Trans-Pterostilbeno
1. Identidad
Nombre químico y botánico
El pterostilbeno (trans-3,5-dimetoxi-4-hidroxiestilbeno) es un estilbenoide químicamente relacionado con el resveratrol. La designación "trans" en su nombre común de suplemento hace referencia a la geometría de su doble enlace etilénico central: algunos suplementos se etiquetan como "trans-pterostilbeno" en lugar de simplemente "pterostilbeno", y en química, la palabra "trans" indica que ciertos átomos o grupos de átomos se encuentran en lados opuestos de la estructura física de una molécula, mientras que "cis" indica que están en el mismo lado. El pterostilbeno se presenta en estructuras isoméricas tanto cis como trans, siendo el isómero trans el más dominante. El nombre IUPAC más utilizado en la literatura de investigación es trans-3,5-dimetoxi-4′-hidroxiestilbeno, y el compuesto tiene el número CAS 537-42-8. También se conoce por el nombre comercial pTeroPure® en varios estudios clínicos.
Relación estructural con el resveratrol
El pterostilbeno es estructuralmente diferente del resveratrol en que posee un solo grupo hidroxilo; los otros dos grupos hidroxilo presentes en el resveratrol son reemplazados por grupos metoxi, lo que aumenta la lipofilicidad del pterostilbeno. La enzima trans-resveratrol di-O-metiltransferasa añade dos grupos metilo al resveratrol, transferidos desde el cofactor S-adenosil metionina (SAM); esta enzima fue caracterizada a partir de Vitis vinifera (vid).
Fuentes naturales
Las fuentes naturales incluyen uvas, cacahuates y arándanos azules, así como algunas plantas ampliamente utilizadas en la medicina tradicional, como Pterocarpus marsupium, Pterocarpus santalinus, hojas de Vitis vinifera y la corteza del tallo de Guibourtia tessmannii. El pterostilbeno es un análogo dimetiléter del resveratrol.
El pterostilbeno se encuentra en almendras, diversas bayas de Vaccinium (incluidos los arándanos azules) y en las hojas y sarmientos de la vid. También se encuentra en el xilema, particularmente en el duramen de Pterocarpus marsupium, así como en otras especies de la familia Pterocarpus, incluyendo el padauk malayo, el árbol Narra (Pterocarpus indicus), el muninga y el padauk africano (Pterocarpus erinaceus), contribuyendo así a la elevada durabilidad natural de estas maderas como fitoalexina conocida.
La cantidad de consumo diario de pterostilbeno varía según la ingesta dietética de fruta, y se ha estimado que el contenido de pterostilbeno por arándano varía de 99 ng a 520 ng/gramo dependiendo del tipo de baya ingerida. Otros estilbenos naturales derivados del resveratrol, como el pterostilbeno, muestran mayor biodisponibilidad oral y bioactividad que el compuesto original, pero son mucho menos abundantes en fuentes naturales.
Función en las plantas
En las plantas, el pterostilbeno cumple una función defensiva como fitoalexina. Es una fitoalexina antimicrobiana producida en las plantas para protegerlas contra infecciones fúngicas y toxinas. Al funcionar como antitoxina botánica, exhibe propiedades protectoras frente a diversos factores externos, como la radiación ultravioleta y las invasiones patógenas.
Formas y preparaciones comunes
El pterostilbeno se comercializa principalmente como suplemento dietético oral. Existe principalmente en forma de suplemento (50 mg/pastilla) y se encuentra en bayas pequeñas como los arándanos azules (151 ng/g), los huckleberries (520 ng/g) y las uvas (4.7 μg/g). Las formas de suplemento incluyen cápsulas y tabletas independientes, así como productos combinados. El producto combinado más conocido es "Basis" (Elysium Health), una combinación de nicotinamida ribósido (NR), una vitamina precursora del NAD+ presente en la leche, y pterostilbeno (PT), un polifenol presente en los arándanos azules. Se ha identificado un cocristal de ácido picolínico con pterostilbeno en investigación farmacéutica que muestra un aumento de 10 veces en la biodisponibilidad oral en ratas, lo que lo convierte en un candidato para nuevas formulaciones con mejor rendimiento.
