ácido fólico

Ácido fólico (vitamina B9)

1. Identidad: nombres químicos, fuentes naturales y formas comunes

Identidad química

El ácido fólico es un aminoácido N-acilado que constituye una forma de la vitamina hidrosoluble B9. El folato, antes conocido como folacina y a veces como vitamina B9, es el término genérico para los folatos naturales presentes en los alimentos y los folatos de los suplementos dietéticos y alimentos fortificados, incluido el ácido fólico. El término "fólico" proviene de la palabra latina folium (que significa hoja), ya que se encontró en verduras de hoja verde oscura.

La forma cristalina del ácido fólico está compuesta por un anillo de pteridina, ácido para-aminobenzoico y ácido glutámico, y se denominó ácido pteroilglutámico. El ácido fólico (ácido pteroilmonoglutámico) es una sustancia cristalina de color amarillo anaranjado, soluble en agua pero insoluble en etanol o en disolventes orgánicos menos polares. El nombre "ácido fólico" se reserva para la forma sintética con el anillo de pteridina totalmente oxidado y sin sustitución de un solo carbono.

El folato (vitamina B9) se refiere a las numerosas formas del ácido fólico y sus compuestos relacionados, incluidos el ácido tetrahidrofólico (la forma activa), el metiltetrahidrofolato (la forma principal encontrada en la sangre), el metenitetrahidrofolato, el ácido folínico, la folacina y el ácido pteroilglutámico. El número de especies moleculares distintas dentro de la familia de los folatos podría llegar a ser de hasta 150, debido al efecto combinatorio de los distintos estados de oxidación del carbono único y la pteridina, así como de las diferentes longitudes de la cadena de poliglutamato.

Diferencia entre el ácido fólico y los folatos naturales

El ácido fólico es la forma monoglutamato totalmente oxidada de la vitamina, utilizada en alimentos fortificados y la mayoría de los suplementos dietéticos. Más comúnmente, las formas principales de folato presentes en los alimentos frescos naturales son poliglutamatos. De estos poliglutamatos, predominan las formas poliglutamato de (6S)-metiltetrahidrofolato y (6S)-5-formiltetrahidrofolato. Mientras que el anillo de pteridina del ácido fólico está totalmente oxidado, los folatos naturales en alimentos frescos sin cocinar se presentan principalmente en formas tetrahidro.

Dado que la forma principal de folato que puede absorber el cuerpo humano posee un solo residuo de ácido glutámico, los poliglutamatos, tras su ingestión, deben procesarse enzimáticamente en el tracto digestivo antes de la absorción. Cuando el ácido fólico es absorbido por el tracto digestivo, finalmente se reduce a ácido (6S)-tetrahidrofólico activo mediante la enzima dihidrofolato reductasa. El primer folato identificado, el ácido fólico, probablemente fue un artefacto debido a los prolongados procedimientos de aislamiento, durante los cuales los folatos naturales se descomponían en gran medida al reaccionar con el oxígeno molecular, y un componente minoritario entre los productos oxidados era el ácido fólico.

Estabilidad física y química

El ácido fólico en los alimentos es inestable y se producen pérdidas considerables durante el almacenamiento breve y la cocción. Sin embargo, es estable hasta 100 °C cuando se protege de la luz a un pH de 5.0 a 12.0. La estabilidad del ácido fólico es mayor que la de los folatos naturales presentes en la mayoría de los alimentos. Los folatos naturales reducidos son químicamente labiles.

Fuentes alimentarias naturales

El folato está naturalmente presente en una amplia variedad de alimentos, incluidos vegetales (especialmente los de hoja verde oscura), frutas y jugos de frutas, frutos secos, frijoles, arvejas, mariscos, huevos, productos lácteos, carne, aves y cereales. Los vegetales (especialmente el espárrago, las coles de Bruselas y las verduras de hoja verde oscura como la espinaca y las hojas de mostaza), las frutas y jugos de frutas (especialmente las naranjas y el jugo de naranja), y los frutos secos, frijoles y arvejas (como el cacahuate, los frijoles de ojo negro y los frijoles rojos) son fuentes particularmente ricas.

Formas suplementarias y farmacéuticas comunes

El folato está disponible en multivitamínicos y vitaminas prenatales. También se encuentra en suplementos dietéticos del complejo B y en suplementos que contienen únicamente folato. Algunos suplementos dietéticos también contienen folato en la forma monoglutamílica, 5-MTHF (también conocido como L-5-MTHF, 5-metil-folato, L-metilfolato y metilfolato). La sal de calcio del (6S)-metilfolato, también conocida como L-metilfolato, está disponible comercialmente bajo el nombre comercial Metafolin™ para su uso como suplemento dietético.

Desde 1998, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ha exigido a las empresas alimentarias que agreguen ácido fólico al pan, harina, harina de maíz, pasta, arroz y otros productos de granos enriquecidos que se venden en los Estados Unidos. Canadá también ha exigido la adición de 150 mcg de ácido fólico por cada 100 g a muchos productos de granos, incluidos la pasta enriquecida, la harina de maíz y la harina blanca. Muchos otros países, entre ellos Costa Rica, Chile y Sudáfrica, también han establecido programas obligatorios de fortificación con ácido fólico.

2. Descubrimiento histórico y uso tradicional

Primeras observaciones y descubrimiento

El folato fue descubierto entre 1931 y 1943. En la década de 1930, Lucy Wills identificó un "nuevo factor hemopoyético" en la levadura y el hígado que curaba la anemia macrocítica tropical en humanos y la anemia experimental en monos. Janet Watson y William B. Castle denominaron a la sustancia desconocida, que finalmente resultaría ser una forma de folato, "factor de Wills". Estudios posteriores con esta sustancia desconocida mostraron que era activa contra la pancitopenia nutricional en monos y la anemia experimental en pollos, lo que dio lugar a diversas denominaciones como vitamina M (mono) y vitamina Bc (chick, pollo).

