Palmitato (Palmitato de Retinilo / Vitamina A Palmitato): Una Referencia Integral
1. Identidad y Caracterización Química
1.1 Nomenclatura y Sinónimos
El palmitato de retinilo, o vitamina A palmitato, es el éster de retinol (vitamina A) y ácido palmítico, con fórmula C₃₆H₆₀O₂. En la literatura de suplementos dietéticos y farmacéutica, también se encuentra bajo varios nombres alternativos: all-(E)-retinol palmitato, all-trans-retinil hexadecanoato, all-trans-retinil palmitato, retinol palmitato y retinol hexadecanoato. Su número de registro CAS es 79-81-2 y su nombre IUPAC es (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetilciclohex-1-en-1-il)nona-2,4,6,8-tetraen-1-il hexadecanoato. También se observa frecuentemente una grafía alternativa, retinol palmitato, que infringe la convención de nomenclatura química orgánica -ilo para ésteres.
El término palmitato en sí se refiere al componente de ácido graso saturado de esta molécula — el ácido palmítico — y también a cualquier sal o éster del ácido palmítico. El ácido palmítico (ácido hexadecanoico en nomenclatura IUPAC) es un ácido graso con una cadena de 16 carbonos y es el ácido graso saturado más común que se encuentra en animales, plantas y microorganismos. Los palmitatos son las sales y ésteres del ácido palmítico; el anión palmitato es la forma observada del ácido palmítico al pH fisiológico (7.4).
1.2 Estructura Química y Propiedades Físicas
Químicamente, la vitamina A palmitato (también llamada palmitato de retinilo) es un éster — una combinación de retinol (la forma activa de la vitamina A) unido al ácido palmítico, un ácido graso presente naturalmente en muchos alimentos. La vitamina A consiste en tres dominios estructurales: una porción cíclica, una cadena lateral polienoica y un grupo terminal polar. El ácido palmítico en sí — la porción de la cual deriva el palmitato — tiene la fórmula química CH₃(CH₂)₁₄COOH, y su relación C:D es 16:0, lo que indica que no hay dobles enlaces carbono-carbono y lo convierte en una molécula completamente saturada. El producto de esterificación, el palmitato de retinilo, es más estable que el retinol por sí solo; la forma en base de aceite resiste la oxidación durante el almacenamiento y resiste mejor la exposición a la luz.
1.3 Fuentes Naturales
El palmitato de retinilo es la forma más abundante de almacenamiento de vitamina A en los animales. Los animales utilizan ésteres de cadena larga de vitamina A, siendo la forma palmitato la más abundante, como forma de almacenamiento de vitamina A. El hígado adulto normal contiene aproximadamente entre 100 y 300 microgramos por gramo, en su mayoría como palmitato de retinilo.
El ácido palmítico — el componente de ácido graso — se encuentra entre las moléculas más extendidas en el mundo natural. Es el ácido graso natural más común y abunda en el aceite extraído del fruto de las palmas de aceite (Elaeis guineensis y E. oleifera), así como en carnes y productos lácteos. Es un componente importante del aceite de palma proveniente del fruto de Elaeis guineensis (palmas de aceite), donde constituye hasta el 44% del total de grasas. Las carnes, quesos, mantequilla y otros productos lácteos también contienen ácido palmítico, en una proporción del 50–60% del total de grasas. El ácido palmítico es el principal ácido graso saturado que ocurre naturalmente en las grasas animales y el aceite vegetal, así como el componente principal de la grasa de la leche humana.
El aceite de hígado de bacalao se ha reconocido durante mucho tiempo como una de las fuentes alimentarias enteras más concentradas de vitamina A. En los aceites de hígado de pescado, la vitamina A se presenta principalmente como ésteres de retinilo que se convierten en retinol durante la digestión antes de la absorción.
1.4 Preparaciones Comunes y Formas de Dosificación
La vitamina A palmitato es un suplemento vitamínico común, disponible tanto en formas orales como inyectables para el tratamiento de la deficiencia de vitamina A, bajo las marcas Aquasol A, Palmitate A y muchas otras. El palmitato de retinilo se utiliza como fuente de vitamina A añadida a la leche baja en grasa y otros productos lácteos para reemplazar el contenido de vitamina perdido por la eliminación de la grasa láctea; el palmitato se une a la forma alcohólica de la vitamina A, el retinol, para hacer que la vitamina A sea estable en la leche. El palmitato de retinilo también es un constituyente de algunos productos de cuidado de la piel de uso tópico. Es un constituyente del tratamiento intraocular para ojos secos en una concentración de 138 μg/g (VitA-Pos) de Ursapharm.
