Pregnenolona: una referencia integral
1. Identidad y caracterización química
Nombres y clasificación química
La pregnenolona (P5), o pregn-5-en-3β-ol-20-ona, es un esteroide endógeno y precursor/intermediario metabólico en la biosíntesis de la mayoría de las hormonas esteroideas, incluidos los progestágenos, andrógenos, estrógenos, glucocorticoides y mineralocorticoides. La pregnenolona (pregn-5-en-3β-ol-20-ona) es un neuroesteroide con efectos pleiotrópicos que regula funciones cerebrales descendentes como neuromodulador y neurotransmisor.
La pregnenolona es el esteroide de 21 carbonos más cercano en estructura al colesterol, que es el esterol más abundante en los Eutheria. La pregnenolona es un esteroide, el análogo 3-hidroxi de la progesterona, que aparece en la penúltima etapa de la preparación oxidativa de la progesterona. Su nombre sistemático IUPAC es 3β-hidroxipregn-5-en-20-ona, y tiene el número de registro CAS 145-13-1. La pregnenolona es la denominación genérica del fármaco y su DCI (Denominación Común Internacional), BAN (British Approved Name), DCF (Dénomination Commune Française) y JAN (Japanese Accepted Name).
Biosíntesis endógena y fuentes naturales
En humanos, el precursor de todas las hormonas esteroideas, la pregnenolona, se sintetiza a partir del colesterol mediante un complejo enzimático compuesto por la adrenodoxina reductasa (AdR), la adrenodoxina (Adx) y un citocromo P450 (P450scc o CYP11A1). La acumulación de pregnenolona es el primer paso, limitante de la velocidad y regulado hormonalmente, de la esteroidogénesis en mamíferos.
En los mamíferos, la pregnenolona se sintetiza principalmente en las gónadas, la placenta y la corteza suprarrenal, así como en células del sistema nervioso y del corazón. La pregnenolona y la dehidroepiandrosterona (DHEA) se acumulan en el cerebro como esteroides no conjugados y como sus ésteres de sulfato y de ácidos grasos. Evidencia inmunocitoquímica y bioquímica respalda la biosíntesis de pregnenolona por parte de oligodendrocitos diferenciados.
Este esteroide de 21 carbonos es, con mucho, el principal precursor de todas las hormonas esteroideas en la glándula suprarrenal, el ovario y el testículo. Además, la pregnenolona es biológicamente activa por sí misma, actuando como neuroesteroide.
Cambios relacionados con la edad en los niveles endógenos
La pregnenolona sérica alcanza su punto máximo entre la mitad de los 20 y la mitad de los 30 años y luego disminuye aproximadamente entre un 1 y un 2 % por año, reflejando el patrón de la DHEA-S (que se encuentra directamente en la vía descendente de la pregnenolona a través de la ruta delta-5). Los niveles de pregnenolona disminuyen con la edad, con una disminución del 78 % en hombres y del 45 % en mujeres. Cabe señalar que la mayoría de la evidencia clínica no muestra que los niveles de pregnenolona disminuyan con la edad (Rustichelli, J Headache Pain 2021; Akamatsu, Asia Oceania J Obstet Gynaecol 1992; Meldrum, Obstet Gynecol 1981), lo que indica que el grado de disminución relacionada con la edad sigue siendo un tema de debate continuo en la literatura científica.
Formas de suplemento y farmacéuticas
La pregnenolona, comercializada bajo la marca Enelone entre otras, es un medicamento y suplemento, además de un esteroide de origen natural y endógeno. La pregnenolona puede tomarse por vía oral, como medicamento tópico o mediante inyección intramuscular. El acetato de pregnenolona estaba disponible como Enelone en forma de tabletas orales de 100 mg y como suspensión acuosa cristalina de 100 mg/mL en viales de 10 mL.
Como suplemento dietético disponible en el mercado actual, la pregnenolona se vende con mayor frecuencia en forma de cápsulas o tabletas orales, en dosis que van de 5 mg a 500 mg. La pregnenolona se vende en los Estados Unidos como suplemento dietético, lo que significa que no está sujeta al mismo proceso riguroso de pruebas y aprobación que los medicamentos de venta con receta. La FDA no verifica la pureza, la potencia ni la calidad de los suplementos dietéticos antes de su venta; por consiguiente, la cantidad real de pregnenolona en un suplemento comprado puede no coincidir con la dosis indicada en la etiqueta.
