secoisolariciresinol diglucósido

Secoisolariciresinol diglucósido (SDG): Una referencia integral

1. Identidad, caracterización química y fuentes naturales

Nomenclatura e identidad química

El secoisolariciresinol diglucósido (SDG) es un fitoestrógeno antioxidante presente en la linaza, las semillas de girasol, sésamo y calabaza. Los lignanos vegetales son compuestos fenólicos que generalmente contienen un esqueleto de dibencilbutano; el SDG es el lignano principal presente en la linaza. El compuesto también se menciona en la literatura científica como secoisolariciresinol-diglicósido, abreviado uniformemente como SDG. Su forma aglicona (sin azúcar) es el secoisolariciresinol, abreviado SECO. El SDG tiene dos enantiómeros, (+) y (−), cuya distribución varía en las diferentes especies de Linum.

El principal lignano dietético presente en la linaza es el SDG, que se encuentra como componente de un complejo lineal unido por enlaces éster. Químicamente, el C₆-OH de la glucosa del SDG está esterificado al ácido carboxílico del ácido hidroximetilglutárico. El SDG está además polimerizado (u oligomerizado) en la linaza, donde existe como parte de un complejo más grande compuesto por cinco residuos de SDG unidos por enlaces éster a cuatro ácidos 3-hidroxi-3-metilglutáricos. Debido a su tamaño inherente de 687 Da, el SDG no atraviesa la barrera hematoencefálica, la cual está en cierta medida limitada a moléculas menores de 500 Da.

Principales fuentes naturales y concentraciones

La linaza es, en particular, la fuente conocida más rica de lignanos (9–30 mg por g), con una producción de lignanos de 75 a 800 veces mayor que la de otras semillas oleaginosas, cereales, legumbres y frutas y verduras. La linaza es la fuente más rica de SDG; sin embargo, también contiene pequeñas cantidades de otros lignanos, concretamente pinoresinol, lariciresinol y matairesinol. Los lignanos fenólicos se encuentran en la mayoría de las plantas ricas en fibra, incluidas las semillas de calabaza, las semillas de sésamo, cereales como el trigo, la cebada, el centeno y la avena; legumbres como los frijoles, las lentejas y la soya; y verduras como el ajo, los espárragos, el brócoli y las zanahorias.

Se ha reportado que las concentraciones de SDG en veintisiete especies de linaza oscilan entre 1.19 y 2.59% para el (+)-SDG y entre 0.22 y 0.5% (p/p) para su diastereoisómero, el (−)-SDG; otro estudio encontró un rango de concentraciones de SDG de entre 0.97 y 3.09% (p/p) en ocho variedades de harina de linaza desgrasada. En los alimentos, el SDG puede encontrarse en panes comerciales que contienen linaza.

Extracción y aislamiento

El secoisolariciresinol diglucósido puede aislarse de linaza desgrasada (mediante extracción con hexano) mediante la extracción del precursor del polímero de lignano con una mezcla de agua/acetona, seguida de la eliminación de la acetona e hidrólisis alcalina. El SDG tiene un papel importante en la dieta debido a su efecto protector contra la aparición de cáncer de mama y de próstata, y puede solubilizarse a partir de la linaza en condiciones muy básicas (por ejemplo, metóxido de sodio 0.3 M).

Formas y preparaciones comerciales habituales

Los lignanos de la linaza se comercializaron en su momento en una formulación estandarizada altamente concentrada como BeneFlax®, un producto enriquecido con aproximadamente 38% de secoisolariciresinol diglucósido (SDG) (Archer Daniel's Midland), aprobado tanto por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) como por Health Canada, que garantizaba una fuente significativa de lignano mediante consumo oral. BeneFlax® demostró buena tolerabilidad y seguridad con la suplementación a largo plazo. El SDG también está disponible en extractos patentados (por ejemplo, Brevail®), en cápsulas estandarizadas que contienen complejo de lignano de linaza, y como componente de alimentos funcionales y preparaciones de linaza entera molida. Junto con el ácido alfa-linolénico, los lignanos, principalmente el SDG, han convertido a los derivados de la linaza (aceite de linaza y extractos de lignano) en fuentes importantes de ingredientes para alimentos funcionales o nutracéuticos.

2. Uso tradicional e histórico

La linaza (Linum usitatissimum, Linaceae) se ha utilizado durante varios milenios con fines medicinales. Al parecer fue una de las primeras plantas domesticadas, y su cultivo probablemente comenzó en el Creciente Fértil, en los valles del Tigris y el Éufrates, hace unos 8,000 años.