La administración parenteral está indicada cuando la administración oral no es viable, como en casos de anorexia, náuseas, vómitos, condiciones pre- y posoperatorias, o en el síndrome de malabsorción con esteatorrea acompañante. En los programas de fortificación, la vitamina A palmitato es una forma de éster sintético de vitamina A comúnmente utilizada para fortificar alimentos como leche, cereales y fórmulas infantiles, especialmente en poblaciones donde la deficiencia es una preocupación.
2. Uso Histórico y Tradicional
2.1 Uso Tradicional Prescientífico
El uso de alimentos ricos en vitamina A antecede por siglos al aislamiento del palmitato de retinilo como entidad química. La medicina tradicional china y las prácticas populares en todo el mundo prescribían hígado animal o aceite de hígado de bacalao para promover la visión y sostener la vitalidad general. En los países del norte de Europa, el aceite de hígado de bacalao tenía una larga historia de usos médicos folclóricos, incluida su aplicación en la piel y su consumo oral como tratamiento para el reumatismo y la gota.
El aceite de hígado de bacalao tiene una larga historia tanto en la medicina popular como tradicional del norte de Europa. Considerado una delicadeza en Escocia y Noruega durante siglos, el hígado fresco de bacalao era venerado por sus fines medicinales mucho antes de que se desarrollaran los métodos modernos de extracción. Los vikingos escandinavos producían aceite de hígado de bacalao colocando ramas de abedul sobre una caldera de agua; los hígados frescos se colocaban sobre las ramas, se llevaba el agua a ebullición y, al elevarse el vapor, el aceite del hígado goteaba en el agua y se recogía por decantación.
2.2 Surgimiento como Medicina (Siglos XVIII–XIX)
El aceite de hígado de bacalao, rico en vitamina D, se propuso por primera vez para el tratamiento de la tuberculosis (TB) en 1770, y se utilizó ampliamente para este propósito en el siglo XIX. En 1833, Henkel, un médico alemán, informó sobre el uso exitoso del aceite de hígado de bacalao en el tratamiento de la TB. Históricamente, se administraba a los niños en Estados Unidos en el siglo XIX como medicina patentada y, hacia finales de siglo, era elogiado por médicos en revistas científicas.
2.3 Identificación Científica y Desarrollo en el Siglo XX
A comienzos del siglo XX, cuando la enfermedad del raquitismo se convertía en una preocupación de salud considerable, el aceite de hígado de bacalao fue la base para el descubrimiento de las vitaminas A y D, esenciales para el crecimiento y desarrollo saludables. En la década de 1910, los bioquímicos descubrieron dos nutrientes esenciales en el aceite de hígado de bacalao — las vitaminas A y D — y los científicos comenzaron a extraer estas vitaminas del aceite de hígado de bacalao. La esterificación del retinol con ácido palmítico para formar el estable palmitato de retinilo se convirtió posteriormente en la preparación farmacéutica y nutricional estándar de vitamina A preformada utilizada en programas de fortificación y en la fabricación de suplementos. El conocimiento del ácido palmítico en sí data de 1840, cuando el químico francés Edmond Frémy lo obtuvo mediante la saponificación del aceite de palma, un proceso que todavía se utiliza para fabricar el compuesto.
3. Constituyentes Clave y Mecanismos de Acción
3.1 Naturaleza como Retinoide
Los derivados de la vitamina A incluyen varios compuestos nutricionales hidrofóbicos relacionados, como el retinal, el retinol, el ácido retinoico y varios ésteres de retinilo. Los derivados de la vitamina A cumplen funciones esenciales para favorecer una visión saludable, mantener el sistema inmunológico, el crecimiento y desarrollo embrionario, y la protección de los tejidos epiteliales. El palmitato de retinilo pertenece a una categoría de compuestos llamados retinoides, que son químicamente similares a la vitamina A.