2. Uso tradicional e histórico
Investigación médica temprana (años 1940–1950)
La pregnenolona no tiene un historial documentado de uso en sistemas herbales o etnomédicos tradicionales como el Ayurveda, la Medicina Tradicional China o las tradiciones botánicas occidentales, porque es un esteroide mamífero endógeno y no una sustancia derivada de plantas. Por lo tanto, su uso histórico tiene sus raíces en la investigación biomédica de principios del siglo XX, más que en la medicina popular.
Debido a que el organismo utiliza la pregnenolona para fabricar muchas hormonas, esta fue estudiada para el estrés, la fatiga y la artritis en la década de 1940, antes de que estuvieran disponibles las hormonas fabricadas en laboratorio. En la década de 1940 se realizaron diversos estudios en humanos, específicamente para evaluar el efecto de la pregnenolona en la artritis reumatoide y otras afecciones autoinmunes, así como su efecto como factor antifatiga en trabajadores de fábricas.
Se utilizó por primera vez en medicina, como medicamento antiinflamatorio, en la década de 1940. Históricamente, en la década de 1950, la pregnenolona fue investigada y empleada brevemente como medicamento farmacéutico para el tratamiento de la artritis reumatoide y el reumatismo de tejidos blandos, principalmente debido a sus efectos antiinflamatorios observados. Las primeras investigaciones clínicas la posicionaron como una posible alternativa o complemento a las terapias esteroideas emergentes, como la cortisona y la ACTH, dado su papel como precursor esteroideo y su capacidad para aliviar la fatiga y la inflamación en modelos animales.
Una revisión de 1950 publicada en The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism por Henderson, Weinberg y Wright resumió la evidencia de esa época. Entre los esteroides estudiados entonces, la pregnenolona parecía tener ciertas ventajas que deberían marcar a este compuesto como digno de una investigación cuidadosa. Presentaba un orden de toxicidad extremadamente bajo; no había mostrado ningún efecto adverso sobre la fisiología endocrina; y había mostrado cierta promesa en el tratamiento de la artritis reumatoide.
Un estudio preliminar clave de Freeman et al. (1950) evaluó la eficacia terapéutica de la Δ5-pregnenolona en pacientes diagnosticados con artritis reumatoide definida según los criterios de la New York Rheumatism Association. El ensayo reportó reducciones en la fatiga y mejoras en los síntomas articulares, como disminución del dolor y mayor movilidad, en varios participantes, lo que sugiere posibles beneficios para el manejo de síntomas en casos de enfermedad activa, aunque estudios posteriores mostraron resultados mixtos.
Los protocolos de dosificación de estudios de mediados del siglo XX típicamente oscilaban entre 25 y 500 mg diarios, con regímenes comunes de 50–100 mg administrados por vía oral para el reumatismo, según lo documentado en revisiones y ensayos de esa época que mostraban tolerabilidad y alivio dirigido de los síntomas artríticos.
Declive en el uso farmacéutico
La pregnenolona fue aprobada para su uso como medicamento farmacéutico en el tratamiento de la artritis reumatoide y el reumatismo de tejidos blandos en la década de 1950. Ya no se utiliza en la actualidad. Cuando un agente farmacéutico llamado cortisona, introducido por Merck en 1949, fue promocionado como una cura milagrosa para la artritis reumatoide, se desarrollaron esteroides sintéticos más potentes, como la dexametasona y la prednisona, que dejaron a la pregnenolona en un segundo plano. A pesar de los éxitos iniciales de la pregnenolona, la investigación se detuvo en la década de 1950 debido a la popularidad de estas alternativas sintéticas. Se describe como un neuroesteroide y fármaco antiinflamatorio, y se utilizó en el tratamiento de la artritis reumatoide y el reumatismo de tejidos blandos en la década de 1950; ya no se prescribe en la actualidad, pero sigue disponible como suplemento.
3. Componentes clave, formas activas y mecanismos de acción
Pregnenolona y sus principales metabolitos activos
La pregnenolona en sí misma es activa, pero sus efectos biológicos también están mediados por una serie de metabolitos clave generados in vivo. La pregnenolona sirve como precursor de neuroesteroides descendentes, incluidos la alopregnanolona, la pregnanolona y la dehidroepiandrosterona (DHEA). El sulfato de pregnenolona (PregS o PS), la forma sulfatada, es particularmente importante para la actividad neuromoduladora y se encuentra en concentraciones medibles en el tejido cerebral. El tratamiento con pregnenolona eleva la alopregnanolona (un neuroesteroide que potencia las respuestas del receptor GABAA) y el sulfato de pregnenolona (un modulador positivo del receptor NMDA).