2. Uso tradicional e histórico
Medicina ayurvédica — Pterocarpus marsupium (Vijaysar / Bijasar)
Pterocarpus marsupium (Vijaysar) es un árbol de hoja caduca considerado con altas propiedades insulinogénicas. Desde la antigüedad, los practicantes del Ayurveda creían que el duramen del Vijaysar reducía significativamente los niveles de glucosa en sangre en la diabetes. En el sistema de medicina ayurvédica de la India, el duramen del Bijasar (Pterocarpus marsupium, familia Leguminaceae) se ha utilizado extensamente para tratar la diabetes mellitus.
En el Ayurveda se le llama Vijaysar o Bijasar y se usa tradicionalmente para el "madhumeha" (un síndrome consistente con la diabetes), afecciones hepáticas y digestivas, y condiciones inflamatorias. El duramen de Pterocarpus marsupium se usa como depurativo, hemostático y agente rejuvenecedor, y se emplea para tratar muchas enfermedades potencialmente mortales, como la diabetes, la bronquitis y la lepra.
Se cree que el Vijaysar fue introducido por primera vez por Susruta, el antiguo cirujano de la India, para la diabetes. Desde la antigüedad, los practicantes ayurvédicos usaban bloques o piezas de Pterocarpus para controlar la diabetes. Una práctica popular tradicional consistía en beber agua almacenada durante la noche en recipientes o tazas talladas de la madera del árbol, permitiendo que los compuestos activos de la madera —incluido el pterostilbeno— se filtraran en el agua.
El pterostilbeno fue identificado como el principal compuesto fenólico en el Drakshasava, una preparación medicinal ayurvédica tradicional utilizada para tratar problemas cardiovasculares y afines, así como en la madera de Pterocarpus marsupium utilizada en el tratamiento de la diabetes. Tanto el resveratrol como el pterostilbeno se encuentran en el Darakchasava, una medicina ayurvédica que se ha utilizado durante siglos en la India. El ingrediente principal utilizado para elaborar el Darakchasava es la uva (Vitis vinifera). Este remedio herbal se administra a personas que padecen cáncer y trastornos cardiovasculares porque los compuestos fenólicos presentes en las uvas son conocidos como antioxidantes, agentes quimiopreventivos del cáncer y protectores contra la enfermedad coronaria.
Medicina tradicional china
El pterostilbeno se ha aislado en al menos tres plantas utilizadas en la Medicina Tradicional China (MTC). Dos de estas plantas son Sphaerophysa salsula, un arbusto llamado "ku ma du" utilizado para el tratamiento de la hipertensión, y Rheum palmatum, conocido como ruibarbo chino o "da huang", utilizado para tratar trastornos digestivos. Otra fuente en los sistemas tradicionales de medicina practicados en toda Asia es Pterocarpus santalinus, conocido comúnmente como sándalo rojo, sándalo rojo de la India y saunderswood. Se trata de un árbol rojo nativo del sur de la India, valorado por su corteza promotora de la salud, y su madera roja produce un tinte natural utilizado como colorante alimentario y en preparaciones farmacéuticas.
Otras culturas tradicionales
Las dietas tradicionales ricas en pterostilbeno no identificaban conscientemente el compuesto, pero las culturas utilizaban arándanos azules silvestres y uvas en múltiples formas: frescos, fermentados o en conserva. Los nativos americanos valoraban los arándanos azules por su apoyo digestivo y su función de depuración estacional. En la cocina mediterránea, se apreciaban la piel de la uva y el vino tinto, aunque los textos ayurvédicos no nombran al pterostilbeno; en su lugar, la uva (Drakshā) aparece entre los alimentos dulces y refrescantes para apaciguar el Pitta.
El pterostilbeno fue aislado por primera vez en la década de 1970 a partir de la corteza del árbol Pterocarpus marsupium (de ahí su nombre), pero los investigadores notaron niveles elevados en las bayas hacia la década de 1990. Los primeros estudios se centraron en su potencial anticanceroso, aunque la mayor parte del trabajo sigue siendo preclínico.
3. Constituyentes clave, química y mecanismos de acción
Clasificación química
El pterostilbeno es un compuesto polifenólico no flavonoide destacado que se encuentra de forma natural en diversas plantas. Pertenece a la subclase de estilbenoides de los polifenoles. Las propiedades farmacológicas más potentes del pterostilbeno en comparación con el resveratrol se han atribuido a sus dos grupos –OCH3. Como resultado, el pterostilbeno es más lipofílico, lo que mejora su permeabilidad de membrana, biodisponibilidad y potencia biológica.