El compuesto aislado SDG es un descubrimiento científico relativamente reciente, y las culturas tradicionales utilizaban linaza entera o preparaciones de linaza sin refinar en lugar de SDG en forma purificada. Aunque el compuesto aislado en sí es un descubrimiento relativamente reciente, la linaza entera y sus extractos —ricos en SDG— se han utilizado durante siglos en la medicina tradicional. Civilizaciones antiguas como los egipcios y los griegos consumían linaza para promover la salud digestiva y aliviar molestias, mientras que en la medicina ayurvédica y la medicina tradicional china, la linaza se valoraba por sus propiedades calmantes y antiinflamatorias.

A medida que avanzaba la investigación sobre los lignanos, se identificó al SDG como un componente clave responsable de muchos de los efectos terapéuticos de la linaza. A lo largo de la historia, las preparaciones de linaza se usaron comúnmente en remedios polifitoterápicos. Las semillas de hinojo y la linaza se han utilizado tradicionalmente contra numerosas afecciones médicas debido a sus características medicinales. Los efectos fitoestrogénicos, anticarcinogénicos y antiaterogénicos que se han atribuido a la linaza en estas tradiciones ahora se vinculan específicamente a su contenido de lignanos. Aunque la linaza posee una composición beneficiosa de ácidos grasos y un alto contenido de fibra, los efectos fitoestrogénicos, anticarcinogénicos y antiaterogénicos se han atribuido a su contenido de lignanos.

3. Constituyentes clave, metabolitos y mecanismos de acción

Activación metabólica: del SDG a los enterolignanos

La microbiota intestinal humana es esencial para la conversión del lignano dietético secoisolariciresinol diglucósido (SDG), a través del secoisolariciresinol (SECO), en los enterolignanos enterodiol (ED) y enterolactona (EL). Tras el consumo, el complejo macromolecular de lignano se hidroliza, el SDG se desglucosila en SECO y se absorbe en el intestino. El SECO no absorbido (50–72% del SECO ingerido) se metaboliza posteriormente en los enterolignanos enterolactona (ENL) y enterodiol (END), principalmente en el colon, por acción de la microflora intestinal.

Se han identificado especies bacterianas específicas responsables de pasos discretos de esta transformación. Cepas de Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus y Clostridium cocleatum, así como una especie de Clostridium recientemente aislada, desglicosilaron el SDG. La desmetilación del SECO fue catalizada por cepas de Butyribacterium methylotrophicum, Eubacterium callanderi, Eubacterium limosum y Peptostreptococcus productus. La deshidroxilación del SECO fue catalizada por cepas de Clostridium scindens y Eggerthella lenta.

Farmacocinética en humanos

El secoisolariciresinol-diglicósido se hidrolizó eficientemente y se convirtió en secoisolariciresinol. Las concentraciones séricas aumentaron rápidamente tras la ingesta oral, alcanzando su punto máximo entre las 5 y 7 horas y desapareciendo con una semivida de eliminación plasmática de 4.8 horas. Las concentraciones séricas máximas de los metabolitos biológicamente activos, enterodiol y enterolactona, se establecieron después de 12–24 horas y 24–36 horas, respectivamente, y las semividas fueron de 9.4 horas y 13.2 horas. Se observaron respuestas de dosis lineales y la biodisponibilidad del secoisolariciresinol se correlacionó (r²=0.835) con la excreción acumulada de lignano. No hubo diferencias significativas en la farmacocinética de extractos con diferente pureza, y se obtuvieron concentraciones séricas de lignano en estado estable después de una semana de administración diaria.

Mecanismos de acción fundamentales

Un cuerpo creciente de evidencia sugiere que los metabolitos del SDG podrían aportar beneficios para la salud debido a sus débiles efectos estrogénicos o antiestrogénicos, su actividad antioxidante, su capacidad para inducir proteínas de fase 2 y/o inhibir la actividad de ciertas enzimas, o mediante mecanismos aún no identificados. Los principales mecanismos establecidos incluyen:

• Antioxidante / eliminación de radicales libres: Los beneficios para la salud del SECO y el SDG pueden atribuirse en parte a sus propiedades antioxidantes. Para comprender mejor sus propiedades antioxidantes, el SECO y el SDG se oxidaron utilizando 2,2'-azobis(2-amidinopropano), un modelo in vitro de eliminación de radicales. La capacidad del SDG para eliminar radicales hidroxilo podría contribuir a sus efectos en el cáncer y la nefritis lúpica. También se ha demostrado que el SDG y sus metabolitos previenen el daño oxidativo del ADN y la peroxidación lipídica.
• Actividad fitoestrogénica / antiestrogénica: El SDG es convertido por las bacterias del colon durante la digestión en metabolitos que exhiben tanto actividad estrogénica como antiestrogénica. El SDG y sus metabolitos (enterolignano de mamíferos) son agonistas parciales del receptor de estrógeno e inhibidores de la tirosina quinasa y la topoisomerasa.
• Modulación de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG): Las mujeres posmenopáusicas que excretan grandes cantidades de lignanos de mamíferos presentan niveles más altos de SHBG que las omnívoras o las pacientes con cáncer de mama, y otros estudios han demostrado que los lignanos de mamíferos y los isoflavonoides interactúan con la SHBG de manera dependiente de la dosis, desplazando la enterolactona al estradiol de forma más efectiva que el equol o la genisteína.
• Supresión de la señalización de NF-κB: El SDG inhibe el crecimiento del tumor E0771 en asociación con una disminución de la actividad tumoral del factor de transcripción regulador de la inflamación factor nuclear kappa B (NF-κB).
• Metabolismo lipídico y efectos antihiperlipidémicos: Se demostró que las actividades antioxidantes del SECO, SDG, END y ENL están implicadas en los efectos hipocolesterolémicos y antiaterogénicos.
• Acción antiinflamatoria: El SDG, el lignano principal en la linaza integral, es conocido por sus efectos beneficiosos, incluidos los antiinflamatorios, antioxidantes, antimutagénicos, antimicrobianos, antiobesidad, hipolipemiantes y neuroprotectores. El SDG mejora diferentes tipos de enfermedades y se ha estudiado por sus efectos sobre la inflamación, el estrés oxidativo, las enfermedades cardíacas, la progresión tumoral, la aterosclerosis y la diabetes.
• Propiedades radioprotectoras: Las propiedades protectoras de la linaza contra la radiación ionizante se atribuyen a su principal lignano bifenólico, el SDG. El SDG es un eliminador de radicales libres, y se ha demostrado en sistemas libres de células que protege el ADN del daño inducido por radiación. El SDG protegió a las células de la muerte inducida por radiación y mejoró el daño del ADN al reducir la longitud media de la cola del cometa y el porcentaje de células positivas para γ-H2AX. Es importante destacar que el SDG aumentó significativamente los niveles génicos y proteicos de los antioxidantes HO-1, GSTM1 y NQO1.
• Microbiota intestinal y producción de enterolignanos: La microbiota intestinal convierte los lignanos dietéticos en enterolignanos bioactivos, principalmente enterodiol (END) y enterolactona (ENL), que se consideran las principales formas fisiológicamente activas. Estos metabolitos se absorben de forma sistémica y contribuyen a los efectos biológicos de los lignanos. En consecuencia, la microbiota intestinal influye significativamente en la biodisponibilidad y la actividad biológica de los lignanos.

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Salud cardiovascular y perfiles lipídicos

Estudios en humanos y animales identifican los beneficios del consumo de SDG. Los metabolitos del SDG pueden proteger contra la enfermedad cardiovascular (ECV) y el síndrome metabólico al reducir las concentraciones de lípidos y glucosa, disminuir la presión arterial y reducir el estrés oxidativo y la inflamación.

Principales ensayos clínicos en humanos: Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas de duración, en cincuenta y cinco sujetos hipercolesterolémicos, utilizando tratamientos de 0 (placebo), 300 o 600 mg/día de SDG dietético a partir de extracto de linaza para determinar el efecto sobre los lípidos plasmáticos y los niveles de glucosa en ayunas. Se lograron efectos de tratamiento significativos (P < 0.05 a < 0.001) para la disminución del colesterol total (CT), el colesterol LDL (LDL-C) y las concentraciones de glucosa, así como para su disminución porcentual respecto al valor basal. En las semanas 6 y 8 en el grupo de 600 mg de SDG, las disminuciones de las concentraciones de CT y LDL-C se ubicaron en un rango de 22.0 a 24.38%, respectivamente.

Un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en hombres moderadamente hipercolesterolémicos investigó la administración oral de SDG (20 o 100 mg). Treinta hombres con niveles de colesterol total de 4.65 a 6.21 mmol/L (180–240 mg/dL) fueron asignados aleatoriamente a tres grupos; dos grupos recibieron cápsulas de lignano de linaza (SDG a 20 o 100 mg/día) y el otro recibió cápsulas de placebo durante 12 semanas.

En un ensayo clínico aleatorizado en adultos mayores (60–80 años) a quienes se administró secoisolariciresinol diglucósido (600 mg/día) durante 6 meses, se observó una disminución significativa de la presión arterial sistólica.

Solidez de la evidencia: La literatura disponible dificulta identificar claramente los efectos del SDG en la salud debido a la amplia variabilidad en los métodos de estudio. Sin embargo, la evidencia actual sugiere que se necesita una dosis de al menos 500 mg de SDG/día durante aproximadamente 8 semanas para observar efectos positivos sobre los factores de riesgo cardiovascular en pacientes humanos. En general, la evidencia cardiovascular en humanos es prometedora, pero se basa en un número limitado de ensayos con tamaños de muestra relativamente pequeños; se necesita una réplica a mayor escala.

