Crisina (5,7-Dihidroxiflavona): Una Referencia Integral
1. Identidad: Nombre Químico, Clasificación y Fuentes Naturales
1.1 Identidad Química
La crisina, también llamada 5,7-dihidroxiflavona, es una flavona presente en la miel, el propóleo, las flores de la pasión Passiflora caerulea y Passiflora incarnata, y en Oroxylum indicum. Es un flavonoide de origen natural en el que los dos grupos hidroxilo se ubican en las posiciones 5 y 7, con un peso molecular de 254.24 g/mol y la fórmula química C₁₅H₁₀O₄. La crisina pertenece a la clase de las dihidroxiflavonas, caracterizadas por grupos hidroxilo unidos únicamente al anillo aromático A —específicamente en las posiciones 5 y 7—, lo que la distingue de otras flavonas.
La crisina, que posee el omnipresente esqueleto de flavona de 15 carbonos, es uno de los componentes bioactivos más importantes de diversas frutas, verduras e incluso hongos. Tiene una estructura química común, compuesta por dos anillos fusionados, A y C, y un anillo fenilo, B, unido a la segunda posición del anillo C. Cabe destacar que, a diferencia de muchos flavonoides, la crisina contiene grupos hidroxilo únicamente en el anillo A (5,7-dihidroxilo) y no presenta sustituyentes en el anillo B.
Dentro de la familia más amplia de los flavonoides, que también incluye flavonoles y flavanonas, la crisina destaca particularmente por su estructura química singular y sus efectos farmacológicos específicos. Estos efectos abarcan propiedades antioxidantes, neuroprotectoras y antiinflamatorias significativas, todas las cuales han despertado un interés científico creciente.
1.2 Fuentes Naturales
La crisina se encuentra en la miel, el propóleo, las flores de la pasión Passiflora caerulea y Passiflora incarnata, en Oroxylum indicum, zanahorias, manzanilla, numerosas frutas y en hongos, como el hongo Pleurotus ostreatus. La crisina (5,7-dihidroxiflavona) es un flavonoide aislado de plantas como Passiflora coerulea, Passiflora incarnata y Matricaria chamomilla. Se ha demostrado que la crisina es el ingrediente principal de algunas plantas medicinales, como Radix scutellariae, Lactarius deliciosus y Passiflora incarnata.
La cantidad de crisina en la miel proveniente de diversas fuentes vegetales es de aproximadamente 0.2 mg por 100 g, y la crisina se encuentra típicamente en cantidades más altas en el propóleo que en la miel. Un estudio de 2010 encontró que la cantidad de crisina fue de 0.10 mg/kg en miel de mielada y de 5.3 mg/kg en mieles de bosque.
La crisina es mayormente insoluble en agua, pero se disuelve en solventes orgánicos. En las plantas, tiende a concentrarse en el polen, la corteza y las partes aéreas.
1.3 Preparaciones Comerciales y Formas de Dosificación
La crisina es un ingrediente presente en suplementos dietéticos. Está disponible comercialmente en varias formas. La crisina suele incorporarse en sistemas de liberación a nanoescala (niosomas, nanopartículas lipídicas, nanovesículas), que mejoran su solubilidad y eficacia en el tratamiento de cánceres, enfermedades neurodegenerativas e infecciones. La síntesis de ésteres y amidas de crisina con diversos grupos funcionales aumenta la estabilidad metabólica y la biodisponibilidad, según lo confirman estudios preclínicos en modelos animales de enfermedades metabólicas y relacionadas con el cáncer.
Las nanoformulaciones de polifenoles, incluida la crisina, se elaboran mediante diversos métodos de transporte, como liposomas y nanocápsulas. Un ensayo cruzado aleatorizado proporcionó la primera evidencia clínica de que una formulación micelar de crisina-quercetina-rutina (LMC) puede superar la escasa biodisponibilidad de la crisina nativa, logrando un aumento de aproximadamente 2 a 3 veces en la exposición sistémica y una mayor permeabilidad intestinal.
2. Uso Tradicional e Histórico
Si bien la crisina en sí no fue aislada ni nombrada hasta el análisis fitoquímico moderno, sus fuentes naturales tienen una larga historia en la medicina tradicional, particularmente las especies de Passiflora (pasiflora) y los productos derivados de las abejas, como el propóleo y la miel. La crisina, un flavonoide natural, se encontraba comúnmente en el propóleo y la miel, y se utilizaba tradicionalmente en la medicina herbal.
La miel y el propóleo, dos de las fuentes naturales más ricas en crisina, tienen historias de uso milenarias en múltiples culturas. Una de las fuentes naturales más ricas en crisina es el propóleo, una mezcla resinosa recolectada por las abejas de los brotes de los árboles y utilizada en productos de la colmena. El propóleo se ha utilizado durante siglos en la medicina tradicional debido a su rico contenido en flavonoides, incluida la crisina.