Cascada esteroidogénica: la pregnenolona como "esteroide madre"
La pregnenolona es una hormona esteroidea de origen natural, sintetizada en el organismo a partir del colesterol, a menudo denominada la "abuela de todas las hormonas esteroideas" debido a su papel como precursor de otras hormonas clave como la testosterona y el estrógeno. A través de dos vías enzimáticas principales —la vía Δ5 (delta-5) y la vía Δ4 (delta-4)— la pregnenolona se convierte, en pasos posteriores, en progesterona, DHEA, androstenediona, testosterona, estradiol, cortisol, aldosterona y alopregnanolona.
La pregnenolona tiene baja biodisponibilidad y está sujeta a un metabolismo elevado. Se ha comprobado que la administración oral de 50 o 100 mg de pregnenolona tiene un efecto mínimo o insignificante sobre los niveles urinarios de testosterona y sus metabolitos, incluidos la androsterona, la etiocolanolona, el 5β-androstanodiol, el androstadienol y el androstenol (y/o sus conjugados), lo que sugiere que solo una pequeña cantidad de pregnenolona se convierte en testosterona. Esto concuerda con los hallazgos sobre la conversión de DHEA en testosterona, en los que se encontró que solo el 1,5 % de una dosis oral de DHEA se convertía en testosterona.
Modulación del receptor GABAA
El sulfato de pregnenolona (PS) es un neuroesteroide sulfatado que reduce las respuestas del receptor del ácido γ-aminobutírico A (GABAA). El PS redujo la duración de los grupos de actividad de canal único. El PS no tuvo un efecto perceptible sobre los procesos rápidos: no se observaron efectos sobre la apertura y cierre del canal, ni sobre la afinidad al GABA, y un estado desensibilizado de recuperación rápida no se vio afectado. En cambio, el PS produjo un bloqueo de desarrollo lento que ocurrió a una velocidad similar en receptores con canales abiertos o cerrados. Esta modulación alostérica negativa de los receptores GABAA por el sulfato de pregnenolona es opuesta a la acción de su metabolito descendente, la alopregnanolona, que es un potente modulador positivo del mismo receptor.
Potenciación del receptor NMDA
El neuroesteroide sulfato de pregnenolona (PS) potencia las respuestas mediadas por el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) en diversas preparaciones neuronales. Mientras que el PS potenció las corrientes inducidas por NMDA, glutamato y glicina en los receptores NR1/NR2A y NR1/NR2B, resultó inhibitorio en los receptores NR1/NR2C y NR1/NR2D. El PS, un neuroesteroide sulfatado, se sintetiza en el cerebro y ejerce efectos moduladores sobre los receptores NMDA, de glicina y GABAA. La disminución de los niveles de PS en el hipocampo de ratas envejecidas se correlaciona con el deterioro cognitivo, el cual puede revertirse transitoriamente mediante inyección intraperitoneal o intrahipocampal de PS, lo que sugiere que el PS desempeña un papel en la cognición.
Interacción con el receptor sigma-1
El sulfato de pregnenolona, neuroesteroide potenciador del receptor NMDA, también ha demostrado potenciar la liberación de glutamato en diversas preparaciones, actuando sobre receptores σ1 metabotrópicos, receptores NMDA presinápticos o canales de potencial de receptor transitorio, para aumentar la entrada presináptica de Ca2+ y potenciar la liberación de glutamato. La activación del receptor sigma-1 se considera una de las vías por las cuales el sulfato de pregnenolona ejerce efectos más amplios sobre la excitabilidad neuronal y la neuroprotección.
Neuromodulación no genómica
Concentraciones nanomolares de neuroesteroides (PregS, 10 nM; PREG, 50 nM) inducen la liberación de endozepinas de astrocitos primarios de ratón en un lapso de 5 minutos, lo que indica un mecanismo no genómico. Estudios recientes aportan evidencia adicional de que el sulfato de pregnenolona podría funcionar como un neurotransmisor o neuromodulador endógeno, lo que ha renovado el interés en la identificación de nuevos blancos de esteroides neuroactivos para intervención farmacológica.