4.2 Prevención del cáncer de mama y oncología

La exposición al lignano polifenólico vegetal SDG y su metabolito enterolactona (ENL) se ha asociado con una reducción de la progresión del cáncer de mama, particularmente en la enfermedad negativa para el receptor de estrógeno alfa (ERα), y con una disminución del crecimiento tumoral mamario preclínico. Los estudios han encontrado en general asociaciones inversas significativas entre la exposición a lignanos y la mortalidad por cáncer de mama.

Evidencia preclínica (animal/celular): Estudios previos mostraron que la linaza dietética puede reducir el crecimiento de tumores mamarios humanos establecidos en ratones atímicos. Un estudio determinó el efecto de la linaza en comparación con SDG puro y encontró que ratones atímicos ovariectomizados, inyectados con células de cáncer de mama humano positivas para el receptor de estrógeno (ER) (MCF-7), alimentados luego con dieta control, linaza (FS, 100 g/kg de dieta), SDG (1 g/kg de dieta) o cáscara de linaza (18 g/kg de dieta) durante 8 semanas. En comparación con la dieta basal, la FS y el SDG disminuyeron significativamente el tamaño tumoral palpable. Todos los tratamientos inhibieron significativamente la proliferación celular, pero solo la FS y el SDG indujeron una apoptosis significativamente mayor. Tanto la FS como el SDG disminuyeron significativamente la expresión de ARNm de Bcl2, ciclina D1, pS2, ERα, ERβ, receptor del factor de crecimiento epidérmico y receptor del factor de crecimiento similar a la insulina.

La suplementación con SDG en ratones redujo significativamente el volumen tumoral y la expresión de fosfo-p65 y de los genes diana de NF-κB. Los marcadores de infiltración de macrófagos disminuyeron en el tejido adiposo mamario distal al tumor en los ratones suplementados con SDG en comparación con los controles.

Evidencia clínica en humanos: Se realizó un ensayo multiinstitucional de fase IIB, controlado con placebo, del SDG proveniente de la linaza. Se obtuvo tejido mamario benigno mediante aspiración con aguja fina periareolar aleatoria en mujeres premenopáusicas con riesgo elevado de cáncer de mama. Aquellas con hiperplasia y ≥2% de células positivas para Ki-67 fueron elegibles para la aleatorización 2:1 a 50 mg de SDG/día (Brevail) frente a placebo durante 12 meses. El criterio de valoración principal fue la diferencia en el cambio de Ki-67 entre los grupos aleatorizados. Se aleatorizó a un total de 180 mujeres, con 152 finalmente evaluables para el criterio de valoración principal. El cambio mediano de Ki-67 fue de −1.8% en el grupo de SDG (P = 0.001) y de −1.2% en el grupo placebo (P = 0.034), sin diferencia significativa entre los grupos. En un análisis secundario, la disminución significativa de Ki-67 persistió para el SDG (mediana = −2.2%; P = 0.002) pero no para el placebo. Veintidós sujetos presentaron cambios significativos en la expresión del gen ERα, con 10 de 12 disminuciones en el grupo de SDG (P = 0.028), y una diferencia entre los grupos (P = 0.017). La incidencia de eventos adversos fue similar en ambos grupos, sin evidencia de que 50 mg/día de SDG sea perjudicial. Aunque el análisis del biomarcador de proliferación no mostró diferencias entre el grupo de tratamiento y el placebo, el ensayo demostró que el uso de SDG es tolerable y seguro.

Solidez de la evidencia: La evidencia preclínica es sustancial y está detallada mecanísticamente. El único ensayo pivotal aleatorizado en humanos mostró actividad biológica en criterios de valoración secundarios (expresión del gen ERα), pero no demostró una diferencia estadísticamente significativa en el criterio de valoración principal (cambio de Ki-67 entre grupos). Solo un estudio incluyó a mujeres premenopáusicas y otro encontró que los efectos se limitaban a tumores negativos para ERα. En consecuencia, es incierto si todas las pacientes con cáncer de mama se beneficiarían de un mayor consumo de SDG después del diagnóstico. Por lo tanto, la evidencia en humanos es preliminar.

4.3 Diabetes y regulación glucémica

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) se han implicado en el desarrollo de la diabetes mellitus inducida por estreptozotocina (STZ). El SDG aislado de la linaza es un antioxidante, y se investigaron los efectos del SDG sobre el desarrollo de la diabetes inducida por STZ en ratas, para determinar si el SDG puede prevenir/reducir el desarrollo de la diabetes y si esta prevención/reducción está asociada con una reducción del estrés oxidativo. En dicho estudio animal, la incidencia de diabetes fue del 100% en los controles y del 25% en el grupo de SDG; el SDG previno el desarrollo de la diabetes en un 75%.