Las especies de pasiflora, que representan la principal fuente botánica de crisina, fueron centrales en las tradiciones medicinales indígenas. La pasiflora se ha utilizado durante siglos en la medicina herbal tradicional, especialmente por culturas nativas americanas y sudamericanas, donde se valoraba por sus efectos calmantes y se usaba para tratar la ansiedad, el insomnio y los trastornos nerviosos.
En las tradiciones herbolarias europeas, la pasiflora entró en uso generalizado hace varios siglos. En la tradición herbolaria europea, el té de pasiflora se utilizaba como tónico calmante nocturno, y la manzanilla se infusionaba para aliviar los problemas digestivos y favorecer la digestión, prácticas que siguen siendo comunes en la actualidad.
Es importante señalar que los usuarios históricos no empleaban la crisina como compuesto aislado. Las preparaciones tradicionales involucraban extractos de la planta entera, decocciones, infusiones y productos derivados de las abejas, cuya actividad medicinal se atribuía a mezclas complejas de constituyentes, siendo la crisina uno de los muchos fitoquímicos presentes. La crisina como entidad química discreta fue aislada y caracterizada por primera vez mediante métodos fitoquímicos modernos en el siglo XX.
3. Constituyentes Clave y Mecanismos de Acción
3.1 Base Estructural de la Actividad
La actividad biológica de la crisina se atribuye principalmente a la presencia de grupos hidroxilo, que facilitan la neutralización de radicales libres y la modulación de las vías de señalización intracelular. La captación celular de la crisina y otros flavonoides ocurre principalmente mediante difusión pasiva; sin embargo, ciertas formas pueden transportarse a través de proteínas transportadoras específicas asociadas a la membrana.
3.2 Mecanismos Antioxidantes
La capacidad antioxidante de la crisina deriva directamente de su estructura polifenólica. Se ha demostrado que la crisina es un flavonoide muy potente que actúa a través de un gran número de actividades farmacológicas, incluyendo actividad antiasmática mediante la supresión de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y del factor nuclear kappa B (NF-κB), inhibición de la histona desacetilasa y de las ADN topoisomerasas, actividad cardioprotectora al mejorar la recuperación funcional postisquémica, actividad antiinflamatoria mediante el bloqueo de la liberación de histamina y la expresión de citocinas proinflamatorias, prevención de la osteoporosis mediante la activación del receptor de estrógenos/proteína cinasa activada por mitógenos, y actividad anticancerígena al favorecer la muerte celular inducida por el ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TNF, por su sigla en inglés) (TRAIL).
3.3 Mecanismos Antiinflamatorios
La crisina demuestra acción antiinflamatoria a través de varios mecanismos: suprime la ciclooxigenasa-2 (COX-2), una enzima involucrada en la síntesis de prostaglandinas que promueve la inflamación; inhibe la fosforilación y degradación de IκB-α, así como la translocación de NF-κB, y reduce los niveles de TNF-α e IL-1β al inhibir la expresión de NF-κB.
La crisina actúa sobre diversos objetivos moleculares y modula distintas vías de señalización de la inflamación (NF-κB, PXR, TBK1) y del metabolismo celular (AMPK/AKT/ERK/PPAR).
3.4 Mecanismos Anticancerígenos
La capacidad de la crisina para combatir el cáncer surge de sus mecanismos de acción multifacéticos, que incluyen la iniciación de la apoptosis y la inhibición de la proliferación, la angiogénesis, la metástasis y la progresión del ciclo celular. En muchos estudios, se ha demostrado que la crisina suprime la expresión de citocinas proinflamatorias y la liberación de histamina, regula a la baja el factor nuclear kappa B (NF-κB), la ciclooxigenasa 2 (COX-2) y la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), regula al alza las vías apoptóticas, inhibe la angiogénesis y la formación de metástasis, suprime las ADN topoisomerasas y la histona desacetilasa, y regula a la baja el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y la interleucina 1β (IL-1β).
3.5 Mecanismos Neuroprotectores
Se ha reportado que la crisina ejerce efectos neuroprotectores a través de diferentes mecanismos, incluyendo funciones antioxidantes, antiinflamatorias y antiapoptóticas, inhibición de la MAO y propiedades miméticas del GABA. En estructuras cerebrales como el hipocampo, la corteza prefrontal, el núcleo del rafe y el estriado, involucradas en la fisiopatología de los trastornos de ansiedad y depresión, se ven afectadas diversas actividades neurofarmacológicas, incluyendo la activación de sistemas de neurotransmisores (gabaérgico, serotoninérgico, dopaminérgico y noradrenérgico), factores neurotróficos como el factor neurotrófico derivado del cerebro y el factor de crecimiento nervioso, y ciertas vías de señalización.