Biodisponibilidad y farmacocinética
El pterostilbeno exhibe mayor biodisponibilidad debido a la presencia de dos grupos metoxi, que hacen que muestre una mayor lipofilicidad y absorción oral. En estudios en animales, se demostró que el pterostilbeno tiene una biodisponibilidad del 80% en comparación con el 20% del resveratrol, lo que lo hace potencialmente ventajoso como agente terapéutico.
El pterostilbeno exhibe mayor biodisponibilidad debido a la presencia de dos grupos metoxi que le permiten tener mayor lipofilicidad y absorción oral, así como una vida media más larga debido a la reducción de la oxidación. El pterostilbeno se caracteriza por su bajo peso molecular y su buena liposolubilidad, lo que le permite atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica. Varios estudios han identificado las sólidas características farmacodinámicas del pterostilbeno, incluyendo una mejor absorción intestinal y una mayor estabilidad hepática que el resveratrol. Debido a su mayor biodisponibilidad junto con su menor toxicidad en comparación con otros estilbenos, el pterostilbeno se ha convertido en un compuesto atractivo.
La respuesta metabólica única del cerebro al pterostilbeno destaca su potencial en aplicaciones neuroterapéuticas. Este compuesto es utilizado selectivamente por el tejido cerebral, lo que sugiere eficacia en el tratamiento de afecciones neurológicas. Su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica y participar en el metabolismo cerebral subraya su idoneidad para abordar trastornos relacionados con el cerebro. Esta captación selectiva sugiere el potencial del pterostilbeno para el desarrollo de tratamientos neurológicos más focalizados y eficaces.
Objetivos moleculares y mecanismos establecidos
Los mecanismos de acción del pterostilbeno incluyen la activación de Nrf2, el factor de transcripción que regula las defensas antioxidantes, y la activación del eje AMPK/SIRT1/PGC-1α, importante para la homeostasis energética y mitocondrial.
El pterostilbeno induce la respuesta antioxidante mediante la activación y fosforilación de la señalización del factor nuclear relacionado con E2 p45 (Nrf2). Media su efecto antiinflamatorio inhibiendo los factores de transcripción factor nuclear kappa B (NF-κB) y proteína activadora-1 (AP-1), lo que conduce a la atenuación de mediadores proinflamatorios posteriores, incluida la óxido nítrico sintasa inducible (NO) (iNOS), la ciclooxigenasa-2 (COX-2), la interleucina (IL)-1β y el factor de necrosis tumoral (TNF)-α. El pterostilbeno también ejerce efectos contra la enfermedad de Alzheimer al regular las actividades de la sirtuina 1 reguladora de información silenciosa (SIRT1), la monoaminooxidasa B (MAO-B), el receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR)-α y la acetilcolinesterasa (AChE).
El pterostilbeno demuestra la mayor inducción de PPAR-α, con un aumento de 8 a 14 veces en la actividad en relación con un control (ciprofibrato). Esto sugiere que el pterostilbeno puede ser un agonista eficaz de PPAR-α y, por lo tanto, un potente agente hipolipemiante.
El pterostilbeno ha demostrado atenuación de la enzima convertidora de angiotensina, activación de varias vías antioxidantes y regulación al alza de la óxido nítrico sintasa en el endotelio vascular, todos ellos mecanismos potenciales para la reducción de la presión arterial.
El pterostilbeno ejerce su actividad hipoglucemiante inhibiendo la apoptosis de las células β de los islotes. Aumentó la expresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2 y disminuyó la expresión de la proteína proapoptótica Bax y de la caspasa-3, inhibiendo así la apoptosis de las células β de los islotes en ratas diabéticas. Un estudio reciente sugirió que el mecanismo antidiabético del pterostilbeno puede estar relacionado con la activación de las vías de señalización PPARγ y PI3K/AKT en el tejido adiposo.
