatías. Nacarelli et al. encontraron que la suplementación con NMN podría potenciar el fenotipo secretor proinflamatorio asociado a la senescencia (SASP) en células con senescencia inducida por oncogenes y promover la progresión del adenocarcinoma ductal pancreático en un modelo de ratón impulsado por Kras oncogénico. Estos hallazgos preclínicos no se han replicado ni traducido a estudios clínicos en humanos, pero subrayan la importancia de la precaución en poblaciones con cáncer o con riesgo elevado de cáncer.

7.5 Situación Regulatoria

La producción de nicotinamida mononucleótido en los Estados Unidos como suplemento dietético fue prohibida en 2022 por la FDA debido a que se encontraba bajo investigación como fármaco. La FDA ha revocado desde entonces esta determinación para la forma β-NMN. El NR ha recibido el estatus de Generalmente Reconocido como Seguro (GRAS) por parte de la FDA de los Estados Unidos, una designación que no se había logrado para el NMN según informes previos. Múltiples ensayos clínicos en humanos han demostrado de manera consistente la seguridad a corto plazo de los precursores de NAD+, incluido el NMN, en las dosis estudiadas.

7.6 Interacciones con el Microbioma Intestinal

La investigación emergente ha comenzado a examinar la interacción entre los precursores de NAD+, incluido el NMN, y la microbiota intestinal, sugiriendo una relación bidireccional entre el metabolismo bacteriano intestinal del NMN y los niveles sistémicos de NAD+. La investigación indica que la microbiota intestinal convierte una parte del NMN oral en nicotinamida y ácido nicotínico mediante un proceso llamado desamidación. Esta conversión metabólica puede afectar la medida en que el NMN intacto llega a la circulación sistémica, pero los metabolitos de nicotinamida resultantes aún contribuyen a las reservas de NAD+ a través de sus propias vías biosintéticas.

8. Limitaciones Metodológicas de la Base de Evidencia Existente

Estudios recientes en animales y ensayos clínicos preliminares sugieren una eficacia moderada y buena seguridad para el NMN, aunque persisten varios desafíos de traducción, incluidas la farmacocinética específica de la especie y la heterogeneidad de los productos. Las variaciones relacionadas con la edad en los niveles de NAD+ entre tejidos y los cambios en el NAD+ tisular debido a estrategias de aumento son inconsistentes, lo que hace que la relevancia funcional actual de los niveles de NAD+ tisulares sea poco clara.

Los investigadores líderes han reconocido la necesidad de mejores herramientas, biomarcadores y diseños de ensayos clínicos para evaluar mejor los beneficios potenciales de los suplementos que aumentan el NAD+, especialmente considerando las complejidades poco comprendidas del metaboloma del NAD+. Las limitaciones específicas de la literatura sobre el NMN incluyen: duraciones de ensayo cortas (la mayoría ≤12 semanas); tamaños de muestra pequeños; poblaciones heterogéneas; metodologías variadas de medición del NAD+ (espectrometría de masas frente a kits colorimétricos); ausencia de criterios clínicos validados directamente vinculados a la biología del NAD+; y una dependencia de modelos animales cuya traducibilidad a humanos no está establecida.

Los estudios preclínicos son más uniformemente positivos en los dominios metabólico, neuromuscular, vascular y neuroconductual, lo que respalda la plausibilidad biológica de las vías vinculadas al NAD+ en la biología del envejecimiento. La brecha entre la promesa preclínica y la demostración clínica en humanos sigue siendo el desafío central en el campo de la investigación sobre el NMN.

Referencias

• Nadeeshani H et al. NAD+ Precursors Nicotinamide Mononucleotide (NMN) and Nicotinamide Riboside (NR): Potential Dietary Contribution to Health. PMC, 2023.
• Tan Z et al. Advances in the Synthesis and Physiological Metabolic Regulation of Nicotinamide Mononucleotide. PMC (Nutrients), 2024.
• Unraveling nicotinamide mononucleotide (NMN): A critical review of health implications, synthesis pathways, and analytical techniques. ScienceDirect, 2026.
• Nadeeshani H et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) as an anti-aging health product – Promises and safety concerns. PMC (Journal of Advanced Research), 2022.
• Determination of NAD+ precursors NMN and NR in plant foods: exploring dietary sources. Food & Function, 2025.
• Poddar SK et al. Nicotinamide Mononucleotide: Exploration of Diverse Therapeutic Applications of a Potential Molecule. PMC, 2019.
• Zhang Y et al. The function of nicotinamide phosphoribosyl transferase (NAMPT) and its role in diseases. Frontiers in Molecular Biosciences, 2024.
• Yang Y et al. An Updated Review on the Mechanisms, Pre-Clinical and Clinical Comparisons of NMN and NR. Food Frontiers, 2025.
• Yoshino M et al. Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science, 2021 (PMC).
• Igarashi M et al. Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men. NPJ Aging, 2022 (PMC).
• Yi L et al. The efficacy and safety of β-nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation in healthy middle-aged adults: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-dependent clinical trial. GeroScience, 2022 (PMC).
• Huang H. A Multicentre, Randomised, Double Blind, Parallel Design, Placebo Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Uthever (NMN Supplement). Frontiers in Aging, 2022 (PMC).
• Okabe K et al. Safety evaluation of β-nicotinamide mononucleotide oral administration in healthy adult men and women. PMC, 2022.
• Freeberg KA et al. Dietary Supplementation With NAD+-Boosting Compounds in Humans: Current Knowledge and Future Directions. Journal of Gerontology, 2023 (PMC).
• The Safety and Antiaging Effects of Nicotinamide Mononucleotide in Human Clinical Trials: an Update. PMC (Advances in Nutrition), 2023.
• NAD⁺ supplementation for anti-aging and wellness: A PRISMA-guided systematic review of preclinical and clinical evidence. ScienceDirect (Ageing Research Reviews), 2026.
• Nicotinamide Mononucleotide Is Safely Metabolized and Significantly Reduces Blood Triglyceride Levels in Healthy Individuals. PMC, 2022.
• Christen M et al. CD38 mediates nicotinamide mononucleotide base exchange to yield nicotinic acid mononucleotide. PMC, 2025.
• Potential Synergistic Supplementation of NAD+ Promoting Compounds as a Strategy for Increasing Healthspan. PMC (Nutrients), 2023.
• Clinical evidence for the use of NAD+ precursors to slow aging. GeroMedicine, 2025.
• Yamamoto T et al. Nicotinamide Mononucleotide, an Intermediate of NAD+ Synthesis, Protects the Heart from Ischemia and Reperfusion. PMC, 2014.
• Shade C. The Science Behind NMN – A Stable, Reliable NAD+ Activator and Anti-Aging Molecule. Integrative Medicine (Encinitas), 2020 (PMC).
• Tan Z et al. Biosynthesis of β-nicotinamide mononucleotide from glucose via a new pathway in Bacillus subtilis. Frontiers in Microbiology, 2024 (PMC).
• Nicotinamide mononucleotide. Wikipedia (for regulatory status cross-reference only).