3.2 Absorción Intestinal y Almacenamiento Hepático
Los ésteres de retinilo dietéticos deben hidrolizarse en la luz del intestino delgado, emulsionarse e incorporarse en micelas lipídicas antes de que el retinol pueda ser absorbido por la mucosa. Varias enzimas de hidrolasa de éster de retinilo (REH) están presentes en el jugo pancreático o ubicadas en el borde en cepillo de los enterocitos duodenales y yeyunales. Para lograr la mayor eficiencia, estos procesos requieren una cantidad adecuada de sales biliares y una pequeña cantidad de grasa dietética, aproximadamente 5%, consumida simultáneamente. Las moléculas de retinol luego se difunden hacia el enterocito, donde se unen a CRBP-II y luego se esterifican mediante la enzima lecitina:retinol aciltransferasa (LRAT).
Una vez en circulación, cuando el cuerpo requiere vitamina A, los ésteres de retinilo se hidrolizan a retinol libre, que luego puede unirse a la proteína de unión a retinol (RBP) para su transporte a los tejidos diana. La reacción de almacenamiento es catalizada por LRAT, y la hidrólisis inversa es catalizada por la hidrolasa de éster de retinilo (REH). La vitamina A preformada se absorbe rápidamente y se elimina lentamente del organismo.
3.3 Ciclo Visual
En el epitelio pigmentario de la retina, el retinol se esterifica a éster all-trans-retinilo para su almacenamiento. Cuando es necesario, los ésteres de retinilo se hidrolizan a 11-cis-retinol y luego se isomerizan a 11-cis-retinal. Las flechas indican que el 11-cis-retinol se desplaza a través de la matriz interfotorreceptora hacia la célula fotorreceptora, donde el 11-cis-retinal se une a la opsina para formar rodopsina (púrpura visual). Los ésteres también son intermediarios en el ciclo visual: RPE65 isomeriza la porción retinilo a 11-cis-retinal.
3.4 Señalización de Receptores Nucleares
El ácido retinoico, un metabolito del retinol, es esencial para la diferenciación celular, el crecimiento y la función inmunológica. El ácido retinoico modula la expresión génica al unirse a receptores nucleares como los receptores de ácido retinoico (RAR) y los receptores X de retinoides (RXR), que a su vez regulan la transcripción de genes involucrados en la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis.
3.5 Vía de Conversión Tópica
El mecanismo de acción de los ésteres de retinilo cuando se aplican tópicamente es que penetran en la piel y se transforman en retinol por la acción de esterasas, luego en retinal por la acción de enzimas y, finalmente, en ácido retinoico. Este proceso previene una irritación cutánea intensa y activa la renovación celular. Sin embargo, después de su absorción en la piel, el palmitato de retinilo se convierte en retinol y, en última instancia, en ácido retinoico (la forma activa de la vitamina A presente en Retin-A), aunque ni su absorción cutánea ni su conversión son muy eficaces.
3.6 Ácido Palmítico: Funciones Metabólicas
En los organismos vivos, el ácido palmítico es un componente crítico de las membranas celulares y está involucrado en numerosos procesos biológicos. Sirve como fuente principal de energía y es un precursor para la síntesis de otros ácidos grasos, así como de ciertas hormonas y moléculas de señalización. Los ésteres de ácidos grasos son productores prolíficos de trifosfato de adenosina (ATP), la principal fuente de energía en las células vivas; según un estudio, una molécula de palmitato genera 129 moléculas de ATP.
4. Evidencia Científica por Área de Uso
4.1 Deficiencia de Vitamina A
La deficiencia de vitamina A (DVA) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad pediátrica por enfermedades infecciosas. De 1995 a 2005, el número de niños en edad preescolar con deficiencia de vitamina A se redujo de 251 millones a 190 millones a nivel mundial; sin embargo, en 2019, todavía se perdieron más de 3 millones de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) a nivel mundial debido a la DVA.
Evidencia clínica — Equivalencia con beta-caroteno: Un ensayo aleatorizado ciego de equivalencia realizado en una zona rural de Senegal inscribió a niños de 2 a 15 años que padecían deficiencia de vitamina A, quienes fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con palmitato de retinilo (n=256) o beta-caroteno (n=254). Siete semanas después de administrado el suplemento, el 51.2% de los niños que tomaron palmitato de retinilo y el 50.0% de los que tomaron beta-caroteno revirtieron a citología ocular normal; según el procedimiento de prueba de equivalencia, ambos tratamientos fueron estadísticamente equivalentes. Se trata de un ECA bien diseñado, pero limitado a un único entorno geográfico y con seguimiento corto.