3.6 Inhibición de la Aromatasa
La crisina, 5,7-dihidroxiflavona, es un potente inhibidor de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos en estrógenos. Cuando se añadieron 40 nM de androstenediona como sustrato, 0.5 μM de crisina pudo inhibir el 50 por ciento de la concentración de aromatasa (IC₅₀), y los valores de Ki de la crisina fueron de 0.26 μM. Sin embargo, como se detalla en la Sección 5 a continuación, esta potencia in vitro no se traduce en efectos clínicos significativos tras la administración oral.
4. Biodisponibilidad y Farmacocinética
Los efectos de la crisina dependen de su biodisponibilidad y solubilidad. Tras la ingesta oral en humanos, la crisina presenta baja biodisponibilidad y excreción rápida.
La baja solubilidad acuosa, el metabolismo rápido mediado por UGT y SULT, y la excreción eficiente mediante transportadores de eflujo, incluyendo BCRP y MRP2, son las principales razones que causan la escasa biodisponibilidad sistémica de la crisina.
El primer estudio farmacocinético sistemático en humanos fue particularmente informativo: este estudio respalda la opinión de que la biodisponibilidad de la crisina, y posiblemente de otros flavonoides, en humanos es muy baja, debido al extenso metabolismo intestinal presistémico. La disposición y el metabolismo de una dosis oral de crisina se determinaron en siete voluntarios humanos mediante mediciones en plasma, orina y heces. La administración a voluntarios humanos de 400 mg de crisina en una sola dosis resultó en una extensa unión a proteínas plasmáticas (>99%) y una biodisponibilidad oral de 0.003–0.02%.
Tras la absorción, la crisina se convierte extensamente mediante metabolismo de fase II en crisina 7-O-sulfato y crisina 7-O-glucurónido. Se reporta que el sulfato de crisina es el metabolito circulante predominante, superando a menudo las concentraciones de la crisina original en aproximadamente 30 veces in vivo. Se cree que estos conjugados tienen actividad biológica limitada, lo que sugiere que las estrategias que incrementan la exposición sistémica de la crisina intacta podrían potenciar su potencial terapéutico.
La crisina se disuelve mal en los fluidos corporales, lo cual constituye el primer paso esencial para una absorción efectiva. La pequeña cantidad de crisina que logra absorberse se metaboliza de inmediato y de forma extensa en los intestinos y el hígado. Esto conduce a la formación de metabolitos inactivos o mucho menos activos (glucurónidos y sulfatos) antes de que el compuesto llegue al torrente sanguíneo.
La crisina tiene una absorción intestinal deficiente, y su concentración máxima en suero es de 12 a 64 nM.
Aunque la biodisponibilidad sistémica es muy baja, debido a un reciclaje enterohepático eficiente facilitado por el metabolismo de fase II y el eflujo, la biodisponibilidad de la crisina en el tracto gastrointestinal inferior es relativamente alta. Esto sugiere que la crisina podría tener mayor utilidad para las enfermedades del tracto gastrointestinal que para las afecciones sistémicas.
5. Evidencia Científica por Área de Uso
Una observación crítica y general se aplica a todas las áreas descritas a continuación: la mayoría de los resultados más impresionantes respecto a las propiedades anticancerígenas, antiinflamatorias o neuroprotectoras de la crisina provienen de estudios en líneas celulares (in vitro) o modelos animales (in vivo). Estos estudios a menudo utilizan concentraciones altas o vías de administración especiales (por ejemplo, inyecciones) que eluden el problema de la biodisponibilidad. Sin embargo, faltan ensayos clínicos aleatorizados de alta calidad que confirmen estos beneficios en humanos tras la suplementación oral estándar.
5.1 Potenciación de la Testosterona e Inhibición de la Aromatasa
La crisina es popular entre atletas y culturistas como supuesto inhibidor natural de la aromatasa, destinado a bloquear la conversión de testosterona en estrógeno. Sin embargo, los estudios clínicos en humanos no han confirmado esta eficacia. Se ha demostrado que la ingesta oral de crisina no afecta significativamente los niveles de estrógeno o testosterona, lo cual resulta directamente de su mínima biodisponibilidad.
Hasta 2016, no existía uso clínico de la crisina, ni evidencia de su efecto sobre los niveles de testosterona. La investigación mostró que la crisina administrada por vía oral no tiene actividad clínica como inhibidor de la aromatasa.