En investigaciones sobre células cancerosas, numerosos estudios han demostrado que el pterostilbeno posee actividades de desintoxicación, media la respuesta antiinflamatoria, regula el ciclo celular, aumenta la apoptosis, potencia la autofagia e inhibe la angiogénesis y la invasión tumoral. La detención del ciclo celular en fase G0/G1 inducida por el pterostilbeno se produce cuando se inhiben las expresiones de la ciclina D3 y de las quinasas dependientes de ciclina (CDK) 2/6. La apoptosis celular inducida por el pterostilbeno ocurre mediante la activación de las caspasas-8-9/-3 y una vía dependiente de la permeabilización de la membrana mitocondrial (MMP). Además, el tratamiento de las células con pterostilbeno induce la activación sostenida de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) 1/2 y de la quinasa c-Jun N-terminal (JNK) 1/2.
4. Evidencia científica por área de uso
4.1 Salud cardiovascular — Presión arterial
La evidencia en humanos de mayor calidad sobre el pterostilbeno se refiere a su efecto sobre la presión arterial. Investigadores de la Facultad de Farmacia y la Facultad de Medicina de la Universidad de Mississippi llevaron a cabo un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para determinar si el pterostilbeno mejora la salud cardiovascular. Los investigadores evaluaron el ingrediente en 80 pacientes con colesterol elevado. Dos veces al día durante seis a ocho semanas, los participantes recibieron dosis altas (125 mg) de pterostilbeno, dosis bajas (50 mg) de pterostilbeno, pterostilbeno (50 mg) con extracto de uva (100 mg), o placebo.
Tanto la presión arterial sistólica (−7.8 mmHg; P < 0.01) como la diastólica (−7.3 mmHg; P < 0.001) se redujeron con la dosis alta de pterostilbeno. El cambio en la presión arterial pareció ser dependiente de la dosis. También se observó una reducción de la presión arterial sistólica en el grupo de combinación con extracto de uva (−6.72 mmHg; P = 0.016). Nivel de evidencia: Un ECA en humanos de tamaño moderado (n = 80), con una duración corta de 6 a 8 semanas. Los hallazgos sobre la presión arterial son clínicamente notables, pero requieren replicación independiente en estudios más grandes y de mayor duración.
4.2 Salud cardiovascular — Lípidos (colesterol LDL)
El mismo ensayo produjo un hallazgo de preocupación clínica. El LDL aumentó con la monoterapia de pterostilbeno (17.1 mg/dL; P = 0.001), lo cual no se observó con la combinación con extracto de uva (P = 0.47). La presencia de una medicación basal para el colesterol pareció atenuar los efectos sobre el LDL.
Otros estudios han reportado aumentos dependientes de la dosis del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y disminuciones del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) dentro de 4 a 8 semanas de dosificación diaria. La elevación del LDL-C puede mover rangos previamente normales hacia un rango limítrofe alto o alto, y ha generado dudas sobre el riesgo cardiovascular a largo plazo de la suplementación con pterostilbeno en humanos.
En el ensayo controlado aleatorizado y doble ciego que incluyó a 80 personas con colesterol total o LDL elevado, el tratamiento con pterostilbeno (50 mg o 125 mg dos veces al día) durante 6 a 8 semanas aumentó significativamente el colesterol LDL (17.1 mg/dL; p = 0.001), aunque cuando el tratamiento con pterostilbeno (50 mg dos veces al día) se combinó con extracto de uva (100 mg dos veces al día), este aumento se atenuó.
Esta elevación del LDL también se ha observado en un estudio del producto combinado NR + pterostilbeno. El aumento del colesterol fue más pronunciado en personas con un IMC más alto (categoría de sobrepeso, 25–32). Se observaron aumentos mayores en el colesterol total y el colesterol LDL en el grupo de doble dosis de NR + pterostilbeno (500 mg de NR, 100 mg de pterostilbeno, diariamente). En una carta al editor publicada en Clinical Nutrition crítica del estudio de Elysium Health, los científicos sostuvieron que no se ha demostrado que el pterostilbeno se una a la sirtuina 1, y que si el ingrediente estuviera activando la sirtuina 1, se esperaría que mejorara el manejo lipídico; sin embargo, la investigación mostró un aumento significativo del colesterol LDL. Nivel de evidencia: Hallazgo replicado en al menos dos ensayos independientes en humanos; el aumento del LDL es una preocupación clínica verificada a las dosis de suplementación.
