Ácido folínico (leucovorina / factor citrovorum)
1. Identidad: nombres químicos, estructura, fuentes naturales y formas comunes
1.1 Nombres y sinónimos
El ácido folínico, también conocido como ácido 5-formil tetrahidrofólico o leucovorina, trata diversos tipos de cáncer cuando se emplea junto con 5-fluorouracilo (5-FU). También conocido como factor citrovorum o ácido 5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólico, este compuesto tiene la designación química de Calcium N-[p-[[[(6RS)-2-amino-5-formil-5,6,7,8-tetrahidro-4-hidroxi-6-pteridinil]metil]amino]benzoil]-L-glutamato (1:1) cuando se formula como la sal de calcio. Los nombres comerciales incluyen CalciumLeucovorin, Folinic Acid, Citrovorum Factor, Calcium Folinate, NSC-3590, Leucosar, Rescufolin, Rescuvolin y Wellcovorin.
1.2 Estructura química y estereoquímica
La fórmula química del ácido folínico es C₂₀H₂₃N₇O₇. El 5-formil-THF, que es resistente a la oxidación, se utiliza en preparaciones farmacéuticas; se denomina ácido folínico. El ácido folínico contiene dos centros de asimetría. Debido a que el ácido folínico se sintetiza a partir del ácido fólico, ácido N-(pteroil)-L-glutámico, el átomo de carbono ópticamente activo contenido en el residuo de ácido glutámico se encuentra en la forma L, mientras que el átomo de carbono ópticamente activo en la posición 6, que se ha producido por hidrogenación del doble enlace en la posición 5,6 del radical pteroilo, se encuentra en la forma racémica (6R,S). En consecuencia, el ácido folínico sintético (leucovorina) consiste en una mezcla 1:1 de dos diastereómeros. El ácido folínico presente de forma natural, por ejemplo en el hígado, se encuentra únicamente en la forma (6S) como 5-CHO-(6S)-THF. La d,l-leucovorina consiste en dos diastereómeros denominados d-leucovorina y l-leucovorina. La l-leucovorina (5-formil-(6S)-tetrahidrofolato) es el isómero biológicamente activo.
1.3 Relación con la familia de los folatos
El ácido folínico es una forma de folato, una vitamina esencial comúnmente conocida como vitamina B9. El folato es una vitamina B hidrosoluble, también conocida como vitamina B9 o folacina. Los folatos que se encuentran de forma natural existen en muchas formas químicas; los folatos se encuentran en los alimentos, así como en formas metabólicamente activas en el cuerpo humano. El ácido fólico y el ácido folínico son ambas formas distintas de la vitamina B9, un nutriente crucial para la salud humana. Aunque a menudo se confunden, no son biológicamente equivalentes. La diferencia principal radica en su estructura química y en su posición en la vía metabólica que el cuerpo utiliza para crear la forma activa y utilizable del folato, el L-metilfolato.
El ácido folínico, o ácido 5-formil tetrahidrofólico, es una forma reducida de origen natural del ácido fólico comúnmente conocida en la práctica clínica como leucovorina. A menudo, los clínicos utilizan los términos ácido fólico y ácido folínico indistintamente, pero no son lo mismo. El ácido fólico es una forma sintética, oxidada e hidrosoluble de folato (vitamina B9) que se utiliza terapéuticamente y no existe en la naturaleza, mientras que el ácido folínico existe de forma natural y es biológicamente activo. El ácido folínico representa más del 90% de los derivados de folato funcionales en el plasma.
1.4 Fuentes alimentarias naturales
El espárrago, las legumbres, el brócoli, las fresas, las naranjas, los hongos, los cacahuates, el hígado, el riñón y la levadura son buenas fuentes de ácido fólico (folato). En los alimentos frescos sin cocinar, los folatos naturales están presentes principalmente como formas tetrahidro. Casi todas las funciones fisiológicas conocidas del folato son realizadas por el ácido tetrahidrofólico, (6S)-FH₄, o por sus derivados de un carbono, incluyendo el 5-metil-(6S)-FH₄, el 5-formil-(6S)-FH₄ (ácido folínico), el 10-formil-(6R)-FH₄, el 5,10-metilen-(6R)-FH₄, el 5,10-metenil-(6R)-FH₄ y el 5-formimino-(6S)-FH₄. Las formas de folato que se encuentran de manera natural son principalmente metiltetrahidrofolatos y formiltetrahidrofolatos, que existen predominantemente como poliglutamatos. El pentaglutamato es abundante en el hígado de la mayoría de los mamíferos y el heptaglutamato se encuentra en las plantas.