Evidencia clínica — Fortificación: Un estudio de 2002 encontró que los grupos que recibieron aceite de palma rojo experimentaron un mayor aumento en los niveles de retinol y β-caroteno en comparación con los grupos que recibieron aceite de cacahuate fortificado con palmitato de retinilo. Aunque el número de estudios que comparan directamente los efectos del palmitato de retinilo y el aceite de palma rojo sobre el estado de la vitamina A es limitado, los estudios existentes demuestran que el aceite de palma rojo puede ser tan eficaz como el palmitato de retinilo cuando se añade a la dieta de una manera que preserva los contenidos originales del aceite.
4.2 Mortalidad Infantil y Enfermedades Infecciosas
Numerosos estudios de intervención, particularmente en países en desarrollo, han demostrado que la suplementación con vitamina A puede reducir significativamente la morbilidad y la mortalidad por enfermedades infecciosas en niños. La Organización Mundial de la Salud y UNICEF respaldan la suplementación con vitamina A como una estrategia rentable para mejorar los resultados de salud infantil.
Evidencia metaanalítica: Los resultados combinados para la suplementación preventiva con vitamina A mostraron que redujo la mortalidad por todas las causas en un 25% (RR 0.75; IC 95% 0.64–0.88) en niños de 6 a 59 meses de edad. La suplementación con vitamina A también redujo la mortalidad específica por diarrea en un 30% (RR 0.70; IC 95% 0.58–0.86) en niños de 6 a 59 meses. La suplementación con vitamina A no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre la mortalidad específica por sarampión (RR 0.71, IC 95%: 0.43–1.16), meningitis o neumonía.
La mayoría de los ensayos (42/47) administraron dosis altas de vitamina A que oscilaban entre 50,000 UI y 200,000 UI, y el retinol palmitato fue el más comúnmente utilizado. La provisión de suplementos de vitamina A cada cuatro a seis meses es una forma económica, rápida y eficaz de mejorar el estado de la vitamina A y reducir la morbilidad y mortalidad infantil a largo plazo.
4.3 Sarampión
La deficiencia de vitamina A es un factor de riesgo reconocido para infecciones graves de sarampión. La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda la administración de una dosis oral de vitamina A (200,000 UI, o 100,000 UI en lactantes) cada día durante dos días a los niños con sarampión cuando viven en zonas donde puede existir deficiencia de vitamina A.
La suplementación con vitamina A redujo en un 50% el riesgo de nuevos casos de sarampión. Sin embargo, una revisión Cochrane encontró que la suplementación con vitamina A no afectó el riesgo de muerte por sarampión, con base en los resultados de seis ensayos clínicos en un total de 1,088,261 niños. En una revisión sistemática de ECA, al estratificar el análisis por dosis de tratamiento con vitamina A, se encontró que al menos dos dosis de 200,000 UI para niños ≥1 año de edad y 100,000 UI para lactantes reducía la mortalidad por sarampión en un 62% (RR 0.38; IC 95% 0.18–0.81). La fortaleza de la evidencia para la reducción de la incidencia de sarampión es sólida; la evidencia sobre la reducción de la mortalidad es mixta y depende de la dosis.
4.4 Tuberculosis
Un ensayo controlado aleatorizado de suplementación con vitamina A inscribió a 85 niños sudafricanos con TB que no estaban coinfectados con VIH. A los niños se les administró 200,000 UI de palmitato de retinilo o placebo el día 0 y el día 1, y luego se les dio seguimiento durante tres meses de terapia antituberculosa convencional. Casi dos tercios de los pacientes presentaban deficiencia de vitamina A al inicio del estudio. El estado de la vitamina A mejoró en ambos grupos, pero la suplementación no tuvo un efecto significativo sobre el resultado del tratamiento. La evidencia en esta área sigue siendo limitada y no concluyente.
4.5 Visión y Salud Ocular
El papel del palmitato de retinilo en la restauración y mantenimiento de la visión en poblaciones deficientes está bien establecido. Una de las funciones principales del retinol es en la visión: el retinol se oxida a retinal, lo cual es crucial para la formación de rodopsina, un pigmento de la retina responsable de la visión con poca luz. En el contexto de un ensayo clínico, los niños con deficiencia de vitamina A definida por citología ocular anormal revirtieron a citología ocular normal en tasas del 51.2% (grupo de palmitato de retinilo) y 50.0% (grupo de beta-caroteno) siete semanas después de la suplementación.