En modelos preclínicos se observó un patrón diferente. Los hámsteres hipercolesterolémicos alimentados con pterostilbeno a 25 ppm de la dieta mostraron un 29% menos de colesterol LDL plasmático, un 7% más de colesterol HDL plasmático y un 14% menos de glucosa plasmática en comparación con el grupo control. La relación LDL/HDL también fue estadísticamente significativamente menor con el pterostilbeno. Los resultados de estudios in vitro mostraron que el pterostilbeno actúa como agonista de PPARα y puede ser un agonista de PPARα y agente hipolipemiante más eficaz que el resveratrol. La discrepancia entre los hallazgos lipídicos en animales y en humanos pone de relieve la limitación de extrapolar a partir de modelos preclínicos.
4.3 Metabolismo del NAD+ y biomarcadores de envejecimiento
El primer ensayo clínico en humanos diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de una dosis repetida de NRPT (nicotinamida ribósido + pterostilbeno, comercialmente conocido como Basis) se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en una población de 120 adultos sanos de entre 60 y 80 años. El estudio consistió en tres brazos de tratamiento: placebo, dosis recomendada de NRPT (NRPT 1X) y dosis doble de NRPT (NRPT 2X). Todos los sujetos tomaron su suplemento cegado diariamente durante ocho semanas.
El análisis de NAD+ en sangre completa demostró que el NRPT aumenta significativamente la concentración de NAD+ de manera dependiente de la dosis. Los niveles de NAD+ aumentaron aproximadamente un 40% en el grupo NRPT 1X y aproximadamente un 90% en el grupo NRPT 2X después de 4 semanas en comparación con el placebo y el valor inicial. Sin embargo, la principal limitación es que el estudio en humanos de Elysium midió un biomarcador (niveles de NAD+) en lugar de criterios de valoración clínicos como la incidencia de enfermedades, el rendimiento físico, la función cognitiva o la longevidad. Además, debido a que el estudio evaluó una combinación de NR y pterostilbeno, la contribución independiente del pterostilbeno al aumento del NAD+ no puede determinarse a partir de este ensayo. Nivel de evidencia: Un ECA en humanos financiado por la industria (n = 120); el aumento del NAD+ se atribuye principalmente al NR; el papel aislado del pterostilbeno no está comprobado en este contexto.
4.4 Salud neurológica y función cognitiva
El pterostilbeno tiene mayor biodisponibilidad que el resveratrol. Los estudios en modelos de roedores sugieren beneficios cognitivos a través de efectos antioxidantes y antiinflamatorios. Sin embargo, ningún ensayo clínico ha confirmado estos efectos en humanos. Ningún estudio ha evaluado el pterostilbeno para la prevención de la demencia o del deterioro cognitivo relacionado con la edad en humanos, y ningún estudio ha evaluado el tratamiento con pterostilbeno en pacientes con demencia.
El análisis de la literatura de laboratorio revela que el pterostilbeno puede desempeñar un papel en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer mediante varios mecanismos, incluyendo la protección contra el daño oxidativo, la neuroinflamación, la apoptosis, la inhibición de la actividad de la colinesterasa, la atenuación del depósito de β-amiloide y la hiperfosforilación de la proteína tau.
El pterostilbeno ha demostrado efectos neuroprotectores en modelos preclínicos de la enfermedad de Alzheimer y de la enfermedad de Parkinson, posiblemente debido a sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antiapoptóticas.
En trabajos con animales, en un modelo de deterioro de la memoria inducido por estreptozotocina en ratas, el tratamiento con pterostilbeno (10, 30 o 50 mg/kg, por vía oral) durante 13 días mejoró significativamente la memoria, medida mediante las pruebas del laberinto acuático de Morris y de reconocimiento de objetos nuevos. El tratamiento con pterostilbeno reguló al alza la sirtuina-1 (SIRT1, una enzima dependiente de NAD+), Nrf2 (el factor de transcripción que regula las vías antioxidantes) y la SOD (una enzima antioxidante), e inhibió la apoptosis dependiente de la mitocondria. Nivel de evidencia: Solo preclínico (animal y cultivo celular). No se han realizado ensayos clínicos en humanos sobre criterios de valoración cognitivos.
4.5 Control glucémico y actividad antidiabética
Los dos principios antidiabéticos pterostilbeno y marsupsina se aislaron mediante un extenso cribado cromatográfico del extracto de acetato de etilo de Pterocarpus marsupium. Los estudios de HPTLC revelaron que los niveles de pterostilbeno son varias veces mayores que los de marsupsina, tanto en muestras de la planta como en formulaciones comerciales. La marsupsina, la pterosupina y el pterostilbeno son los tres constituyentes fenólicos importantes del duramen de Pterocarpus marsupium que se han reportado como reductores significativos de los niveles de glucosa en sangre.