1.5 Formas comunes y preparaciones
En general, el ácido folínico se formula como leucovorina calcio (especialmente para indicaciones aprobadas por la FDA) y puede administrarse por vía intramuscular, intravenosa u oral. La leucovorina se suministra en tabletas de 5, 15 y 25 mg y en frascos ampolla que contienen 50, 100 o 350 mg de leucovorina como polvo liofilizado. El isómero purificado levoleucovorina está disponible comercialmente como Fusilev para administración intravenosa, dosificado a la mitad del equivalente del ácido folínico racémico debido a su mayor potencia, lo que facilita efectos terapéuticos comparables con un volumen reducido.
2. Descubrimiento histórico y desarrollo
En 1930-1931, Lucy Wills, mientras estudiaba a trabajadoras textiles embarazadas con anemia macrocítica en Mumbai, India, descubrió que un extracto de levadura administrado a estas personas con deficiencias nutricionales curaba y prevenía su anemia. Mitchell aisló el ingrediente activo de la espinaca en 1941 y lo denominó ácido fólico a partir del latín folium, que significa hoja. Posteriormente, la síntesis y la estructura química del folato se describieron en 1945-1946. En 1948, se reportó el primer éxito clínico en inducir una remisión temporal de la leucemia aguda mediante el antifolato aminopterina, seguido poco después por el éxito con la ametopterina, menos tóxica (es decir, metotrexato). Ese mismo año, en estudios que exploraban vínculos con la anemia, se identificó un factor en la bacteria gram positiva Leuconostoc citrovorum como necesario en los medios de cultivo para especies deficientes. Dos años después, en 1950, este "factor citrovorum" —posteriormente denominado leucovorina (ácido folínico)— logró revertir con éxito la toxicidad de la aminopterina y el metotrexato.
La leucovorina (ácido folínico) es una forma activa del ácido fólico descubierta en 1948 a partir de Leuconostoc citrovorum. Su estructura era desconocida, pero se descubrió que era un derivado del folato que debía ser metabolizado en el hígado antes de poder favorecer el crecimiento de L. citrovorum. La síntesis del factor citrovorum por células hepáticas en cultivo se logró finalmente a partir del ácido pteroilglutámico en presencia de concentraciones adecuadas de ácido ascórbico. La adición simultánea de formato de sodio a dichos sistemas aumentó la actividad del factor citrovorum en los sobrenadantes libres de células (produciendo, como se sabe ahora, el derivado 5-formilo). A partir de este método de preparación de grandes cantidades del factor, se dedujo finalmente su estructura como ácido levo-folínico (ácido 5-formil tetrahidrofólico). El ácido folínico está registrado desde principios de la década de 1980.
Varias sales de metales alcalinos de la leucovorina fueron preparadas y reportadas en 1952 por la American Cyanamid Company. Los investigadores sintetizaron las sales de ciclohexilamina, bario y calcio de la leucovorina.
3. Constituyentes clave, formas activas y mecanismos de acción
3.1 Metabolismo de un carbono y bioquímica del folato
La única función de las coenzimas de folato en el cuerpo parece ser la mediación de la transferencia de unidades de un carbono. La leucovorina es una mezcla racémica de ácido tetrahidrofólico, que participa como cofactor en las reacciones de transferencia de un carbono en la síntesis de purinas y pirimidinas. Mediante una reacción dependiente de la vitamina B6, el tetrahidrofolato acepta una unidad de un carbono proveniente de la serina, produciendo 5,10-metilentetrahidrofolato y glicina. El 5,10-metilentetrahidrofolato es necesario para la síntesis de ácidos nucleicos. La figura muestra la reducción del 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato por una enzima dependiente de riboflavina (FAD) (metilentetrahidrofolato reductasa; MTHFR). El 5-metiltetrahidrofolato es necesario para la formación de metionina a partir de homocisteína; esta reacción también requiere el cofactor vitamina B12 y betaína.
3.2 Evasión de la dihidrofolato reductasa
El mecanismo de acción de la leucovorina se basa en su capacidad de restablecer el conjunto de tetrahidrofolato en las células sin requerir reducción por la dihidrofolato reductasa. La leucovorina no requiere reducción por la enzima dihidrofolato reductasa para participar en reacciones que utilizan folatos como fuente de fracciones de "un carbono". Esto contrasta con el ácido fólico, que debe ser procesado por la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) a través de múltiples pasos antes de volverse biológicamente activo. El ácido folínico se convierte fácilmente de manera directa en L-5-MTHF activo y en otras formas activas de folato mediante una conversión sencilla: primero se convierte en 5,10-metilentetrahidrofolato.