Estabilización de microtúbulos y neuroprotección
La pregnenolona es neuroprotectora y potencia el aprendizaje y la memoria, la mielinización y la polimerización de microtúbulos. La estabilización de microtúbulos es un mecanismo que se ha propuesto como base de algunos de los efectos cognitivos y posiblemente antidepresivos de la pregnenolona, ya que la dinámica de los microtúbulos es importante para la plasticidad neuronal y el transporte axonal.
4. Evidencia científica por área de uso
4.1 Función cognitiva y memoria
Los estudios en animales han documentado sistemáticamente que la pregnenolona y su metabolito sulfatado potencian la memoria. El neuroesteroide pregnenolona y su derivado sulfatado potencian el aprendizaje y la memoria en roedores. El nivel de PS está reducido en el hipocampo de algunas ratas envejecidas, y existe una correlación entre la reducción de los niveles de PS y un rendimiento reducido en una prueba conductual de memoria de un lugar novedoso, que podría restaurarse mediante la inyección de PS. Incluso en ratas jóvenes adultas, la inyección de PS en el cerebro puede mejorar el rendimiento en múltiples pruebas de memoria.
La evidencia en humanos sigue siendo limitada y mixta. A finales de la década de 2010 y principios de la de 2020, la investigación se expandió sobre los usos terapéuticos de la pregnenolona. Estudios en humanos indicaron que podría mejorar la memoria y facilitar el aprendizaje. Los investigadores informaron que la pregnenolona mostraba potencial en beneficios de salud relacionados con el cerebro, vinculados al aumento de la función cognitiva. Aunque la evidencia indica que el rendimiento de la memoria se correlaciona con los niveles de pregnenolona en el cerebro de roedores, los estudios en humanos presentan resultados mixtos. Se necesita más investigación para determinar de forma definitiva si puede mejorar la memoria y la salud cognitiva en humanos.
Fuerza de la evidencia: La evidencia preclínica es sólida; la evidencia clínica en humanos es preliminar y se deriva en gran medida de ensayos pequeños, a menudo como criterios de valoración secundarios en poblaciones psiquiátricas. Ningún ECA a gran escala y con potencia estadística adecuada ha establecido a la pregnenolona como un potenciador cognitivo eficaz en adultos humanos sanos.
4.2 Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo
La aplicación clínica más estudiada en las últimas décadas es como tratamiento adyuvante para la esquizofrenia. Los datos preclínicos y clínicos sugieren que la pregnenolona podría ser un fármaco terapéutico prometedor en la esquizofrenia. La pregnenolona podría mitigar potencialmente la desregulación del GABA y/o la hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia mediante su metabolización en otros neuroesteroides.
Un ECA de prueba de concepto ampliamente citado fue realizado por Marx et al. (publicado en Neuropsychopharmacology, 2009). Los investigadores estudiaron la pregnenolona como tratamiento adyuvante para los síntomas cognitivos y negativos en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que recibían dosis estables de antipsicóticos de segunda generación, en un ensayo piloto aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego. Tras un período preliminar de 2 semanas con placebo a simple ciego, los pacientes fueron aleatorizados a recibir pregnenolona (dosis fijas escalonadas hasta 500 mg/día) o placebo durante 8 semanas. Los criterios de valoración primarios fueron los cambios en las puntuaciones compuestas de BACS y MCCB, y en el puntaje total de SANS. Los aumentos en la pregnenolona sérica tras el tratamiento se correlacionaron con mejoras en el rendimiento cognitivo evaluado mediante las puntuaciones z compuestas de BACS; los aumentos en la alopregnanolona sérica también se correlacionaron con la mejora cognitiva.
La combinación de pregnenolona (30 mg/día) con DHEA fue más eficaz que el placebo para los síntomas positivos y la cognición en la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo. Otro informe en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo sugirió que la pregnenolona (500 mg/día) redujo los síntomas negativos (por ejemplo, anhedonia, embotamiento afectivo) de la enfermedad. Los cambios en las puntuaciones de la Evaluación Breve de la Cognición en la Esquizofrenia (BACS, por sus siglas en inglés) se correlacionaron con aumentos en los niveles de pregnenolona.
Un ECA independiente de mayor tamaño (Ritsner et al., 2014, publicado en Psychiatry and Clinical Neurosciences) evaluó la pregnenolona como tratamiento adyuvante en la esquizofrenia de inicio reciente y encontró reducciones en la gravedad de los síntomas negativos. Los ensayos clínicos que utilizan pregnenolona como agente terapéutico para la esquizofrenia han sido alentadores hasta la fecha, mostrando aumentos en la atención, la memoria verbal y de trabajo, y disminuciones en los síntomas negativos.