Un estudio clínico examinó los niveles de testosterona urinaria: Gambelunghe et al. realizaron un estudio para examinar el efecto de la crisina sobre los niveles de testosterona urinaria en hombres de 25 a 30 años. Los resultados de dicho estudio no demostraron que la inhibición de la aromatasa observada in vitro se traduzca en cambios hormonales clínicamente significativos, lo cual es consistente con el problema de biodisponibilidad.
Fuerza de la evidencia: La evidencia in vitro de inhibición de la aromatasa está bien establecida; sin embargo, la evidencia clínica en humanos es negativa. La discrepancia se atribuye a la biodisponibilidad oral casi nula de la crisina.
5.2 Ansiedad y Efectos sobre el Sistema Nervioso Central
Los efectos farmacológicos de la 5,7-dihidroxiflavona (crisina), un monoflavonoide de origen natural que desplaza la unión de [³H]flunitrazepam a los receptores centrales de benzodiazepinas (BDZ), se examinaron en ratones. En la prueba del laberinto en cruz elevado para ansiedad, el diazepam (0.3–0.6 mg/kg) o la crisina (1 mg/kg) indujeron aumentos en el número de entradas a los brazos abiertos y en el tiempo transcurrido en los brazos abiertos, coherente con una acción ansiolítica de ambos compuestos. Los efectos de la crisina sobre el laberinto en cruz elevado se abolieron con el pretratamiento con el antagonista específico del receptor BDZ Ro 15-1788 (3 mg/kg). Estos datos sugieren que la crisina posee acciones ansiolíticas sin inducir sedación ni relajación muscular.
Un estudio en ratas de laboratorio investigó los posibles efectos ansiolíticos de la crisina, un extracto de Passiflora, y la supuesta modulación del receptor de benzodiazepinas sobre el receptor GABA(A). Los investigadores plantearon la hipótesis de que la crisina disminuye la ansiedad mediante su interacción con el receptor GABA(A), según se midió mediante el laberinto en cruz elevado, la corticosterona y los ensayos de catecolaminas. Cuarenta y cuatro ratas macho Sprague-Dawley fueron asignadas aleatoriamente en un diseño experimental doble ciego, controlado con placebo, entre sujetos. Cada animal recibió una inyección intraperitoneal de vehículo, crisina a 2 mg/kg, midazolam a 1.5 mg/kg, o flumazenil a 3 mg/kg y crisina a 2 mg/kg.
Se ha demostrado que los componentes flavonoides, particularmente la crisina y la apigenina, se unen selectivamente al sitio de las benzodiazepinas (BZ) en los receptores GABA.
Una revisión de alcance analizó sistemáticamente 29 estudios publicados entre 2005 y 2023, identificados mediante una búsqueda en las bases de datos PubMed, Scopus y Web of Science. Este estudio destaca el importante potencial neuroprotector de la crisina, particularmente en su capacidad para modular vías clave de inflamación y estrés oxidativo en diversos modelos neuroinflamatorios y neurodegenerativos. La crisina ha inhibido eficazmente mediadores inflamatorios críticos, como NF-κB, iNOS y COX-2, mientras potencia las defensas antioxidantes.
Fuerza de la evidencia: Los datos preclínicos (animales) sobre la actividad ansiolítica son consistentes y mecánicamente plausibles, e involucran interacciones bien caracterizadas con el sitio de unión a benzodiazepinas del receptor GABA-A. Hasta la fecha no existen ensayos clínicos controlados en humanos que aíslen a la crisina como agente ansiolítico; la evidencia clínica de efectos ansiolíticos proviene de ensayos con extracto de pasiflora en planta entera, no de crisina aislada.
5.3 Actividad Anticancerígena
Varios estudios in vitro e in vivo han mostrado posibles efectos anticancerígenos de la crisina en el cáncer de mama, de próstata, de pulmón y otros. Los efectos anticancerígenos de la crisina se atribuyen a su capacidad para interferir con las vías de señalización asociadas a la inflamación y la apoptosis.
En células de cáncer de vejiga, la crisina provocó apoptosis debido a la activación de las caspasas-3 y 9, redujo la expresión de Bcl-2, Mcl-1 y Bcl-xl, y promovió la expresión de la proteína Bax. La crisina también indujo estrés del retículo endoplásmico mediante la activación de la respuesta a proteínas mal plegadas de PRKR-like ERK, eIF2α y el factor de transcripción activador 4.
Su papel en diversos tipos de cáncer ha sido demostrado, y modula vías de señalización celular, incluyendo la inflamación, la angiogénesis, la apoptosis, la autofagia y el ciclo celular.
Fuerza de la evidencia: Predominantemente evidencia in vitro y en animales. No existen ensayos clínicos robustos en humanos que establezcan a la crisina como un tratamiento anticancerígeno eficaz. La traslación clínica está significativamente limitada por la escasa biodisponibilidad oral.