3.3 Vía metabólica tras la administración
La l-leucovorina (5-formil-(6S)-tetrahidrofolato) se metaboliza rápidamente (a través del 5,10-metenil-tetrahidrofolato y luego del 5,10-metilentetrahidrofolato) en 5-metil-(6S)-tetrahidrofolato (L-metilfolato o 5-MTHF), el cual, a su vez, puede metabolizarse mediante otras vías de regreso a tetrahidrofolato y 5,10-metenil-tetrahidrofolato. El 5,10-metilentetrahidrofolato se convierte en 5-MTHF mediante una reducción irreversible catalizada por enzimas, utilizando los cofactores FADH₂ y NADPH.
Después de la administración intravenosa, los folatos reducidos totales en el suero alcanzan un pico medio de 1259 ng/mL aproximadamente a los 10 minutos. El aumento inicial de los folatos reducidos totales se debe principalmente al compuesto original 5-formil-THF. El metabolito activo 5-metil-THF se convierte en la forma circulante predominante, con un pico medio de 258 ng/mL que ocurre a las 1.3 horas. La leucovorina se convierte en la mucosa intestinal y en el hígado en 5-metil-tetrahidrofolato, que también es activo como folato reducido. Se excreta principalmente en la orina, con una excreción menor en las heces.
3.4 Mecanismo en el rescate con metotrexato
El fundamento del tratamiento de rescate con metotrexato en dosis altas y leucovorina se basa en la captación de metotrexato por parte de las células tumorales a través del transportador de folato reducido y su posterior conversión intracelular en MTX-poliglutamatos (MTX-PG) por la enzima folilpoliglutamato sintetasa (FPGS). Estos MTX-PG son inhibidores potentes de enzimas clave del metabolismo del folato, incluyendo la dihidrofolato reductasa (DHFR), la timidilato sintasa (TS), la 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido formiltransferasa (AICARFT) y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARTF), lo que altera la biosíntesis de novo de purinas y timidilato (para la síntesis de ADN), aminoácidos y reacciones de metilación. La leucovorina es un antídoto potente tanto para los efectos tóxicos hematopoyéticos como reticuloendoteliales de los antagonistas del ácido fólico, al reponer los conjuntos de folato reducido. Se postula que, en algunos cánceres, la leucovorina entra y "rescata" a las células normales de los efectos tóxicos de los antagonistas del ácido fólico, en preferencia a las células tumorales, debido a diferencias en el transporte de membrana y en la afinidad por la poliglutamilación.
3.5 Mecanismo en la potenciación del 5-FU
Los folatos reducidos son cofactores para la reacción de la 5-fluorodesoxiuridina monofosfato-timidilato sintetasa. Cuando se combina con fluorouracilo, la leucovorina mejora la unión del metabolito del fluorouracilo, la fluorouridina monofosfato, a la timidilato sintetasa. La toxicidad dirigida al ADN aumenta, mientras que la toxicidad dirigida al ARN no se ve afectada. Específicamente, el 5-fluorouracilo se metaboliza a ácido fluorodesoxiuridílico, que se une e inhibe la enzima timidilato sintasa (una enzima importante en la reparación y replicación del ADN). La administración de leucovorina puede contrarrestar los efectos terapéuticos y tóxicos de los antagonistas del ácido fólico, como el metotrexato, que actúan inhibiendo la dihidrofolato reductasa. En contraste, la leucovorina puede potenciar los efectos terapéuticos y tóxicos de las fluoropirimidinas utilizadas en la terapia oncológica, como el 5-fluorouracilo.
3.6 Transporte a través de la barrera hematoencefálica
En el caso del ácido folínico/leucovorina, esta forma puede atravesar de la sangre al cerebro con mayor facilidad que otras formas. En la mayoría de los seres humanos, el cuerpo utiliza un grupo de proteínas conocido como el sistema de transporte del receptor de folato alfa (FRα) para transportar las fuentes de folato provenientes de los alimentos desde el torrente sanguíneo hacia el cerebro. El folato se transporta principalmente a través del epitelio del plexo coroideo unido al receptor de folato α (FRα) mediante endocitosis dependiente de energía. El tratamiento con folinato de calcio puede eludir el bloqueo del FRα e ingresar al cerebro a través del canal de folato reducido (RFC), restableciendo los niveles de ácido fólico y la función neuronal en el cerebro.