Además de las fibras de la linaza, que pueden afectar la secreción de insulina y la homeostasis de la glucosa plasmática, los estudios han demostrado que los nutrientes que contienen SDG también afectan la homeostasis de la glucosa plasmática. El SDG redujo la concentración de proteína C reactiva, relacionada con la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2, y disminuyó el desarrollo de obesidad inducida por la dieta y la glucosuria.

Evidencia en humanos: La evidencia de estudios en animales y en humanos respalda la hipótesis de que el complejo de lignano de linaza (FLC) a una dosis de 600 mg de SDG/día durante tres meses combatiría la hiperglucemia, la dislipidemia, la presión arterial, la obesidad central, el estado protrombótico, la inflamación y la oxidación del LDL. Dieciséis pacientes con diabetes tipo 2 completaron un estudio cruzado, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Antes de la corrección por comparaciones múltiples, el FLC provocó una disminución de la glucosa plasmática en ayunas, de la A1c, de la inflamación (proteína C reactiva e interleucina-6), y un aumento del tiempo de sangrado. Después de la corrección por comparaciones múltiples, el FLC indujo un aumento estadísticamente significativo del tiempo de sangrado y un menor aumento de la circunferencia de la cintura.

Se observaron hallazgos nulos en un estudio de un suplemento de lignano derivado de la linaza (500 mg/día) sobre los perfiles lipídicos en 22 mujeres sanas. La evidencia sobre los efectos de la linaza o los lignanos en el metabolismo de la glucosa en humanos es limitada.

Solidez de la evidencia: Los estudios en animales muestran efectos antidiabéticos pronunciados. Los datos en humanos se limitan a pequeños estudios piloto con resultados mixtos; la evidencia clínica es preliminar y no permite conclusiones definitivas.

4.4 Salud ósea y osteoporosis

El SDG es un fitoestrógeno presente en la semilla madura de Linum usitatissimum L., similar al estrógeno humano. Como ingrediente fenólico, el SDG tiene efectos preventivos sobre enfermedades dependientes de estrógeno, como el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el síndrome menstrual y la osteoporosis. Se ha confirmado la eficacia clínica del SDG en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica (OPMP) en mujeres, lo cual podría aumentar el contenido sérico de calcio y la masa ósea de las pacientes, mejorar la sensibilidad del hueso a la hormona paratiroidea, promover la formación de nueva matriz ósea y tener efectos significativos en el control de la pérdida ósea.

Solidez de la evidencia: Las citas clínicas en esta área provienen de revisiones que citan investigaciones anteriores. Aunque la base mecanística (actividad fitoestrogénica en los receptores de estrógeno del hueso) es plausible, no existen ensayos en humanos, amplios y bien controlados, que confirmen sólidamente estos efectos específicos del SDG aislado sobre el riesgo de fracturas o la densidad mineral ósea en la literatura revisada aquí.

4.5 Protección neurológica y de la barrera hematoencefálica

El SDG podría ser un compuesto natural atractivo que protege contra la neuroinflamación. Hasta la fecha no existen estudios integrales que investiguen los efectos del SDG sobre el endotelio cerebral utilizando modelos in vivo e in vitro relevantes. Un estudio evaluó los efectos del SDG administrado por vía oral sobre las respuestas neuroinflamatorias mediante imágenes in vivo de la microvasculatura cerebral durante la inflamación sistémica y la encefalitis aséptica. La investigación en esta área permanece en la etapa preclínica/in vitro.

Entre las actividades farmacológicas beneficiosas del SDG en la salud, muchas están relacionadas con la edad, como los efectos anticancerígenos, antidiabéticos, antioxidantes y neuroprotectores. El SDG es un fitoestrógeno presente en la linaza, las semillas de girasol y las semillas de sésamo. Estudios en C. elegans mostraron que el SDG podría prolongar la esperanza de vida hasta en un 22.0%, retrasar el deterioro relacionado con la edad del movimiento corporal, reducir la letalidad del estrés térmico y oxidativo, aliviar la neurodegeneración dopaminérgica inducida por 6-hidroxidopamina y disminuir la toxicidad de la proteína Aβ.

Solidez de la evidencia: La evidencia de efectos neuroprotectores actualmente se limita a estudios en modelos animales e invertebrados. No se identificaron datos clínicos en humanos en este ámbito. La evidencia es preliminar.