Tras un período preliminar con placebo, 120 participantes fueron aleatorizados a pregnenolona o placebo durante 8 semanas. Los criterios de valoración primarios fueron los cambios en las puntuaciones compuestas de la Batería de Consenso Cognitivo MATRICS (MCCB) y en la Evaluación Breve de Habilidades Basada en el Desempeño de la UCSD.
Fuerza de la evidencia: Moderada a preliminar. Varios ECA de tamaño pequeño a mediano han reportado señales alentadoras para los síntomas cognitivos y negativos. Sin embargo, los tamaños de muestra han sido generalmente pequeños, los ensayos de corta duración (típicamente 8 semanas), y los hallazgos aún deben replicarse en ensayos definitivos más amplios.
4.3 Depresión y trastornos del estado de ánimo
El interés en la pregnenolona para la depresión surge tanto de fundamentos neurobiológicos como de datos observacionales tempranos. Estudios de la década de 1950 sugirieron que la pregnenolona se asociaba con la mejora de la irritabilidad, el insomnio, la depresión y la ansiedad. Se han reportado niveles disminuidos de pregnenolona en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con depresión. Una primera investigación clínica sobre los efectos de la pregnenolona en voluntarios sanos reveló una tendencia general a la reducción de las puntuaciones subjetivas de depresión (Meieran et al., Psychoneuroendocrinology, 2004).
La pregnenolona también fue estudiada por sus beneficios en la salud mental. Un pequeño estudio mostró que la pregnenolona aliviaba los síntomas de depresión en pacientes con trastorno bipolar, y otros estudios mostraron que aliviaba los síntomas de la esquizofrenia. Un investigador principal (Brown) ha realizado dos ensayos controlados con placebo sobre la pregnenolona en pacientes con trastornos del estado de ánimo, con hallazgos positivos.
Fuerza de la evidencia: Preliminar. La evidencia clínica en humanos consiste principalmente en estudios pequeños, piloto o de prueba de concepto. Aunque los hallazgos son direccionalmente positivos, falta evidencia sólida procedente de ECA amplios y con potencia estadística adecuada.
4.4 Trastorno de estrés postraumático (TEPT)
La pregnenolona es un neuroesteroide y un suplemento de venta libre que ha mostrado promesa en estudios clínicos sobre trastornos relacionados con el estrés, como la ansiedad, la depresión y el trastorno de estrés postraumático (TEPT). Se han registrado varios ensayos clínicos en ClinicalTrials.gov para evaluar la pregnenolona en el TEPT, incluyendo veteranos.
Un ensayo piloto abierto de 8 semanas en el UT Southwestern Medical Center tituló a los participantes con TEPT y trastorno por consumo de alcohol coexistentes hasta 800 mg/día de pregnenolona a lo largo de 4 semanas, manteniendo esta dosis durante el resto del estudio.
El Departamento de Defensa de EE. UU. ha financiado un ensayo clínico controlado y aleatorizado de fase 2. Marx y su equipo están realizando un ensayo clínico controlado aleatorizado (ECA) de fase 2 para evaluar si un neuroesteroide (la pregnenolona) puede mejorar la salud psicológica, el TEPT y los síntomas de dolor asociados con la lesión cerebral traumática (TBI) crónica compleja. Sobre la base de este estudio de fase 2, el equipo de Marx planea realizar un ensayo pivotal de fase 3 de mayor tamaño y explorar la administración de pregnenolona por vía intramuscular o mediante parche transdérmico.
Fuerza de la evidencia: Etapa temprana. La mayoría de los datos específicos disponibles sobre el TEPT provienen de ensayos piloto, estudios no controlados y ensayos registrados cuyos resultados aún no se han publicado completamente. La evidencia es insuficiente para extraer conclusiones clínicas.
4.5 Dolor crónico
Un estudio clínico realizado en 94 veteranos estadounidenses con dolor lumbar crónico (edad promedio de 38 años) mostró que tomar pregnenolona, titulada desde 100 mg diarios hasta 500 mg diarios (una dosis mucho más alta que las dosis habituales de suplementación de 50 a 100 mg diarios) durante 4 semanas, redujo la intensidad del dolor autoinformada en un 20 %, en comparación con un 6 % en quienes recibieron placebo, pero no hubo mejoras significativas en las medidas de sueño, depresión, memoria de trabajo, función ejecutiva o función física (Naylor, JAMA Network Open, 2020).