4. Evidencia científica por área de uso clínico
4.1 Rescate con metotrexato en oncología
El ácido folínico trata diversos tipos de cáncer cuando se emplea junto con 5-fluorouracilo (5-FU). Además, la leucovorina sirve como antídoto para antagonistas del ácido fólico como el metotrexato. Las propiedades del ácido folínico le permiten funcionar como antídoto, agente modulador de la quimioterapia y agente de rescate para la categoría de medicamentos quimioterapéuticos. El 5-CHO-(6R,S)-THF (ácido folínico) se utiliza en forma de su sal de calcio (leucovorina calcio) como producto farmacéutico para el tratamiento de la anemia megaloblástica por deficiencia de ácido fólico, como antídoto para mejorar la tolerabilidad de los antagonistas del ácido fólico, específicamente de la aminopterina, el metotrexato y el fluorouracilo en la terapia oncológica (rescate con leucovorina), y para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la psoriasis y la artritis reumatoide, así como para mejorar la tolerabilidad de ciertos antiparasitarios.
La estrategia de rescate con leucovorina aprovecha una ventaja farmacocinética diferencial: se considera necesaria una inhibición sostenida de la DHFR por el metotrexato (superior al 99% durante 24 horas) para iniciar efectos antitumorales. Se asume que las células normales presentan actividades de FPGS más bajas que las células tumorales y, por lo tanto, acumulan niveles más bajos de MTX-poliglutamato, lo que impone un bloqueo de la DHFR menos sostenido. Esta es una de las aplicaciones mejor establecidas del ácido folínico, respaldada por décadas de datos clínicos y aprobación regulatoria.
4.2 Cáncer colorrectal: potenciación del 5-fluorouracilo
El North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) y la Clínica Mayo colaboraron en ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados sobre nuevos enfoques para la quimioterapia del cáncer colorrectal metastásico avanzado. El 5-fluorouracilo como agente único, administrado mediante infusión intravenosa rápida en ciclo intensivo, sirvió como control. Entre los tratamientos experimentales se incluyeron dos regímenes que consistían en 5-FU más leucovorina (ácido folínico). Uno de estos regímenes utilizó ácido folínico a una dosis de 200 mg/m² diarios durante 5 días, con base en estudios anteriores; el segundo régimen utilizó ácido folínico a 1/10 de esa dosis (20 mg/m² diarios durante 5 días).
En un estudio publicado sobre el 5-FU combinado con terapia de ácido l-folínico (leucovorina) en dosis altas para pacientes con carcinoma colorrectal avanzado, los pacientes recibieron semanalmente tanto 5-FU (600 mg/m² mediante infusión intravenosa de 15 minutos) como ácido l-folínico (250 mg/m² mediante infusión intravenosa durante 2 horas). Se evaluó la toxicidad en 48 pacientes y la respuesta en 32. La tasa combinada de respuesta completa y parcial fue del 25% en los 32 pacientes. La toxicidad se mantuvo dentro de límites aceptables, sin toxicidad de grado 4. La combinación de leucovorina y 5-FU proporciona un régimen de tratamiento favorable para pacientes con carcinoma colorrectal metastásico. Esta aplicación clínica cuenta con un sólido respaldo de múltiples ensayos aleatorizados de fase II y fase III, y representa un uso estándar del ácido folínico en oncología.
4.3 Anemia megaloblástica por deficiencia de folato
El ácido 5-formil-tetrahidrofólico (también conocido como leucovorina o ácido folínico) se ha utilizado desde hace mucho tiempo en dosis terapéuticas para diversas enfermedades. Los ejemplos incluyen el rescate de la toxicidad de la quimioterapia con metotrexato, y la combinación sinérgica con fluorouracilo para el tratamiento de diversos cánceres. También se administra para tratar la anemia aguda no debida a deficiencia de vitamina B12. El tratamiento de la anemia megaloblástica atribuible a la deficiencia de folato es uno de los usos clínicos más antiguos registrados de este compuesto. En pacientes tratados por anemia megaloblástica, el monitoreo hematológico (es decir, los recuentos sanguíneos completos) que muestra mejoría generalmente indica eficacia.