5.4 Efectos Antiinflamatorios
La crisina demuestra acción antiinflamatoria a través de varios mecanismos: suprime la ciclooxigenasa-2 (COX-2), una enzima involucrada en la síntesis de prostaglandinas que promueve la inflamación; inhibe la fosforilación y degradación de IκB-α, así como la translocación de NF-κB, y reduce los niveles de TNF-α e IL-1β al inhibir la expresión de NF-κB.
La crisina previno la liberación de NO y citocinas proinflamatorias, incluyendo TNF-α e IL-1β, y las expresiones de iNOS y COX-2, mediante la inhibición de las activaciones de moléculas de señalización involucradas en la neuroinflamación (cinasa c-Jun N-terminal y NF-κB).
Fuerza de la evidencia: Los datos in vitro y en modelos animales son robustos. No existen datos clínicos en humanos.
5.5 Neuroprotección y Trastornos Neurológicos
Entre los miembros de la familia de la clase de los flavonoides, la crisina se presenta como un flavonoide natural prometedor, que exhibe una variedad de efectos neuroprotectores al atenuar el estrés oxidativo, la neuroinflamación y la apoptosis.
Se demostró que el tratamiento con crisina reduce la disfunción oculomotora inducida por lesión cerebral traumática (LCT) y el deterioro de la memoria mediante la inhibición de la neuroinflamación y la apoptosis a través de la regulación al alza de la familia Bcl-2 y la regulación a la baja de la proteína Bax. En otro estudio, la crisina favoreció la disminución del comportamiento tipo ansiedad y depresión relacionado con la LCT. Además, se demostró que el tratamiento con crisina (10 y 20 mg/kg) reduce el edema cerebral tras un accidente cerebrovascular isquémico.
La crisina mitiga la neuroinflamación al inhibir la señalización de NF-κB, regular a la baja las citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6, IL-1β) y suprimir la expresión de COX-2 e iNOS.
Fuerza de la evidencia: Exclusivamente preclínica (animal e in vitro). No existen ECA en humanos. Los hallazgos son mecánicamente consistentes y prometedores, pero requieren validación clínica.
5.6 Efectos Antidiabéticos
La crisina, una flavona de origen natural que se encuentra más abundantemente en numerosas plantas, incluidas frutas y verduras, posee potentes actividades antidiabéticas, antiinflamatorias y antioxidantes. También se han reportado efectos positivos de la crisina sobre el pardeamiento de la grasa y la obesidad.
Estudios in vitro en investigación antidiabética han demostrado que la crisina y su nanoformulación exhibieron actividades antidiabéticas y antiglicantes de manera dependiente de la dosis, y que la forma nanométrica de la crisina actúa como un mejor agente antidiabético y antiglicante en comparación con su forma a granel.
Fuerza de la evidencia: Evidencia preclínica (in vitro y en animales). No existen ECA en humanos publicados que evalúen específicamente la crisina para el manejo de la diabetes. Los datos mecánicos mediante la inhibición de la alfa-amilasa y la alfa-glicosidasa son prometedores pero no confirmados clínicamente.
5.7 Efectos Cardioprotectores
El estrés oxidativo contribuye sin duda al desarrollo de enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis, la hipertensión y las cardiomiopatías, lo que hace que los flavonoides antioxidantes como la crisina resulten de interés.
En un estudio en animales, el pretratamiento con crisina restauró el efecto del precondicionamiento isquémico en la lesión por isquemia/reperfusión, en relación con un aumento de las actividades de SOD y CAT, junto con una reducción del nivel de LPO en corazones de ratas con diabetes inducida. La crisina se administró por vía oral a una dosis de 60 mg/kg durante una semana antes de la aislación del corazón en el protocolo experimental.
Fuerza de la evidencia: Datos exclusivamente de modelos animales. No existen ensayos clínicos en humanos. La dosis utilizada en los estudios con ratas (60 mg/kg) no se traduce directamente en regímenes de suplementación en humanos.
5.8 Efectos Hepatoprotectores
Se observaron efectos hepatoprotectores de la crisina contra el etanol en la alteración de las enzimas metabolizadoras del alcohol —alcohol deshidrogenasa (ADH), citocromo P450 2E1 (CYP 2E1) y xantina oxidasa (XO)— y el estado oxidante/antioxidante en ratas. La administración de crisina previno el daño hepático durante el consumo crónico de etanol al modular las actividades de las enzimas ADH, CYP 2E1, XO y CAT en ratas.
La suplementación con crisina protegió el hígado contra los efectos mutagénicos inducidos por PhIP mediante la inducción de la UDP-glucuronosiltransferasa y/o la inhibición de la sulfotransferasa en células HepG2.