4.6 Radioprotección

La linaza dietética mejoró los efectos adversos de la radiación torácica cuando se administró tanto antes como después de la exposición. En estos estudios, la linaza dietética disminuyó el daño oxidativo del tejido pulmonar inducido por radiación, redujo la inflamación pulmonar y previno la fibrosis pulmonar. La evidencia de estudios en animales proporciona un fuerte respaldo preclínico de que el ingrediente bioactivo de la linaza integral responsable de sus propiedades mitigantes de la radiación es el componente lignano, y más específicamente el SDG.

Solidez de la evidencia: La evidencia radioprotectora se limita a estudios celulares in vitro y modelos de ratón. No se identificaron datos clínicos en humanos sobre la radioprotección mediante SDG aislado.

4.7 Nefritis lúpica y enfermedad renal

La mayoría de los estudios demuestran que el SDG interfiere en el desarrollo de diferentes tipos de enfermedades, como las cardiovasculares, diabéticas, la nefritis lúpica, así como afecciones óseas, renales, de la menopausia, reproductivas, de estrés mental, inmunitarias, ateroscleróticas, hemopoyéticas, de necrosis hepática y urinarias, debido a sus diversas propiedades biológicas, entre ellas las antiinflamatorias, antioxidantes, antimutagénicas, antimicrobianas, antiobesidad, antihipolipidémicas y neuroprotectoras. Los precursores de lignanos de la linaza y sus metabolitos en mamíferos pueden considerarse micronutrientes dietéticos promotores de la salud con propiedades quimiopreventivas en animales y humanos, al utilizarse como agentes nutracéuticos contra diferentes enfermedades crónicas como el cáncer, la aterosclerosis, la diabetes, los trastornos renales y la nefritis lúpica.

Solidez de la evidencia: La evidencia en nefritis lúpica y enfermedad renal proviene principalmente de estudios en modelos animales. La evidencia clínica en humanos en esta área específica sigue siendo muy limitada.

4.8 Efectos antiobesidad y síndrome metabólico

Los lignanos exhiben efectos antiobesidad prometedores a través de múltiples mecanismos interconectados, incluida la modulación de hormonas reguladoras del apetito como la leptina y la adiponectina, la mejora del metabolismo lipídico, la regulación de la composición de la microbiota intestinal, el aumento de la sensibilidad a la insulina, la reducción de la inflamación y la atenuación de la acumulación de grasa visceral. Tras la ingesta, los lignanos son metabolizados por la microbiota intestinal en enterodiol y enterolactona, los cuales a su vez promueven la producción de diversos metabolitos, como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), los ácidos biliares, el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el péptido YY (PYY).

El complejo de lignano de linaza disminuyó la puntuación compuesta del síndrome metabólico en hombres; sin embargo, no se observaron efectos en mujeres. Dado que la grasa visceral en ratas se considera equivalente a la grasa abdominal en humanos, los datos de estudios en animales sugieren que la suplementación con SDG podría aliviar las afecciones relacionadas con la obesidad central en humanos. Sin embargo, aún existe información limitada sobre los cambios en la acumulación de grasa en los tejidos adiposos y órganos humanos, aunque se ha reportado que el SDG tiene algunos efectos positivos sobre la obesidad central.

Solidez de la evidencia: La plausibilidad mecanística está respaldada por investigación preclínica, pero los datos en humanos son escasos e inconsistentes según el sexo. La evidencia es preliminar.

5. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el SDG

Diversos estudios han demostrado que el SDG ofrece varios beneficios para la salud, incluidos efectos protectores contra las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, el cáncer y el estrés mental. Los sistemas corporales más estudiados extensamente en la literatura científica incluyen:

• Sistema endocrino/hormonal: La actividad fitoestrogénica y antiestrogénica del SDG interactúa con los receptores de estrógeno y la globulina fijadora de hormonas sexuales, relevante para los cánceres sensibles a hormonas, la menopausia y la salud reproductiva.
• Sistema cardiovascular: Efectos hipolipemiantes, antihipertensivos y antiaterogénicos documentados en estudios en animales y en estudios limitados en humanos.
• Tracto gastrointestinal/microbioma: La microbiota intestinal es central para la activación y la biodisponibilidad del SDG, y el SDG ha demostrado efectos sobre la composición microbiana intestinal.
• Oncología (mama, próstata, colon, pulmón): Propiedades antiproliferativas, proapoptóticas y antiangiogénicas demostradas predominantemente en modelos preclínicos.
• Sistema inmunitario: Supresión de la vía NF-κB y actividades antiinflamatorias relevantes para condiciones autoinmunes e inflamatorias.
• Sistema esquelético: Modulación fitoestrogénica del metabolismo óseo relevante para la osteoporosis posmenopáusica.
• Sistema nervioso: Efectos neuroprotectores en la barrera hematoencefálica y contra la neurodegeneración dopaminérgica en modelos preclínicos.
• Sistema metabólico: Efectos sobre la homeostasis de la glucosa, la sensibilidad a la insulina y la adiposidad visceral.

6. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

Las siguientes dosis se reportan como utilizadas en estudios y ensayos de investigación específicos identificados:

• 50 mg de SDG/día (Brevail®) durante 12 meses, utilizado en un ensayo aleatorizado controlado de fase IIB en mujeres premenopáusicas con riesgo elevado de cáncer de mama.
• 300 mg/día o 600 mg/día de SDG proveniente de extracto de linaza durante 8 semanas, en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en sujetos hipercolesterolémicos.
• 20 mg/día o 100 mg/día de SDG (cápsulas de lignano de linaza) durante 12 semanas, en un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en hombres moderadamente hipercolesterolémicos.
• 600 mg de SDG/día durante tres meses, utilizado en un estudio cruzado, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en pacientes mayores con diabetes tipo 2.
• 600 mg/día durante 6 meses, en un ensayo clínico aleatorizado en adultos mayores (60–80 años), en el cual se observó una disminución significativa de la presión arterial sistólica.
• 150 mg/día o 300 mg/día de SDG (como extracto de linaza, tomado en 2 pastillas en el desayuno y la cena) durante 12 semanas, en un ensayo clínico registrado que examina los lignanos de linaza y la salud cardíaca.
• Dosis farmacocinéticas de 25, 50, 75, 86 y 172 mg de SDG, estudiadas en mujeres posmenopáusicas sanas para establecer relaciones de biodisponibilidad y dosis-respuesta.
• En un estudio en animales, se administró SDG a 22 mg/kg de peso corporal por vía oral durante 24 días en un modelo de rata con diabetes inducida por estreptozotocina.

La evidencia actual sugiere que se necesita una dosis de al menos 500 mg de SDG/día durante aproximadamente 8 semanas para observar efectos positivos sobre los factores de riesgo cardiovascular en pacientes humanos.

7. Consideraciones de seguridad e interacciones

Perfil de seguridad general

Los estudios clínicos han demostrado que el secoisolariciresinol diglucósido y sus metabolitos son seguros para el uso a largo plazo. En el ensayo aleatorizado controlado de fase IIB a 50 mg/día, la incidencia de eventos adversos fue similar en los grupos de SDG y placebo, sin evidencia de que 50 mg/día de SDG sea perjudicial. El ensayo demostró que el uso de SDG es tolerable y seguro.

Seguridad en el embarazo y la reproducción

La linaza y sus extractos de lignano parecen ser seguros para la mayoría de las poblaciones adultas, aunque estudios en animales sugieren que las mujeres embarazadas deberían limitar su exposición. En investigación con animales, la linaza no tuvo efecto sobre el resultado del embarazo en ratas; sin embargo, una dieta que contenía 10% de linaza redujo el peso al nacer en comparación con otros tratamientos. Además, mostró efectos estrogénicos, incluidos mayores pesos relativos uterino y ovárico, edad más temprana y menor peso corporal en la pubertad en las crías hembras, así como una menor ganancia de peso posnatal y mayores pesos relativos de las glándulas sexuales y la próstata en los machos.

Tiempo de sangrado / interacciones con anticoagulantes

En un estudio clínico en humanos, el FLC (complejo de lignano de linaza a 600 mg de SDG/día) provocó un aumento del tiempo de sangrado que fue estadísticamente significativo después de la corrección por comparaciones múltiples. Esta observación tiene implicaciones para las personas que toman medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios.

Interacciones estrogénicas

El SDG y sus metabolitos interactúan con los receptores de estrógeno y con la SHBG. Los lignanos de mamíferos y los isoflavonoides interactúan con la SHBG de manera dependiente de la dosis, desplazando tanto al estradiol como a la testosterona. Esto plantea la posibilidad teórica de interacción con terapias hormonales, anticonceptivos orales o moduladores selectivos del receptor de estrógeno, aunque no se identificaron estudios específicos de interacción farmacocinética en humanos con estos agentes en las fuentes revisadas.

Barrera hematoencefálica

Debido a su tamaño inherente de 687 Da, el SDG no atraviesa la barrera hematoencefálica, la cual está en cierta medida limitada a moléculas menores de 500 Da. Por lo tanto, la actividad biológica en el sistema nervioso central puede estar mediada por metabolitos más pequeños (por ejemplo, la enterolactona) en lugar del SDG en sí.