4.4 Enfermedades autoinmunes e inflamatorias: mitigación de los efectos secundarios del metotrexato
El metotrexato es una terapia fundamental para la artritis reumatoide, pero su antagonismo del folato produce toxicidad significativa. Una revisión sistemática Cochrane de 2013 (Shea et al., Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 5) examinó esta cuestión en profundidad. El metotrexato es un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME) utilizado como agente de primera línea para el tratamiento de la artritis reumatoide. Farmacológicamente, se clasifica como antimetabolito debido a su efecto antagonista sobre el metabolismo del ácido fólico. Muchos pacientes tratados con metotrexato experimentan efectos secundarios mucosos, gastrointestinales, hepáticos o hematológicos. La suplementación con ácido fólico o folínico durante el tratamiento con metotrexato puede mitigar estos efectos secundarios.
Esta revisión Cochrane proporciona evidencia concluyente sobre la eficacia de la suplementación en dosis bajas de ácido fólico o folínico en pacientes que toman metotrexato para tratar la artritis reumatoide. Las reducciones en dos efectos secundarios importantes del metotrexato (toxicidad gastrointestinal y elevaciones de enzimas hepáticas) son notables. En la revisión, 16 de cada 100 personas que tomaron ácido fólico o folínico junto con su metotrexato desarrollaron llagas o úlceras en la boca. El ácido folínico es un derivado del ácido tetrahidrofólico que tiene una actividad vitamínica equivalente a la del ácido fólico, pero su función no se ve afectada por fármacos como el metotrexato. El uso de ácido fólico o folínico ha sido variable, desde el uso regular en todas las personas que inician metotrexato hasta el uso únicamente en quienes presentan efectos secundarios. La evidencia para este uso, procedente de la revisión Cochrane, se considera sólida (nivel de múltiples ensayos controlados aleatorizados, revisión sistemática y metaanálisis).
4.5 Deficiencia cerebral de folato (DCF)
La deficiencia cerebral de folato describe a un individuo con concentraciones séricas normales de folato pero con concentraciones bajas de folato en el líquido cefalorraquídeo (LCR), debido a una capacidad alterada para transportar el folato a través de la barrera hematoencefálica. A diferencia de estudios anteriores sobre deficiencia de folato asociada con anomalías del sistema nervioso central, este trastorno neurometabólico demuestra una concentración por debajo de lo normal de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF), uno de los metabolitos activos del folato, en el LCR, pero niveles sistémicos normales de folato. Esta condición mejoró con el tratamiento con ácido folínico (d,l-leucovorina).
La deficiencia cerebral de folato, un trastorno en el que las concentraciones de folato están por debajo de lo normal en el líquido cefalorraquídeo (LCR) pero no en la sangre, se describió por primera vez en seis niños con regresión del neurodesarrollo y anomalías neurológicas. El tratamiento con ácido folínico, una forma reducida de folato, normalizó las concentraciones de folato en el LCR y mejoró significativamente los síntomas neurológicos. Descripciones de casos posteriores demostraron que muchos de los niños con deficiencia cerebral de folato presentaban TEA, y que el tratamiento con ácido folínico mejoraba los síntomas del TEA, así como otros síntomas neurológicos.
En septiembre de 2025, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) inició el proceso de aprobación de las tabletas de leucovorina calcio para el tratamiento de la deficiencia cerebral de folato, una condición asociada con retrasos en el desarrollo, características autistas, convulsiones y problemas de movimiento.
4.6 Trastorno del espectro autista (TEA) y deficiencia cerebral de folato
En un porcentaje estimado del 58-76% de los niños con TEA, los autoanticuerpos contra el receptor de folato alfa (FRAA) interfieren con la vía normal de transferencia del folato al cerebro. En estos casos, las fuentes de folato provenientes de los alimentos o de los suplementos pueden ser abundantes en el torrente sanguíneo, pero no pueden atravesar hacia el cerebro en las cantidades necesarias. Esto puede provocar una afección denominada deficiencia cerebral de folato (DCF). Se ha descubierto que los niños con TEA presentan un transporte alterado de folato a través de la barrera hematoencefálica debido a autoanticuerpos que bloquean o se unen al receptor de folato alfa (FR alfa); estos anticuerpos se conocen como autoanticuerpos contra el receptor de folato (FRAA).
Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo publicado en Molecular Psychiatry (Frye et al., 2016, PMC5794882) evaluó el ácido folínico en dosis altas en niños con TEA y deterioro del lenguaje. La mejoría en la comunicación verbal, medida mediante un instrumento estandarizado apropiado para la capacidad, fue significativamente mayor en los participantes que recibieron ácido folínico en comparación con quienes recibieron placebo, lo que resultó en un efecto de 5.7 (1.0, 10.4) puntos estandarizados, con un tamaño del efecto de medio a grande (d de Cohen = 0.70). El estado de FRAA fue predictivo de la respuesta al tratamiento.