La homeostasis de la glucosa y los lípidos en sangre son dos factores clave que influyen en la progresión de las enfermedades cardiovasculares. Actualmente, el efecto positivo del pterostilbeno sobre la hipoglucemia ha sido demostrado por varios estudios preclínicos y ensayos clínicos. En el ECA de Riche et al. descrito anteriormente, no se observaron reacciones adversas al fármaco en los marcadores hepáticos, renales o de glucosa según el análisis bioquímico, lo que indica que no hubo empeoramiento de los marcadores glucémicos a las dosis evaluadas.
El pterostilbeno ejerce su actividad hipoglucemiante inhibiendo la apoptosis de las células β de los islotes. Aumentó la expresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2 y disminuyó la expresión de la proteína proapoptótica Bax y de la caspasa-3, inhibiendo así la apoptosis de las células β de los islotes en ratas diabéticas. Nivel de evidencia: Los modelos animales muestran efectos hipoglucemiantes consistentes; los datos en humanos son limitados, provenientes de un pequeño subconjunto de un único ECA; faltan ensayos en humanos dedicados a criterios de valoración glucémicos del pterostilbeno aislado.
4.6 Efectos antiinflamatorios
La actividad antioxidante del pterostilbeno se ha implicado en la anticarcinogénesis, la modulación de enfermedades neurológicas, la actividad antiinflamatoria, la atenuación de enfermedades vasculares y la mejora de la diabetes. A nivel mecanístico, la inhibición de NF-κB y AP-1 (descrita en la Sección 3 anterior) representa las principales vías antiinflamatorias documentadas. A lo largo de la investigación realizada hasta la fecha, el pterostilbeno ha demostrado ventajas en múltiples áreas, incluyendo la neuroprotección, la antioxidación y las propiedades antiinflamatorias y anticancerígenas, posicionándolo como un tema prometedor para estudios continuos en la prevención de la salud. Nivel de evidencia: La evidencia mecanística de estudios celulares y animales es sólida; actualmente no se dispone de ensayos clínicos en humanos dedicados que evalúen biomarcadores inflamatorios como criterio de valoración primario.
4.7 Biología del cáncer (preclínica)
El pterostilbeno es una molécula pequeña de origen natural, del tipo estilbenoide, que ha atraído una atención significativa debido a sus posibles efectos terapéuticos en enfermedades tumorales. Se ha realizado un análisis exhaustivo de sus efectos antitumorales en varios tipos de cáncer, incluidos el de colon, mama, hígado, pulmón y páncreas.
El tratamiento con pterostilbeno suprime eficazmente el crecimiento de varias células tumorales, como las de vejiga urinaria, colon, pulmón, próstata, mama, cáncer gástrico y leucemia, mediante la inducción de autofagia y apoptosis. Específicamente, en líneas celulares de cáncer de páncreas, el pterostilbeno indujo la detención del ciclo celular en fase S, apoptosis y muerte celular autofágica, e inhibió la expresión de la proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1) al regular a la baja la señalización de RAGE/PI3K/Akt tanto en células MIA PaCa-2 como en células resistentes a la gemcitabina.
Aunque las aplicaciones del pterostilbeno en la terapia del cáncer apenas comienzan a explorarse, representa una posible terapia adyuvante/sensibilizadora que podría mejorar los resultados de diversas oncoterapias. Nivel de evidencia: Enteramente preclínica (in vitro y animal). No se han realizado ensayos de tratamiento o prevención del cáncer en humanos con pterostilbeno aislado según la literatura disponible.
4.8 Obesidad y tejido adiposo
El pterostilbeno inhibe la acumulación de tejido adiposo blanco al potenciar el metabolismo energético y al inhibir parcialmente la adipogénesis en modelos animales de obesidad. El pterostilbeno también puede inducir el "pardeamiento" (browning) del tejido adiposo blanco. El análisis del tejido adiposo blanco inguinal mostró que la tendencia al pardeamiento y la transcripción de varios genes marcadores (CIDA, EBF2, PGC1α, PPARγ, Sirt1 y Tbx1) aumentaron significativamente. En el ensayo en humanos de Riche et al., los pacientes que no tomaban medicación para el colesterol (n = 51) presentaron una leve pérdida de peso con el pterostilbeno (−0.62 kg/m2; P = 0.012). Nivel de evidencia: Modelos animales y un criterio de valoración secundario en humanos de un ensayo no diseñado para resultados de peso; no existen ensayos en humanos dedicados a la pérdida de peso.
5. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas
- Sistema cardiovascular: El pterostilbeno exhibe propiedades farmacológicas que incluyen actividades antioxidantes, cardioprotectoras, antiaterosclerosis y antihipertensivas. Existe evidencia en humanos específicamente para la reducción de la presión arterial y la elevación del LDL a dosis de suplementación.
- Sistema endocrino/metabólico: Mecanismos antidiabéticos documentados en modelos celulares y animales; activación de PPAR-α y PPAR-γ; protección de las células β de los islotes.
- Sistema nervioso: Se ha demostrado que el pterostilbeno es beneficioso en el tratamiento de diversas enfermedades que afectan al sistema nervioso central según las investigaciones; sin embargo, existe una falta de datos clínicos con respecto a su eficacia. La penetración de la barrera hematoencefálica y la captación cerebral selectiva se han documentado en modelos preclínicos.
- Sistema inmunológico/inflamación: Inhibición de las vías NF-κB y AP-1; supresión de COX-2 e iNOS documentada en estudios celulares.
- Oncología: Actividad antiproliferativa preclínica en múltiples líneas celulares de cáncer; inducción de apoptosis y potenciación de la autofagia.
- Metabolismo energético celular: Activación del eje AMPK/SIRT1/PGC-1α; relación con la biología del NAD+ cuando se coadministra con NR.
- Tejido adiposo: Pardeamiento del tejido adiposo blanco y efectos antiadipogénicos en modelos animales.
6. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
Las siguientes dosis provienen directamente de la literatura primaria citada en este artículo y se reportan tal como aparecen en dichas fuentes. No constituyen recomendaciones.
- En el ensayo de seguridad en humanos doble ciego y controlado con placebo de la Universidad de Mississippi, cuatro grupos recibieron: (1) pterostilbeno 125 mg dos veces al día; (2) pterostilbeno 50 mg dos veces al día; (3) pterostilbeno 50 mg + extracto de uva (GE) 100 mg dos veces al día; y (4) placebo equivalente dos veces al día, durante 6 a 8 semanas.
- En el ensayo Basis de Elysium Health/MIT, se utilizaron dos brazos de dosificación: una dosis regular de 250 mg de NR + 50 mg de pterostilbeno diariamente, y una dosis doble de 500 mg de NR + 100 mg de pterostilbeno diariamente, durante 8 semanas.
- En un ensayo controlado aleatorizado con 32 personas mayores (de 55 a 80 años) sometidas a lesión muscular experimental, el tratamiento con NR y pterostilbeno (500 mg de NR y 100 mg de pterostilbeno, dos veces al día, por vía oral) se inició 14 días antes de la lesión y continuó hasta 30 días después de la lesión.
- En un modelo de deterioro de la memoria inducido por estreptozotocina en ratas, el pterostilbeno se administró a 10, 30 o 50 mg/kg, por vía oral, durante 13 días.
- En un modelo de obesidad hereditaria, se estudiaron dos dosis: 15 y 30 mg/kg/día en ratas obesas.
- El ensayo de seguridad de Riche et al. concluyó que el pterostilbeno es generalmente seguro para su uso en humanos hasta 250 mg/día.
7. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
Perfil de seguridad en humanos
El principal ensayo de seguridad en humanos fue un ensayo de intervención prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó a pacientes con hipercolesterolemia. Ochenta sujetos se dividieron equitativamente en cuatro grupos, con el brazo de dosis más alta recibiendo pterostilbeno 125 mg dos veces al día (250 mg/día) durante 6 a 8 semanas. Los marcadores de seguridad incluyeron medidas bioquímicas y subjetivas. No se observaron reacciones adversas al fármaco en los marcadores hepáticos, renales o de glucosa según el análisis bioquímico. No hubo reacciones adversas autorreportadas o mayores estadísticamente significativas.