Un estudio clínico del NIH también ha investigado la suplementación con vitamina A palmitato en pacientes con drusas reticulares pseudodrusen (RPD, por sus siglas en inglés) y adaptación tardía a la oscuridad, examinando si podría mejorar la función visual escotópica (adaptada a la oscuridad). Esta área permanece activamente en investigación; los resultados de dichos ensayos aún no se han reportado completamente en el registro publicado.
4.6 Función Inmunológica y Respuesta a la Vacunación
Estudios preclínicos han revelado que la deficiencia de vitamina A afecta las respuestas de las células formadoras de anticuerpos (AFC) productoras de IgA en la mucosa hacia una vacuna contra paramyxovirus en el tracto respiratorio superior, obstaculizando una primera línea de defensa en el punto de entrada del patógeno. En un modelo de ratón, dosis orales de palmitato de retinilo o de ácido retinoico administradas los días 0, 3 y 7 en relación con la vacunación rescataron las respuestas de AFC productoras de IgA que se habían reducido significativamente tras la vacunación en animales deficientes en vitamina A. Estos hallazgos provienen de estudios en animales; la traducción clínica a humanos sigue siendo preliminar.
En un pequeño ECA en humanos realizado en el St. Jude Children's Research Hospital: los investigadores llevaron a cabo un estudio en niños sanos de 1 a 4 años de edad. Los participantes recibieron una dosis de refuerzo de vacuna neumocócica y una vacuna contra la hepatitis A con o sin un suplemento oral de 10,000 UI de palmitato de retinilo. Se inscribieron 20 participantes evaluables, lo que limitó el poder estadístico. Este estudio fue pequeño y exploratorio.
4.7 Piel y Antienvejecimiento (Uso Tópico)
El palmitato de retinilo, una forma esterificada más estable del retinol, se considera una alternativa al retinol y se utiliza como ingrediente activo en productos farmacéuticos y cosméticos como agente antienvejecimiento eficaz.
Evidencia in vitro / preclínica: En un estudio publicado en Frontiers in Pharmacology (2023): el ensayo de inmunofluorescencia demuestra que el palmitato de retinilo puede reducir la degradación del colágeno en células cutáneas causada por radiación UVB y reducir la apoptosis de las células de la piel. El ensayo de migración celular revela que puede aumentar la tasa de migración celular, ayudando a reparar el daño cutáneo y restaurar la viabilidad celular. Los ensayos inmunohistoquímicos indican que puede reducir significativamente la expresión de IL-6, IL-1β y TNF-α inducida por radiación UVB. Los resultados metabolómicos y transcriptómicos sugieren que regula varias vías metabólicas y la expresión génica, particularmente en las vías de señalización inflamatoria, la síntesis de colágeno y la apoptosis. Estos hallazgos provienen de modelos celulares y de tejidos, no de ensayos clínicos.
Evidencia clínica/en humanos: La base de evidencia clínica para el palmitato de retinilo específicamente en antienvejecimiento tópico es menos sólida que para la tretinoína (ácido retinoico). Fisiológicamente, se le atribuye el aumento del espesor epidérmico, la estimulación de la producción de más proteína epidérmica y el aumento de la elasticidad de la piel. Cosméticamente, el palmitato de retinilo se utiliza para reducir el número y la profundidad de las líneas finas y arrugas, y para prevenir la aspereza cutánea resultante de la exposición a los rayos UV. Estas afirmaciones derivan en gran medida de la extrapolación de estudios sobre el ácido retinoico y de ensayos clínicos limitados. En general, la evidencia clínica del palmitato de retinilo como agente antienvejecimiento se considera más débil que la de los retinoides de concentración farmacéutica.