Fuerza de la evidencia: Datos en animales e in vitro. No existen ensayos en humanos.
5.9 Efectos Protectores Contra Agentes Tóxicos
Un creciente cuerpo de evidencia científica ha demostrado que la crisina posee efectos protectores contra agentes tóxicos en diversos tejidos animales, incluyendo el cerebro, el corazón, el hígado, el riñón y el pulmón. Esta evidencia podría indicar eficacia en el manejo de enfermedades inducidas por agentes tóxicos; sin embargo, debido a la falta de información en humanos, se necesitan más estudios para determinar la eficacia de la crisina como agente antídoto en humanos.
5.10 Aplicación Gastrointestinal: Diarrea Inducida por Irinotecán
Un área en la que se ha realizado investigación clínica en humanos es el uso de la crisina para modular la glucuronidación intestinal. Se han realizado estudios clínicos utilizando crisina para modular las UGT en el tracto gastrointestinal con el fin de prevenir la diarrea inducida por irinotecán. Los resultados mostraron que la exposición sistémica al SN-38 no se alteró significativamente cuando la crisina se combinó con irinotecán, pero la gravedad de la diarrea parece reducirse. Estos hallazgos podrían revelar que la UGT1A1, la enzima que cataliza el metabolismo del SN-38, fue regulada por la crisina únicamente en el intestino y no en el hígado. Si esta hipótesis es correcta, la crisina podría tener una mayor distribución en el tracto gastrointestinal para ejercer una mejor regulación de la UGT1A1 en comparación con el hígado y otros órganos.
Fuerza de la evidencia: Esta es una de las pocas áreas donde se ha estudiado el uso clínico de la crisina en humanos, aprovechando su biodisponibilidad local relativamente más alta en el intestino. Los resultados son preliminares y requieren mayor investigación.
6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas
La crisina tiene efectos anticancerígenos, antivirales, antidiabéticos, neuroprotectores, cardioprotectores, hepatoprotectores y renoprotectores, así como efectos protectores gastrointestinales, respiratorios, reproductivos, oculares y cutáneos, mediante la modulación de vías de señalización involucradas en la apoptosis, el estrés oxidativo y la inflamación.
- Sistema endocrino/reproductivo: Inhibición de la enzima aromatasa (CYP19A1) in vitro; papel propuesto pero no confirmado en el equilibrio testosterona/estrógeno.
- Sistema nervioso central: Efectos neuroprotectores mediante funciones antioxidantes, antiinflamatorias y antiapoptóticas, inhibición de la MAO y propiedades miméticas del GABA.
- Sistema cardiovascular: Protección antioxidante contra la lesión por isquemia-reperfusión; actividad antifibrótica en modelos preclínicos.
- Sistema gastrointestinal: Modulación local de la UGT con potencial para reducir la diarrea asociada a la quimioterapia; biodisponibilidad local relativamente más alta en el tracto gastrointestinal inferior.
- Sistema inmunológico/inflamatorio: Supresión de NF-κB, COX-2, iNOS, TNF-α e interleucinas en múltiples modelos celulares y animales.
- Oncología: Actividad preclínica antiproliferativa, proapoptótica y antiangiogénica en múltiples líneas celulares de cáncer.
- Metabolismo/endocrino (diabetes): Inhibición de la alfa-glucosidasa y reducción de la glicación in vitro; modulación de la vía AMPK/AKT/PPAR en modelos animales.
- Sistemas hepático/renal: Efectos protectores contra el daño orgánico inducido por sustancias químicas y medicamentos en modelos animales.
7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios
Las siguientes dosis aparecen en la literatura científica de referencia. Se reportan de manera descriptiva tal como se encuentran en los estudios y no constituyen recomendaciones.
- Se administró una dosis oral única de 400 mg de crisina a voluntarios humanos en un estudio farmacocinético para describir su disposición oral.
- En un estudio ansiolítico en ratas (vía intraperitoneal), se administró crisina a 2 mg/kg, en comparación con midazolam a 1.5 mg/kg y flumazenil a 3 mg/kg.
- En la prueba del laberinto en cruz elevado en ratones, se encontró que la crisina a 1 mg/kg produce efectos ansiolíticos comparables al diazepam a 0.3–0.6 mg/kg.
- Se demostró que la crisina a 10 y 20 mg/kg reduce el edema cerebral tras un accidente cerebrovascular isquémico en modelos animales.
- En un estudio de cardioprotección en ratas, se administró crisina por vía oral a una dosis de 60 mg/kg durante una semana.
- La administración de crisina a 20 mg/kg de peso corporal ejerció actividades antioxidantes para prevenir el envejecimiento mediado por D-galactosa en ratas.