Elevación del colesterol LDL — Una señal de seguridad replicada
El tratamiento con pterostilbeno puede aumentar el colesterol total y el LDL. Esto se ha observado tanto en los brazos de monoterapia de Riche et al. como en el ensayo combinado de NR + pterostilbeno. ChromaDex dejó de aceptar nuevos pedidos de pterostilbeno a partir del 31 de julio debido a investigaciones que indican que el ingrediente aumenta el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL). La elevación del LDL en el ensayo de Riche se atenuó parcialmente cuando el pterostilbeno se combinó con extracto de uva: el LDL aumentó con la monoterapia de pterostilbeno (17.1 mg/dL; P = 0.001), lo cual no se observó con la combinación con extracto de uva (P = 0.47). La presencia de una medicación basal para el colesterol pareció atenuar los efectos sobre el LDL.
Interacciones farmacológicas — Inhibición de enzimas UGT
El pterostilbeno mostró una inhibición potente contra HLM, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 y UGT2B15, una inhibición moderada contra UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8 y UGT2B4, y una inhibición insignificante contra UGT1A4, UGT1A7, UGT1A10 y UGT2B17. La investigación cinética demostró que el pterostilbeno ejerció una potente inhibición no competitiva de UGT1A9, con valores de IC50 y Ki de 0.92 μM y 0.52 ± 0.04 μM, respectivamente.
La predicción cuantitativa sugirió que la coadministración de suplementos de pterostilbeno a 100 mg/día o dosis más altas puede resultar en un aumento de al menos el 50% en el AUC de fármacos eliminados predominantemente por UGT1A9. Por lo tanto, la coadministración de suplementos de pterostilbeno y fármacos eliminados principalmente por UGT1A9 puede resultar en una posible interacción farmacológica, y deben tomarse precauciones.
Entre los fármacos eliminados por UGT1A9 cuya exposición podría aumentar se incluyen furosemida, ácido micofenólico, fenilbutazona, paracetamol (acetaminofén), propofol, sulfinpirazona, baicaleína, quercetina, kaempferol, apigenina, estrógenos y prostaglandinas. La coadministración de pterostilbeno con fármacos eliminados principalmente por UGT1A9 podría dar lugar a posibles interacciones farmacológicas, por lo que deberían considerarse medidas preventivas.
Interacciones farmacológicas — Inhibición de enzimas CYP
El pterostilbeno inhibió significativamente las actividades de CYP2C8 y UGT1A6. Los valores de IC50 para la inhibición de CYP2C8 y UGT1A6 fueron 3.0 ± 0.4 µM y 15.1 ± 2.8 µM, respectivamente; el índice de volumen por dosis (VDI) superó el umbral predefinido de 5 L/dosis tanto para CYP2C8 como para UGT1A6, lo que sugiere un potencial de interacción in vivo. Para CYP2C8, los fármacos afectados incluyen el antipalúdico amodiaquina, cerivastatina, repaglinida, torasemida y algunos fármacos quimioterapéuticos. Para UGT1A6, los fármacos afectados incluyen el acetaminofén y la aspirina. Muy pocos estudios han investigado cómo interactúa el pterostilbeno con los medicamentos.
Poblaciones especiales
Actualmente no existen estudios sobre la seguridad del pterostilbeno en niños ni en mujeres embarazadas o en período de lactancia. Los criterios de exclusión del ensayo de Riche et al. incluyeron pacientes con enfermedad hepática, renal o gastrointestinal significativa, o con enfermedad cardiovascular manifiesta actual; que estuvieran recibiendo tiazolidinedionas o ácidos fíbricos; o que fueran mujeres embarazadas o con potencial reproductivo. No existen datos sobre la seguridad del pterostilbeno en estos grupos provenientes de estudios en humanos.
Evidencia sobre la activación de SIRT1 — Mecanismo controvertido
Los investigadores han sostenido que no se ha demostrado que el pterostilbeno se una a la sirtuina 1, y que si el ingrediente estuviera activando la sirtuina 1, se esperaría que mejorara el manejo lipídico; sin embargo, la investigación mostró un aumento significativo del colesterol LDL. Esto sigue siendo un área de controversia científica, ya que algunos estudios in vitro y en animales han reportado una regulación al alza de SIRT1, mientras que los datos en humanos sobre el resultado lipídico argumentan en contra de una activación fisiológicamente significativa de SIRT1 a las dosis de suplementación.
Referencias
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