4.8 Cáncer — Riesgo de Cáncer de Pulmón en Poblaciones de Alto Riesgo
Una de las áreas más trascendentales de evidencia clínica se refiere al ensayo CARET. El ensayo CARET demostró que la suplementación con una gran cantidad de beta-caroteno (30 mg/día) más 7,500 mcg RAE (25,000 UI)/día de palmitato de retinilo durante 4 a 8 años en fumadores actuales y exfumadores, así como en algunos hombres expuestos ocupacionalmente al asbesto, aumentó el riesgo de cáncer de pulmón y de muerte por cáncer de pulmón. El estudio asignó aleatoriamente a los participantes a tomar suplementos que contenían 30 mg de beta-caroteno más 25,000 UI (7,500 mcg RAE) de palmitato de retinilo, o un placebo, diariamente durante aproximadamente 6 años para evaluar los posibles efectos sobre el riesgo de cáncer de pulmón. El ensayo se terminó prematuramente después de un promedio de 4 años, en parte porque se descubrió inesperadamente que los suplementos habían aumentado el riesgo.
Los resultados de los estudios CARET y ATBC sugieren que las dosis suplementarias altas de beta-caroteno, con o sin palmitato de retinilo, tienen efectos perjudiciales en fumadores actuales o exfumadores y en trabajadores expuestos al asbesto. Sin embargo, otros estudios que utilizaron dosis similares de vitamina A pero que tenían proporciones menores de fumadores actuales o exfumadores no plantean esta preocupación. Entre los no fumadores, los suplementos de beta-caroteno y vitamina A no parecen afectar el riesgo de cáncer.
En contraste, la suplementación con vitamina A palmitato sola no se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de pulmón en ensayos relacionados con el tabaco. El riesgo observado en CARET parece atribuible a la combinación de beta-caroteno en dosis altas con palmitato de retinilo en fumadores, no al palmitato de retinilo de manera independiente.
Estudios en cultivos celulares y modelos animales han documentado la capacidad de los retinoides naturales y sintéticos para reducir significativamente la carcinogénesis en piel, mama, hígado, colon, próstata y otros sitios. Sin embargo, los resultados de los estudios en humanos que examinan la relación entre el consumo de vitamina A preformada y el cáncer no sugieren actualmente que consumir vitamina A en cantidades superiores a la RDA beneficie la prevención del cáncer.
4.9 Controversia sobre la Fotocarcinogenicidad (Uso Tópico en Protectores Solares)
Un estudio del Programa Nacional de Toxicología (NTP, por sus siglas en inglés), conocido como el "Estudio de fotocarcinogénesis del ácido retinoico y el palmitato de retinilo en ratones SKH-1", consistió en tratar la piel de ratones sin pelo con palmitato de retinilo y exponerlos a luz solar simulada. Los hallazgos indicaron que los ratones tratados con palmitato de retinilo desarrollaron significativamente más tumores cutáneos en comparación con un grupo control expuesto únicamente a luz solar simulada sin el ingrediente.
A pesar de las preocupaciones previas sobre el potencial carcinogénico de los protectores solares que contienen palmitato de retinilo, un análisis independiente publicado en el Journal of the American Academy of Dermatology determinó que no existe evidencia de que la inclusión de palmitato de retinilo en protectores solares pueda causar cáncer en humanos. Aunque no existen estudios publicados en humanos sobre el potencial del palmitato de retinilo u otros retinoides de causar cáncer, las observaciones de décadas de práctica clínica no respaldan la noción de que el palmitato de retinilo en el protector solar cause o promueva el cáncer de piel.
Los experimentos in vitro muestran que el palmitato de retinilo se descompone con la exposición a los rayos UV para formar especies reactivas de oxígeno. Estas pueden dañar estructuras celulares como el ADN, provocando estrés oxidativo, que es una de las formas en que puede formarse el cáncer de piel. Sin embargo, los organismos reguladores en Europa y Estados Unidos han revisado esta evidencia. El Comité Científico de Seguridad de los Consumidores (SCCS) de la Comisión Europea, en su informe de 2022, concluyó nuevamente que el palmitato de retinilo no representaba problemas de seguridad en los protectores solares. La evidencia general sobre la fotocarcinogenicidad tópica en humanos sigue limitada a estudios en animales y en vitro; no se ha establecido evidencia clínica en humanos de daño.
5. Sistemas Corporales Asociados con el Palmitato
- Sistema visual: El retinol se oxida a retinal, lo cual es crucial para la formación de rodopsina, un pigmento de la retina responsable de la visión con poca luz. La ceguera nocturna y la xeroftalmía son las manifestaciones distintivas de la deficiencia de vitamina A.