- La suplementación oral de crisina a 100 mg/kg de peso corporal disminuyó las respuestas neuroinflamatorias inducidas por cloruro de amonio en ratas.
Aunque su potencial terapéutico parece prometedor, desafíos como la baja biodisponibilidad y los datos clínicos limitados resaltan la necesidad de una investigación más profunda. La brecha entre las dosis utilizadas en modelos animales y cualquier concentración plasmática alcanzable en humanos —dada la biodisponibilidad oral casi nula— constituye una limitación central para la interpretación clínica de todos los datos de dosificación provenientes de estudios en animales.
8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones
8.1 Perfil General de Seguridad
Hasta 2016, no se había atribuido toxicidad a la crisina en ensayos clínicos ni en informes de eventos adversos, y no se habían identificado problemas de seguridad clínica. Sin embargo, hasta 2016, los datos no clínicos sugerían posibles preocupaciones.
8.2 Hallazgos de Mutagenicidad
Un estudio planteó una advertencia importante: la prueba de micronúcleos mostró que, de 1 a 15 μM de crisina, se observó actividad mutagénica en células HepG2. El ensayo de Salmonella demostró una respuesta positiva en la cepa de Salmonella TA100 en presencia o ausencia de S9, lo que sugiere que este compuesto actuó sobre el ADN, induciendo sustitución de pares de bases antes o después del metabolismo mediado por el citocromo P-450. Estos resultados mostraron que la crisina es un compuesto mutagénico y citotóxico en cultivos de células humanas HepG2 y en Salmonella typhimurium. Se trata de hallazgos in vitro cuya relevancia para la exposición humana a niveles dietéticos o de suplementación habituales se desconoce.
8.3 Interacciones con el Citocromo P450
Al ser metabolizada por las mismas enzimas que muchos medicamentos (citocromo P450), la crisina teóricamente podría interactuar afectando su concentración y acción. Aunque este riesgo es bajo con la suplementación estándar (debido a su escasa absorción), podría volverse relevante cuando se utilizan sistemas de administración avanzados que aumentan las concentraciones sanguíneas.
La crisina inhibió las actividades de CYP1A1/2 y CYP3A en microsomas hepáticos de rata y humanos. Sin embargo, en un estudio de interacción farmacocinética en ratas, los parámetros farmacocinéticos de la cafeína y sus tres metabolitos (paraxantina, teobromina y teofilina) no cambiaron tras el tratamiento con crisina in vivo, a pesar de su efecto inhibitorio sobre el CYP1A in vitro. Esto ilustra que la inhibición del CYP por parte de la crisina in vitro no necesariamente produce interacciones farmacológicas clínicamente significativas in vivo, debido a su escasa biodisponibilidad sistémica.
8.4 Estatus Regulatorio
En 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) no recomendó incluir a la crisina en la lista de sustancias farmacéuticas a granel que pueden utilizarse en la elaboración de fórmulas magistrales bajo la sección 503A de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos, con base en la consideración de los siguientes criterios: (1) caracterización fisicoquímica; (2) seguridad; (3) eficacia; y (4) uso histórico de la sustancia en la elaboración de fórmulas magistrales. Los suplementos dietéticos de crisina no están sujetos a los estrictos controles aplicados a los medicamentos.
8.5 Mejora de la Biodisponibilidad y Consideraciones de Seguridad Emergentes
El desarrollo de nuevas nanoformulaciones que aumentan sustancialmente la biodisponibilidad de la crisina introduce nuevas consideraciones de seguridad. Al ser metabolizada por las mismas enzimas que muchos medicamentos (citocromo P450), la crisina teóricamente podría interactuar afectando su concentración y acción. Aunque este riesgo es bajo con la suplementación estándar (debido a su escasa absorción), podría volverse relevante cuando se utilizan sistemas de administración avanzados que aumentan las concentraciones sanguíneas.
La crisina es un conocido inhibidor de CYP2E1 y CYP3A4, y esta actividad inhibitoria es relevante para la bioactivación de medicamentos coadministrados, como el paracetamol, en NAPQI. Esta interacción se ha explorado en ratas, pero no se ha caracterizado completamente en humanos.
9. Brechas de Investigación y Estado Actual
La mayoría de los resultados más impresionantes respecto a las propiedades anticancerígenas, antiinflamatorias o neuroprotectoras de la crisina provienen de estudios en líneas celulares (in vitro) o modelos animales (in vivo). Estos estudios a menudo utilizan concentraciones altas o vías de administración especiales (por ejemplo, inyecciones) que eluden el problema de la biodisponibilidad. Sin embargo, faltan ensayos clínicos aleatorizados de alta calidad que confirmen estos beneficios en humanos tras la suplementación oral estándar.