Fuerza de la evidencia: Muy preliminar. Un único ECA publicado en una población específica de veteranos mostró una reducción estadísticamente significativa pero clínicamente modesta en la intensidad del dolor. No existe ninguna otra replicación independiente. El resultado debe considerarse únicamente generador de hipótesis.
4.6 Trastorno por consumo de cannabis y dependencia de sustancias
En modelos animales, los niveles del neuroesteroide pregnenolona aumentan después de la administración de tetrahidrocannabinol (THC), y la pregnenolona parece atenuar los efectos cerebrales del THC. Debido a que la pregnenolona es un precursor inactivo de todas las hormonas esteroideas, puede modular la actividad cerebral y el comportamiento. Esta actividad fisiológica podría ser útil para pacientes que enfrentan dependencia de drogas, especialmente el cannabis.
Un ensayo piloto publicado en medRxiv investigó el efecto de la pregnenolona sobre el deseo provocado (craving) y el consumo de cocaína en hombres y mujeres con trastorno por consumo de cocaína. Los criterios de inclusión incluían a hombres y mujeres de 18 a 60 años con trastorno por consumo de cocaína actual. La evidencia preclínica y clínica muestra que la pregnenolona y la alopregnanolona, actuando según perfiles farmacológicos diferentes o comunes que involucran sistemas GABAérgicos y/o endocannabinoides, podrían ser biomarcadores relevantes de afecciones psiquiátricas.
Fuerza de la evidencia: Muy preliminar. Los datos en modelos animales son favorables, pero la evidencia en humanos consiste únicamente en pequeños ensayos piloto. No se pueden extraer conclusiones definitivas.
4.7 Artritis reumatoide e inflamación (evidencia histórica)
La pregnenolona se describe como un neuroesteroide y fármaco antiinflamatorio, y se utilizó en el tratamiento de la artritis reumatoide y el reumatismo de tejidos blandos en la década de 1950. Los ensayos clínicos de mediados de siglo reportaron beneficios sintomáticos, pero se realizaron sin los estándares metodológicos modernos (aleatorización, cegamiento, control con placebo, medidas de resultado estandarizadas).
El ensayo de Freeman et al. reportó reducciones en la fatiga y mejoras en los síntomas articulares, como disminución del dolor y mayor movilidad, en varios participantes, lo que sugiere posibles beneficios para el manejo de síntomas en casos de enfermedad activa, aunque estudios posteriores mostraron resultados mixtos. Ningún ECA moderno ha reevaluado específicamente la pregnenolona para la artritis reumatoide según los estándares metodológicos contemporáneos.
Fuerza de la evidencia: Históricamente sugestiva pero científicamente insuficiente según los criterios modernos. La evidencia de las décadas de 1940 y 1950 no puede utilizarse para extraer conclusiones contemporáneas basadas en evidencia.
4.8 Envejecimiento y declive hormonal
La pregnenolona se comercializa ampliamente con fines antienvejecimiento, basándose en su papel como precursor de múltiples hormonas que declinan con la edad. Sin embargo, existe muy poca investigación clínica que evalúe la eficacia de la pregnenolona para cualquier afección. Los defensores a menudo recomiendan la pregnenolona para los signos de envejecimiento, sugiriendo que los niveles de pregnenolona disminuyen con la edad, junto con muchas otras hormonas. No hay evidencia de que los suplementos de pregnenolona aumenten los niveles de hormonas sexuales. Tampoco hay evidencia de que estos suplementos puedan reducir los efectos del envejecimiento o aumentar los niveles de energía.
Fuerza de la evidencia: No hay evidencia de ensayos clínicos que respalde la suplementación específicamente para el envejecimiento o la optimización hormonal en adultos mayores sanos.
4.9 Lesión cerebral traumática (TBI)
La lesión cerebral traumática frecuentemente implica desafíos concomitantes de salud psicológica, como depresión y TEPT, así como dolor y dificultades neurológicas. Aunque los civiles también se ven afectados, los miembros del servicio militar tienen un mayor riesgo de sufrir una TBI, con más de 450,000 miembros del servicio estadounidense diagnosticados con TBI entre 2000 y 2021. Actualmente, no existen medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de la TBI. Marx y su equipo están evaluando el tratamiento con pregnenolona para la salud psicológica, la cognición, el dolor, el TEPT, los síntomas depresivos y los resultados funcionales asociados con la TBI en veteranos de las Operaciones Enduring Freedom, Iraqi Freedom y New Dawn.