Una revisión sistemática y metaanálisis posterior, de 2021 (Rossignol y Frye, Journal of Personalized Medicine), examinó el cuerpo de evidencia de manera más amplia. En una encuesta nacional retrospectiva de 1286 participantes con TEA o sus padres/cuidadores, se evaluó una serie de suplementos nutricionales en cuanto a cambios en el comportamiento. El ácido folínico en dosis más altas (más de 5 mg/día por vía oral) mejoró la cognición en un 33%, la atención en un 29% y el lenguaje/comunicación en un 24%. Una dosis moderada de ácido folínico (menos de 5 mg/día por vía oral) mejoró el lenguaje/comunicación (20%). En algunos casos, la respuesta clínica a la d,l-leucovorina es notable, especialmente si el tratamiento se inicia temprano en la vida, pero en ocasiones las mejorías pueden ser marcadas incluso en adultos.
Un ensayo clínico aleatorizado de 12 semanas realizado en China (2021-2023) también evaluó el ácido folínico en dosis altas en niños con TEA. Este ensayo clínico aleatorizado se llevó a cabo desde agosto de 2021 hasta agosto de 2023 en un hospital de Shenzhen, China. Ochenta participantes elegibles fueron asignados aleatoriamente al grupo de intervención (n = 50) o al grupo control (n = 30). La investigación sobre la seguridad y eficacia del ácido folínico en dosis altas en niños chinos con trastorno del espectro autista (TEA) es limitada, y el impacto de los polimorfismos de los genes del metabolismo del folato sobre su eficacia sigue siendo incierto. Este ensayo tuvo como objetivo evaluar la seguridad y eficacia de la intervención con ácido folínico en dosis altas (2 mg/kg/día, máximo 50 mg/día) en niños chinos con TEA, y explorar la asociación entre los polimorfismos de los genes del metabolismo del folato (MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTR A2756G y MTRR A66G) y la eficacia.
Un ensayo (publicado en el European Journal of Pediatrics) que había reportado resultados positivos fue posteriormente retractado, lo que subraya la necesidad de cautela al interpretar la totalidad de la evidencia sobre el TEA. Entre los ensayos disponibles, se utilizó una amplia gama de dosis, siendo la dosis más baja de 5 mg dos veces al día. Todos los ensayos se realizaron en niños de entre 2 y 15 años de edad. Un ensayo aleatorizado realizado en Irán evaluó el folinato de calcio como complemento a la risperidona y determinó que podía ser una terapia complementaria potencialmente beneficiosa para mejorar el habla y los síntomas conductuales en niños con TEA. En general, la evidencia en el TEA sigue siendo preliminar y metodológicamente heterogénea; el subgrupo positivo para FRAA parece mostrar el beneficio más consistente, pero se necesitan más ensayos amplios y rigurosos.
4.7 Prevención de la toxicidad por pemetrexed
El pemetrexed, otro antifolato utilizado en el cáncer de pulmón y el mesotelioma, también provoca toxicidad de la vía del folato. El ácido folínico puede utilizarse para reducir la toxicidad inducida por pemetrexed, al anular el efecto del pemetrexed mediante la regeneración del ciclo del folato. Se ha demostrado que el ácido folínico rescata selectivamente a las células del huésped después del tratamiento con metotrexato, mientras que el efecto antitumoral se mantiene. La toxicidad del pemetrexed en las células sanas se debe principalmente al pemetrexed monoglutamado, que inhibe la dihidrofolato reductasa. Dado que la dosificación oportuna del ácido folínico no afecta la eficacia del metotrexato, se puede esperar que el ácido folínico tampoco influya en la eficacia del pemetrexed. La primera dosis de ácido folínico se administra 24 horas después del pemetrexed, el mismo intervalo utilizado después del metotrexato en dosis altas. Esta aplicación es de carácter investigacional y está respaldada por protocolos de ensayos clínicos, aunque aprobaciones regulatorias más amplias siguen en evaluación.
4.8 Trastornos hereditarios autosómicos recesivos del transporte de folato
Varios trastornos autosómicos recesivos que afectan el transporte y el metabolismo del folato pueden tratarse con dosis altas de ácido folínico, un derivado del folato. Se trata de errores congénitos del metabolismo poco frecuentes, y la base de evidencia se limita en gran medida a series de casos e informes de casos individuales en lugar de grandes ensayos clínicos, dada la rareza de estos trastornos.
5. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el ácido folínico
- Sistema hematopoyético: tratamiento de la anemia megaloblástica por deficiencia de folato; rescate de la supresión de la médula ósea causada por antagonistas del folato. La leucovorina es un antídoto potente tanto para los efectos tóxicos hematopoyéticos como reticuloendoteliales de los antagonistas del ácido fólico, al reponer los conjuntos de folato reducido.
- Sistema nervioso central: transporte de folato a través de la barrera hematoencefálica; tratamiento de la deficiencia cerebral de folato; mejora de los resultados neurológicos en trastornos relacionados. El ácido folínico/leucovorina puede atravesar de la sangre al cerebro con mayor facilidad que otras formas.
- Sistema gastrointestinal: mitigación de la mucositis y la toxicidad gastrointestinal inducidas por la quimioterapia; papel directo en el tratamiento del cáncer colorrectal. Las reducciones en dos efectos secundarios importantes del metotrexato —la toxicidad gastrointestinal y las elevaciones de enzimas hepáticas— son notables.
- Sistema inmunológico/musculoesquelético: reducción de los efectos secundarios del metotrexato en enfermedades inflamatorias y autoinmunes como la artritis reumatoide. La suplementación con ácido fólico o folínico durante el tratamiento con metotrexato puede mitigar los efectos secundarios mucosos, gastrointestinales, hepáticos y hematológicos.
- Oncología: papel anticanceroso directo mediante la potenciación de la quimioterapia basada en 5-FU. Cuando se combina con fluorouracilo, la leucovorina mejora la unión del metabolito del fluorouracilo, la fluorouridina monofosfato, a la timidilato sintetasa. La toxicidad dirigida al ADN aumenta.
- Desarrollo y neurodesarrollo: evidencia emergente en TEA, síndrome de Rett y afecciones relacionadas con déficits del transporte de folato. También se ha descubierto que las personas con síndrome de Rett, un trastorno estrechamente relacionado con el TEA, presentan deficiencia cerebral de folato.
- Síntesis de ADN y proliferación celular: sustenta toda la bioquímica de transferencia de un carbono, incluyendo la síntesis de purinas, pirimidinas y metionina. El folato experimenta varias reacciones de transferencia/metilación que son importantes para la síntesis de bases nitrogenadas en el ADN y el ácido ribonucleico (ARN), y son necesarias para la maduración de los glóbulos rojos.
6. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios
Debido a la amplia gama de indicaciones y pautas de administración del ácido folínico, existen protocolos específicos que los médicos deben seguir; los regímenes de dosificación a continuación son generales. El ácido folínico se formula como leucovorina calcio (especialmente para indicaciones aprobadas por la FDA) y puede administrarse por vía intramuscular, intravenosa u oral. El momento, la dosis y la vía de administración del ácido folínico dependen del resultado deseado para la indicación particular.
- Rescate con leucovorina en dosis altas de metotrexato (adultos): la dosis es típicamente de 15 mg por vía oral, IM o IV cada 6 horas durante 10 dosis, comenzando 24 horas después de iniciar el metotrexato. La dosis oral máxima es de 25 mg; las dosis IM o IV pueden ser mayores. En pacientes con administración retardada de metotrexato, la dosis es de 15 mg por vía oral, IM o IV cada 6 horas.
- Rescate con metotrexato (pediátrico): 10 mg/m² por vía oral/IM/IV cada 6 horas × 10 dosis. Si los niveles séricos de metotrexato son superiores a 50 o 5 micromolar a las 24 y 48 horas, o si hay un aumento del 50% o más en la creatinina sérica dentro de las 24 horas posteriores al inicio del metotrexato, la dosis de leucovorina debe aumentarse 20 veces, a 100 mg/m² IV cada 3 horas, hasta que el nivel de metotrexato sea menor a 0.05 micromolar.
- Cáncer colorrectal (combinación con 5-FU): los ensayos clínicos han utilizado ácido folínico a una dosis de 200 mg/m² diarios durante 5 días, y también a 20 mg/m² diarios durante 5 días. En otra serie clínica, los pacientes recibieron semanalmente ácido l-folínico a 250 mg/m² mediante infusión intravenosa durante 2 horas.