A pesar de sus actividades biológicas bien documentadas, la baja solubilidad en agua y la biodisponibilidad de la crisina obstaculizan su desarrollo clínico. La investigación está explorando la aplicación de nanotransportadores como estrategia para superar estos desafíos y mejorar la administración de la crisina. Los nanotransportadores, incluidas las nanopartículas (NP) basadas en polímeros, las NP basadas en lípidos y los nanotransportadores inorgánicos, han mostrado ser prometedores para mejorar la solubilidad, la biodisponibilidad y la administración dirigida a tumores de la crisina.
Hasta 2016, no existe evidencia del uso de la crisina en aplicaciones clínicas en humanos. Aunque esta evaluación es anterior a trabajos farmacocinéticos clínicos recientes —en particular el ensayo con la formulación micelar que demostró un aumento de 2 a 3 veces en la exposición—, la ausencia de ECA de eficacia en humanos para cualquier indicación sigue siendo una brecha fundamental en la investigación sobre la crisina, de acuerdo con la literatura disponible.
Referencias
- Chrysin as a Multifunctional Therapeutic Flavonoid: Emerging Insights in Pathogenesis Management: A Narrative Review — PMC (2025)
- Chrysin as a Multifunctional Therapeutic Flavonoid: Emerging Insights in Pathogenesis Management — MDPI International Journal of Molecular Sciences (2025)
- Chrysin: A Comprehensive Review of Its Pharmacological Properties and Therapeutic Potential — PMC / Pharmaceuticals (2025)
- Chrysin: Sources, beneficial pharmacological activities, and molecular mechanism of action — ScienceDirect / Phytochemistry (2017)
- Disposition and metabolism of the flavonoid chrysin in normal volunteers — PMC / British Journal of Clinical Pharmacology (2001)
- Inhibitory effect of chrysin on estrogen biosynthesis by suppression of enzyme aromatase (CYP19): A systematic review — PMC / Heliyon (2020)
- Pharmacological, Neurochemical, and Behavioral Mechanisms Underlying the Anxiolytic- and Antidepressant-like Effects of Flavonoid Chrysin — PMC / Pharmaceuticals (2022)
- Neuroprotective Potential of Chrysin: Mechanistic Insights and Therapeutic Potential for Neurological Disorders — PMC / Molecules (2021)
- Chrysin's anti-inflammatory action in the central nervous system: A scoping review and evidence-gap mapping — ScienceDirect / European Journal of Pharmacology (2025)
- Protective Effects of Chrysin Against Drugs and Toxic Agents — PMC / Journal of Pharmacopuncture (2017)
- Emerging cellular and molecular mechanisms underlying anticancer indications of chrysin — Cancer Cell International / Springer (2021)
- Advancements and recent explorations of anti-cancer activity of chrysin: from molecular targets to therapeutic perspective — PMC (2024)
- Comparative Pharmacokinetics and Safety of a Micellar Chrysin–Quercetin–Rutin Formulation: A Randomized Crossover Trial — PMC (2025)
- Developing nutritional component chrysin as a therapeutic agent: Bioavailability and pharmacokinetics consideration, and ADME mechanisms — ResearchGate / European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics (2021)
- Pharmacokinetic Interaction of Chrysin with Caffeine in Rats — PMC / Biomolecules & Therapeutics (2016)
- Effects of chrysin on urinary testosterone levels in human males — PubMed / Journal of Medicinal Food (2003)
- Evaluation of the mutagenic activity of chrysin, a flavonoid inhibitor of the aromatization process — PubMed / Food and Chemical Toxicology (2012)
- Possible anxiolytic effects of chrysin, a central benzodiazepine receptor ligand isolated from Passiflora coerulea — PubMed / Pharmacology Biochemistry and Behavior (1994)
- Chrysin Protects Rat Kidney from Paracetamol-Induced Oxidative Stress, Inflammation, Apoptosis, and Autophagy — PMC (2017)
- Chrysin restores the cardioprotective effect of ischemic preconditioning in diabetes-challenged rat heart — PMC (2023)
- Advances in nanocarrier-mediated delivery of chrysin: Enhancing solubility, bioavailability, and anticancer efficacy — PMC (2025)
- Development of Chrysin Loaded Oil-in-Water Nanoemulsion for Improving Bioaccessibility — PMC / Foods (2021)
- Chrysin — Wikipedia
- Chrysin: A polyedric flavone as a tool to explore new phytotherapeutic applications and drug design — PubMed / Pharmaceuticals (2022)
- A Systematic Review of Neurobiological Mechanisms of Passiflora: Beyond GABA Modulation — MDPI / Brain Sciences (2025)
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