- Sistema inmunológico: Los derivados de la vitamina A cumplen funciones esenciales en el mantenimiento del sistema inmunológico.
- Tejidos epiteliales y cutáneos: Los derivados de la vitamina A son esenciales para la protección de los tejidos epiteliales.
- Sistema reproductivo y embriogénesis: Los derivados de la vitamina A son esenciales para el crecimiento y desarrollo embrionario.
- Hígado (almacenamiento): Debido a que la vitamina A es liposoluble, el cuerpo almacena las cantidades excedentes principalmente en el hígado, y estos niveles pueden acumularse.
- Núcleo celular (regulación génica): El ácido retinoico modula la expresión génica al unirse a receptores nucleares (RAR y RXR), que regulan la transcripción de genes involucrados en la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis.
- Sistema cardiovascular (componente de ácido palmítico): Está ampliamente aceptado en la comunidad médica que el ácido palmítico de fuentes dietéticas eleva el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y el colesterol total. La Organización Mundial de la Salud ha declarado que existe evidencia convincente de que el ácido palmítico aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular.
6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios
6.1 Dosis de Suplementación Oral en Investigación Clínica
- Los estudios han demostrado que dosis entre 100,000 y 400,000 UI de vitamina A se asocian con una protección significativa contra la morbilidad y la mortalidad en niños con sarampión.
- La OMS recomienda una dosis oral de vitamina A de 200,000 UI (o 100,000 UI en lactantes) cada día durante dos días a los niños con sarampión en zonas donde puede existir deficiencia de vitamina A.
- La mayoría de los ensayos (42/47) en la revisión Cochrane administraron dosis altas de vitamina A que oscilaban entre 50,000 UI y 200,000 UI, siendo el retinol palmitato el más comúnmente utilizado.
- Un ensayo pediátrico sobre TB en Sudáfrica administró 200,000 UI de palmitato de retinilo el día 0 y el día 1.
- Un pequeño ECA realizado en el St. Jude Children's Research Hospital utilizó 10,000 UI de palmitato de retinilo como suplemento oral coadministrado con vacunas en niños de 1 a 4 años.
- Un estudio de metabolitos farmacocinéticos durante 20 días en hombres adultos que recibieron vitamina A en dosis equivalentes a 50,000 UI encontró que estas dosis consumidas durante este período no provocaron hipervitaminosis A.
- El ensayo CARET utilizó 25,000 UI (7,500 mcg RAE) de palmitato de retinilo diariamente (en combinación con 30 mg de beta-caroteno) durante aproximadamente 6 años.
6.2 Concentraciones Tópicas
- En el estudio animal de fotocarcinogénesis del NTP, los ratones recibieron aplicaciones tópicas de 0.1%, 0.5%, 1.0% o 2.0% de palmitato de retinilo.
- El palmitato de retinilo se utiliza como constituyente del tratamiento intraocular para ojos secos en una concentración de 138 μg/g.
6.3 Valores de Referencia Dietética Establecidos
La ingesta diaria recomendada (RDA) de vitamina A se mide en equivalentes de actividad de retinol (RAE) para tener en cuenta las diferentes bioactividades del retinol y los carotenoides provitamina A. Cabe destacar que 1 RAE equivale a 1 mcg de retinol o 3 Unidades Internacionales (UI). Los límites superiores aplican exclusivamente a la vitamina A preformada (palmitato de retinilo, acetato de retinilo, retinol). El beta-caroteno proveniente de los alimentos no tiene un Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (UL) establecido debido a que el cuerpo regula su conversión a retinol.
7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones
7.1 Hipervitaminosis A y Toxicidad Aguda
La afección causada por la toxicidad de la vitamina A se llama hipervitaminosis A. Es causada por el consumo excesivo de vitamina A preformada, no de carotenoides. La toxicidad aguda por vitamina A, también denominada hipervitaminosis A, ocurre dentro de días a semanas después de que alguien ingiere una o pocas dosis muy altas (generalmente más de 100 veces la RDA). El palmitato de retinilo es una versión preformada de la vitamina A; por lo tanto, la ingesta no debería exceder la Ingesta Diaria Recomendada. La sobredosis de formas preformadas de vitamina A, como el palmitato de retinilo, provoca reacciones fisiológicas adversas (hipervitaminosis A).