Fuerza de la evidencia: En investigación. Los ensayos están en curso; aún no se dispone de datos publicados de eficacia específicamente para la TBI.
5. Sistemas corporales y áreas de salud
- Sistema endocrino / esteroidogénico: La pregnenolona es el precursor universal de todas las hormonas esteroideas. Su conversión determina la disponibilidad posterior de hormonas sexuales, glucocorticoides y mineralocorticoides. La disminución de la producción de pregnenolona reduce el sustrato disponible para la síntesis de DHEA, progesterona, cortisol y, en última instancia, testosterona y estradiol. Un paciente con testosterona baja, DHEA-S baja, progesterona baja y una relativa alteración de la respuesta suprarrenal al cortisol puede tener un único factor causal ascendente: la producción reducida de pregnenolona debido a la disminución de la actividad mitocondrial de CYP11A1 en la corteza suprarrenal.
- Sistema nervioso central / actividad neuroesteroidea: Los neuroesteroides se sintetizan en el sistema nervioso central y se acumulan en el cerebro en concentraciones fisiológicamente relevantes. En roedores, estos neuroesteroides están presentes en el SNC en niveles más altos que en la periferia, y se sabe que tienen diversas acciones en el SNC, incluyendo efectos sobre la cognición, la ansiedad y la depresión.
- Sistema inmunológico e inflamatorio: La evidencia histórica de las décadas de 1940 y 1950 posicionó a la pregnenolona como un agente antiinflamatorio, aunque el mecanismo molecular sigue sin estar completamente caracterizado. La pregnenolona es neuroprotectora y potencia el aprendizaje y la memoria, la mielinización y la polimerización de microtúbulos.
- Sistema cardiovascular: Se han reportado irregularidades del ritmo cardíaco y palpitaciones, incluso con dosis tan bajas como 5 mg. Esto puede ser grave en personas de edad avanzada o con alteraciones del ritmo cardíaco.
- Sistema reproductivo: Debido a que la pregnenolona se convierte en hormonas sexuales, incluyendo estrógeno, progesterona y testosterona, su suplementación puede teóricamente influir en el equilibrio hormonal reproductivo. La suplementación con pregnenolona puede aumentar los niveles de progesterona y DHEA en el organismo, y posiblemente los niveles de otras hormonas (testosterona y estradiol).
- Hipótesis del "robo de pregnenolona": En el contexto del estrés crónico, la hipótesis del "robo de pregnenolona" sugiere que el organismo convierte preferentemente la pregnenolona hacia la producción de cortisol, en detrimento de las hormonas sexuales (DHEA, testosterona, estrógeno). Este concepto, aunque popular en la medicina integrativa, no ha sido validado de forma definitiva en estudios clínicos en humanos.
6. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
La pregnenolona parece ser bien tolerada cuando se toma en una dosis de no más de 50 mg diarios. Sin embargo, los estudios clínicos han utilizado una gama de dosis considerablemente más amplia:
- 30 mg/día (oral): La combinación de pregnenolona (30 mg/día) con DHEA fue más eficaz que el placebo para los síntomas positivos y la cognición en la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo.
- 500 mg/día (oral, escalonado): Los pacientes fueron aleatorizados a pregnenolona (dosis fijas escalonadas hasta 500 mg/día) o placebo durante 8 semanas. Los efectos secundarios reportados en los ensayos clínicos que utilizaron la dosis de pregnenolona de 500 mg/día fueron principalmente inquietud leve, dolor o rigidez muscular leve y sensación leve de frío en las extremidades.
- 100–500 mg/día (titulada), dolor crónico: Un estudio clínico realizado en 94 veteranos estadounidenses con dolor lumbar crónico mostró que tomar pregnenolona titulada desde 100 mg diarios hasta 500 mg diarios durante 4 semanas redujo la intensidad del dolor autoinformada en un 20 %, en comparación con un 6 % con el placebo.
- 800 mg/día (titulada), TEPT/trastorno por consumo de alcohol: Todos los participantes en el ensayo de factibilidad de TEPT/trastorno por consumo de alcohol fueron titulados hasta 800 mg/día de pregnenolona a lo largo de 4 semanas y mantuvieron esta dosis durante el resto del estudio.