Dependencia de la microbiota intestinal

La microbiota intestinal humana es esencial para la conversión del SDG, a través del SECO, en los enterolignanos enterodiol y enterolactona. Por lo tanto, la microbiota intestinal es esencial para la activación del SDG. Las diferencias individuales en la composición del microbioma intestinal pueden, en consecuencia, generar una variabilidad interindividual sustancial en la actividad biológica del SDG suplementario.

Referencias

• Wikipedia: Secoisolariciresinol diglucoside
• Frontiers in Genetics / PMC: Secoisolariciresinol Diglucoside of Flaxseed and Its Metabolites: Biosynthesis and Potential for Nutraceuticals
• PMC: Potential protective properties of flax lignan secoisolariciresinol diglucoside
• PMC: UGT74S1 is the key player in controlling secoisolariciresinol diglucoside (SDG) formation in flax
• PMC: Induced Mutagenesis in UGT74S1 Gene Leads to Stable New Flax Lines with Altered SDG Profiles
• ScienceDirect Topics: Secoisolariciresinol Diglucoside — Overview
• PubMed: Health effects with consumption of the flax lignan secoisolariciresinol diglucoside (Adolphe et al., Br J Nutr, 2010)
• PubMed: Flaxseed and pure secoisolariciresinol diglucoside, but not flaxseed hull, reduce human breast tumor growth (MCF-7) in athymic mice
• PubMed: The effect of secoisolariciresinol diglucoside and flaxseed oil, alone and in combination, on MCF-7 tumor growth and signaling pathways
• AACR Cancer Prevention Research: Randomized Phase IIB Trial of the Lignan Secoisolariciresinol Diglucoside in Premenopausal Women at Increased Risk for Development of Breast Cancer
• PMC: The flaxseed lignan secoisolariciresinol diglucoside decreases local inflammation, suppresses NFκB signaling, and inhibits mammary tumor growth
• British Journal of Nutrition: Dietary flaxseed lignan extract lowers plasma cholesterol and glucose concentrations in hypercholesterolaemic subjects
• PMC: Flaxseed Lignan Complex Administration in Older Human Type 2 Diabetics Manages Central Obesity and Prothrombosis
• PMC: The cardiovascular effects of flaxseed and its omega-3 fatty acid, alpha-linolenic acid
• PubMed: Flaxseed lignan lowers blood cholesterol and decreases liver disease risk factors in moderately hypercholesterolemic men
• PMC: Effects of a Flaxseed-Derived Lignan Supplement in Type 2 Diabetic Patients: A Randomized, Double-Blind, Cross-Over Trial
• PubMed: Protective effect of secoisolariciresinol diglucoside against streptozotocin-induced diabetes and its mechanism
• PubMed: AAPH-mediated antioxidant reactions of secoisolariciresinol and SDG
• PMC: Secoisolariciresinol diglucoside is a blood-brain barrier protective and anti-inflammatory agent: implications for neuroinflammation
• PMC: Secoisolariciresinol Diglucoside Improves Ovarian Reserve in Aging Mouse by Inhibiting Oxidative Stress
• PMC: Secoisolariciresinol diglucoside regulates estrogen receptor expression to ameliorate OVX-induced osteoporosis
• PMC: The Flaxseed-Derived Lignan Phenolic SDG Protects Non-Malignant Lung Cells from Radiation Damage
• PMC: Radiation mitigating properties of the lignan component in flaxseed
• FEMS Microbiology Ecology: Phylogeny of human intestinal bacteria that activate the dietary lignan secoisolariciresinol diglucoside
• PubMed: Human intestinal bacteria capable of transforming secoisolariciresinol diglucoside to mammalian lignans, enterodiol and enterolactone
• PMC: Metabolism of Secoisolariciresinol-Diglycoside: The Dietary Precursor to the Intestinally Derived Lignan Enterolactone in Humans
• PubMed: Secoisolariciresinol Diglucoside Delays the Progression of Aging-Related Diseases and Extends the Lifespan of Caenorhabditis elegans via DAF-16 and HSF-1
• PMC: Flaxseed Lignans as Important Dietary Polyphenols for Cancer Prevention and Treatment: Chemistry, Pharmacokinetics, and Molecular Targets
• PMC: Molecular Mechanisms of Lignans in Lowering Blood Pressure and Anti-Obesity Effects: A Review
• ClinicalTrials.gov: Flax Lignans and Heart Health (NCT01314586)
• ClinicalTrials.gov Protocol: Prevention Strategy for Pre-Menopausal Women at High Risk for Development of Breast Cancer (NCT01276704)
• PMC: A combination of metabolite profiling and network pharmacology to explore the potential pharmacological changes of secoisolariciresinol-diglycoside
• PMC: Secoisolariciresinol diglucoside and anethole ameliorate lipid abnormalities, oxidative injury, hypercholesterolemia, heart, and liver conditions