- Trastorno del espectro autista (dosificación oral en investigación): se utilizó una amplia gama de dosis en los estudios sobre TEA, siendo la dosis más baja de 5 mg dos veces al día. Un ensayo aleatorizado de 12 semanas utilizó 2 mg/kg/día, con un máximo de 50 mg/día.
- Formulaciones disponibles: la leucovorina se suministra en tabletas de 5 mg, 15 mg y 25 mg, y en frascos ampolla que contienen 50, 100 o 350 mg de leucovorina como polvo liofilizado.
7. Consideraciones de seguridad, contraindicaciones e interacciones
7.1 Perfil general de seguridad
El ácido folínico está registrado desde principios de la década de 1980. Con base en estudios y en la experiencia acumulada, el ácido folínico ha demostrado ser un fármaco seguro de utilizar. El mecanismo de acción ya está dilucidado y el perfil de efectos adversos del ácido folínico está bien caracterizado.
7.2 Contraindicaciones clave
- La hipersensibilidad al ácido folínico o a sus componentes constituye una contraindicación para su administración.
- La inyección de folinato de calcio está contraindicada en el tratamiento de la anemia perniciosa u otras anemias megaloblásticas en las que exista deficiencia de vitamina B12. Su uso puede provocar una respuesta aparente del sistema hematopoyético, pero el daño neurológico puede aparecer o progresar si ya está presente.
- La administración intratecal también está contraindicada.
- Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp, o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar tabletas de folinato de calcio.
7.3 Precauciones en la anemia megaloblástica
Se requiere precaución en los pacientes que reciben terapia con ácido folínico para tratar la anemia megaloblástica, particularmente en casos con deficiencia concurrente de vitamina B12 o anemia perniciosa. No debe utilizarse en pacientes con anemia perniciosa u otras anemias resultantes de la deficiencia de vitamina B12. Dicho uso puede enmascarar los síntomas de estas afecciones mientras permite que el daño neurológico progrese.
7.4 Interacciones con el fluorouracilo (5-FU)
La leucovorina (folinato de calcio) potencia la toxicidad del 5-fluorouracilo, y se han reportado reacciones adversas mortales en pacientes mayores de 65 años que recibieron tratamiento en dosis altas con leucovorina simultáneamente con fluorouracilo. Los pacientes que desarrollen toxicidad gastrointestinal con una combinación de terapia con 5-FU y ácido folínico ya no deben continuar recibiendo dicho tratamiento hasta que los síntomas se hayan resuelto.
7.5 Interacciones con el metotrexato y otros antifolatos
La administración de leucovorina puede contrarrestar los efectos terapéuticos y tóxicos de los antagonistas del ácido fólico, como el metotrexato, que actúan inhibiendo la dihidrofolato reductasa. Esta relación bidireccional —la leucovorina que contrarresta los efectos terapéuticos del metotrexato si se administra demasiado pronto o en la dosis incorrecta— requiere una sincronización cuidadosa. El ácido folínico ya está autorizado para su uso después de la administración de metotrexato en dosis altas, el cual es un inhibidor más potente de la proliferación celular que el pemetrexed y obtiene su efectividad inhibiendo la dihidrofolato reductasa. Dado que la dosificación oportuna del ácido folínico no afecta la eficacia del metotrexato, se puede esperar que el ácido folínico tampoco influya en la eficacia del pemetrexed.
7.6 Requisitos de monitoreo clínico
En pacientes tratados con ácido folínico por toxicidad de metotrexato, se recomienda monitorear la creatinina sérica y los niveles de metotrexato a intervalos de 24 horas. Una disminución significativa en el gasto urinario o un aumento de la creatinina sérica es un signo de emergencia médica en la terapia con metotrexato en dosis altas. El monitoreo agresivo de los niveles de metotrexato, el reconocimiento temprano de la excreción retardada de metotrexato y la administración pronta de la terapia de rescate con leucovorina son imperativos para reducir la morbilidad y la mortalidad en dichos pacientes. Cuando se combina con 5-FU, se recomienda que los proveedores monitoreen los recuentos sanguíneos completos (con diferencial), las pruebas de función hepática y los electrolitos. Los pacientes que desarrollen diarrea deben ser monitoreados estrechamente hasta su resolución.
7.7 Diastereómero inactivo y excreción
Después de la administración de 5-CHO-(6R,S)-THF, el contenido (6S) de esta mezcla de diastereómeros se convierte rápidamente en 5-Me-(6S)-THF, mientras que el contenido (6R) no se metaboliza y se excreta lentamente en la orina.
Referencias
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