Se ha documentado toxicidad aguda por una sola dosis en aproximadamente 350,000 Unidades en lactantes y más de 2 millones de Unidades en adultos. La toxicidad crónica ocurre a aproximadamente 4,000 Unidades/kg de peso corporal durante 6 a 15 meses en lactantes.
Los efectos de la toxicidad crónica por dosis altas de vitamina A pueden incluir hepatomegalia, niveles elevados de lípidos en sangre, cambios óseos y aumento de la presión intracraneal.
7.2 Hipercalcemia con Uso Prolongado de Dosis Altas
Una serie de casos revisó pacientes adultos con quemaduras que abarcaban ≥20% de la superficie corporal total, quienes recibieron vitamina A 25,000 unidades tres veces por semana durante más de 2 semanas. De los 25 pacientes incluidos, 9 pacientes (36%) desarrollaron hipercalcemia. Los pacientes con hipercalcemia tuvieron ciclos de tratamiento con vitamina A significativamente más largos (56 frente a 27 días, p=0.03), así como una estancia hospitalaria más prolongada. Todos mejoraron con la suspensión de la suplementación con vitamina A. Esta observación subraya que la administración prolongada de dosis altas conlleva un riesgo clínico significativo.
7.3 Teratogenicidad
El papel clave del ácido retinoico en el desarrollo embrionario media la alta teratogenicidad de los fármacos retinoides. Las megadosis orales de vitamina A preformada (palmitato de retinilo) y del ácido retinoico en sí también tienen potencial teratogénico por este mismo mecanismo. Los estudios muestran que puede existir un posible riesgo de teratogenicidad en un feto cuando una persona con capacidad de gestación consume dosis altas (es decir, >10,000 UI/día) de vitamina A palmitato preformada. Se han reportado casos de malformaciones en niños cuyas madres consumieron dosis altas (>25,000 UI/día) de vitamina A preformada durante el embarazo.
El palmitato de retinilo es un teratógeno conocido en animales de laboratorio que induce anomalías del segundo arco visceral cuando se administra en el día 9 de gestación en la rata. Sin embargo, existen problemas significativos al intentar extrapolar este resultado a los humanos.
7.4 Riesgo de la Vía Inyectable
Se han reportado shock anafiláctico y muerte con el uso de la vía intravenosa para la administración de vitamina A palmitato. Se han reportado reacciones alérgicas de manera poco frecuente con la administración de Aquasol A Parenteral, incluido un caso de una reacción de tipo anafilactoide.
7.5 Interacciones Farmacológicas
La isotretinoína (Accutane) nunca debe combinarse con suplementos de vitamina A de ningún tipo, ya que ambos son derivados de la vitamina A y su uso combinado causa toxicidad aditiva. El orlistat (Xenical/Alli) bloquea la absorción de grasas, reduciendo significativamente la absorción de vitamina A.
Ciertos medicamentos dermatológicos, como la isotretinoína, contienen análogos de la vitamina A. El uso prolongado o excesivo de estos medicamentos puede provocar una acumulación de las reservas de vitamina A, lo que resulta en hipervitaminosis A, toxicidad y efectos teratogénicos.
7.6 Riesgo Cardiovascular del Ácido Palmítico Dietético
La porción palmitato, en su forma de ácido graso libre —ácido palmítico— consumido a partir de fuentes dietéticas, presenta su propio perfil de riesgo cardiovascular establecido. Está ampliamente aceptado en la comunidad médica que el ácido palmítico de fuentes dietéticas eleva el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y el colesterol total. La Organización Mundial de la Salud ha declarado que existe evidencia convincente de que el ácido palmítico aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, este perfil de riesgo aplica al ácido palmítico dietético consumido como grasa saturada en los alimentos, no a la porción de palmitato en cantidades traza presente en los suplementos de palmitato de retinilo.
7.7 Fumadores y Poblaciones de Alto Riesgo
Los resultados de los estudios CARET y ATBC sugieren que las dosis suplementarias altas de beta-caroteno, con o sin palmitato de retinilo, tienen efectos perjudiciales en fumadores actuales o exfumadores y en trabajadores expuestos al asbesto. Las directrices actuales aconsejan precaución especial en estas poblaciones al utilizar suplementos de vitamina A preformada en dosis altas.
Referencias
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