- Estudios históricos sobre reumatismo: Los protocolos de dosificación de estudios de mediados del siglo XX típicamente oscilaban entre 25 y 500 mg diarios, con regímenes comunes de 50–100 mg administrados por vía oral.
La dosis adecuada de pregnenolona depende de varios factores, como la edad del usuario, su estado de salud y otras condiciones. En este momento no existe información científica suficiente para determinar un rango de dosis adecuado para la pregnenolona.
7. Consideraciones de seguridad e interacciones
Tolerabilidad general
La pregnenolona tiene un perfil de seguridad y tolerabilidad favorable cuando se utiliza dentro de los rangos de dosis examinados en ensayos clínicos de corta duración. Presenta un orden de toxicidad extremadamente bajo y no ha mostrado ningún efecto adverso sobre la fisiología endocrina, según las revisiones clínicas de mediados del siglo XX. En ensayos más recientes con dosis más altas (500 mg/día), los efectos secundarios reportados fueron principalmente inquietud leve, dolor o rigidez muscular leve y sensación leve de frío en las extremidades.
Efectos adversos similares a los de los esteroides
Dosis más altas pueden causar efectos secundarios similares a los de los esteroides, incluyendo sobreestimulación, insomnio, irritabilidad, ira, ansiedad, acné, dolor de cabeza, cambios negativos en el estado de ánimo, crecimiento de vello facial, caída del cabello y ritmo cardíaco irregular. Debido a la falta de datos de seguridad exhaustivos y a largo plazo procedentes de grandes ensayos clínicos, el perfil de riesgo completo de la suplementación prolongada sigue siendo desconocido.
Afecciones sensibles a las hormonas
Una contraindicación importante para su uso es la presencia de afecciones sensibles a las hormonas, como cánceres de mama, ovario o útero, endometriosis o fibromas uterinos. Dado que la pregnenolona puede convertirse en estrógeno, podría estimular el crecimiento o la progresión de estas afecciones. La suplementación con pregnenolona puede causar alteraciones en el sistema endocrino, que pueden manifestarse como cambios en el ciclo menstrual o el desarrollo o agravamiento de enfermedades sensibles a las hormonas (incluyendo el cáncer de mama y de próstata).
Riesgo de convulsiones
Debido a sus efectos antagonistas sobre el receptor GABA en el sistema nervioso central, la suplementación con pregnenolona podría causar problemas en personas con antecedentes de convulsiones.
Consideraciones cardiovasculares
Se han reportado irregularidades del ritmo cardíaco y palpitaciones, incluso con dosis tan bajas como 5 mg. Esto puede ser grave en personas de edad avanzada o con alteraciones del ritmo cardíaco.
Embarazo y lactancia
No se sabe lo suficiente sobre el uso de la pregnenolona durante el embarazo y la lactancia. El enfoque preventivo es evitar su uso.
Interacciones con medicamentos y suplementos
La pregnenolona puede interactuar con ciertos medicamentos y suplementos. Se han reportado interacciones moderadas con benzodiazepinas, estrógenos, progesterona, progestina y testosterona. Se recomienda precaución al combinar la pregnenolona con estos medicamentos.
Tomar pregnenolona junto con terapia de reemplazo hormonal, píldoras anticonceptivas u otras prohormonas como DHEA o testosterona puede provocar niveles hormonales excesivamente elevados, aumentando el riesgo de efectos adversos. También puede interactuar con ciertos medicamentos psiquiátricos, disminuyendo la eficacia de fármacos sedantes como las benzodiazepinas.
Es teóricamente posible que la pregnenolona (debido a sus propiedades neuroesteroideas) interactúe con los anticonceptivos orales; por lo tanto, las mujeres que toman medicamentos anticonceptivos orales que contienen progestina podrían necesitar ser excluidas de los ensayos.
Situación regulatoria
La pregnenolona se promociona en internet con afirmaciones falsas de que puede tratar una variedad de afecciones de salud, incluyendo cáncer, artritis y esclerosis múltiple. En muchas regiones (por ejemplo, EE. UU.), la pregnenolona se clasifica como suplemento dietético en lugar de medicamento de venta con receta. Esta clasificación implica que está sujeta a una regulación y supervisión de seguridad menos estrictas en comparación con los medicamentos farmacéuticos.
Referencias
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