A otros factores con actividad promotora del crecimiento para microorganismos como Lactobacillus casei se les asignaron nombres provisionales, entre ellos el de ácido fólico, en reconocimiento a los extractos de vegetales de hoja verde. La historia del folato comenzó cuando el ácido fólico se aisló de la espinaca en 1941 y se descubrió que funcionaba como factor de crecimiento en Streptococcus lactis R.

Aislamiento, identificación y síntesis

Grupos de investigación farmacéutica en competencia, encabezados por Robert Stokstad en Lederle Laboratories y Joseph John Pfiffner en Parke-Davis Research Laboratory, aislaron de forma independiente factores con las propiedades biológicas del factor de Wills y otros factores relacionados desconocidos, incluido el ácido fólico: Lederle Laboratories a partir de un cultivo bacteriano y Parke-Davis Laboratory a partir de levadura e hígado como un conjugado de folato. La nueva vitamina fue luego cristalizada, identificada químicamente y sintetizada como ácido pteroilglutámico, y se denominó ácido fólico entre 1943 y 1945. Estudios adicionales sobre el ácido fólico monoglutámico y el folato poliglutamílico aislado de la levadura continuaron durante la década de 1950 y hasta la actualidad.

Bob Stokstad aisló la forma pura cristalina en 1943 y pudo determinar su estructura química mientras trabajaba en Lederle Laboratories. Este proyecto de investigación histórico, que permitió obtener el ácido fólico en forma cristalina pura en 1945, fue realizado por el equipo denominado los "folic acid boys" (los muchachos del ácido fólico), bajo la supervisión y guía del director de investigación, el Dr. Yellapragada Subbarow, en el laboratorio Lederle de Pearl River, Nueva York.

Primeras aplicaciones farmacológicas

Esta investigación condujo posteriormente a la síntesis del antifolato aminopterina, que fue utilizado para tratar la leucemia infantil por Sidney Farber en 1948. En las décadas de 1950 y 1960, los científicos comenzaron a descubrir los mecanismos de acción bioquímicos del folato. En 1960, los investigadores vincularon la deficiencia de folato con el riesgo de defectos del tubo neural.

Aunque el ácido fólico no es una hierba botánica ni una planta medicinal tradicional con una historia centenaria de uso popular al estilo de las fitomedicinas, los alimentos más ricos en folato —particularmente las hojas verdes oscuras como la espinaca, el hígado y las legumbres— han sido alimentos básicos en prácticamente todas las civilizaciones humanas. El reconocimiento de la indispensabilidad nutricional del folato surgió de la ciencia del siglo XX, y no de la herbolaria premoderna. El descubrimiento del ácido fólico se reportó por primera vez en la década de 1930, cuando Wills informó la presencia de una sustancia proveniente de la levadura llamada factor de Wills, que podía prevenir la anemia megaloblástica, una afección potencialmente mortal.

3. Componentes clave, formas activas y mecanismos de acción

Metabolitos activos del folato

Casi todas las funciones fisiológicas conocidas del folato son realizadas por el ácido tetrahidrofólico (THF) o por un derivado monocarbonado de este: 5-metil-THF, 5-formil-THF, 10-formil-THF, 5,10-metilen-THF, 5,10-metenil-THF y 5-formimino-THF. El 5-metilfolato podría ser la forma preferida de folato para el cuerpo, ya que es la forma predominante de folato encontrada en los seres humanos.

Metabolismo de un carbono

El folato funciona como coenzima o cosustrato en las transferencias de un solo carbono durante la síntesis de ácidos nucleicos (ADN y ARN) y el metabolismo de aminoácidos. Las unidades de un carbono (1C) pueden unirse a las posiciones N5, N10, o ambas, del esqueleto del tetrahidrofolato. La unidad 1C se deriva de donantes como la serina, existe en tres estados de oxidación distintos y se utiliza para diversos procesos bioquímicos.

Los grupos 10-formilo se transfieren a intermediarios en la vía de síntesis de novo de purinas, y los grupos 5,10-metilen se utilizan para producir timidilato a partir del monofosfato de desoxiuridina (dUMP). Los poliglutamatos de folato se poliglutaman mediante la adición de hasta seis a ocho residuos de glutamato. Los poliglutamatos de folato en forma de 10-formil-THF y 5,10-metilen-THF son los sustratos preferidos para la síntesis de nucleótidos.

Remetilación de la homocisteína

Una de las reacciones dependientes del folato más importantes es la conversión de homocisteína en metionina. Las formas biológicamente activas (tetrahidrofolato y otras) son esenciales para la biosíntesis de nucleótidos y la remetilación de la homocisteína. En esta reacción, el 5-metiltetrahidrofolato dona su grupo metilo a la homocisteína a través de la enzima metionina sintasa, que requiere la vitamina B12 como cofactor. Las vitaminas del grupo B (ácido fólico, piridoxina y cobalamina) participan en el catabolismo de la homocisteína; sus niveles plasmáticos se asocian de manera inversa con los de la homocisteína.

Síntesis de ADN y división celular

Las funciones biológicas del folato incluyen su papel en el metabolismo de un carbono, la síntesis de ADN, la formación de glóbulos rojos y la replicación celular. La síntesis de ADN alterada, que provoca que las células precursoras de la médula ósea tengan núcleos inmaduros en relación con su citoplasma, es la consecuencia celular característica de la insuficiencia de folato. El ácido fólico es fundamental a nivel celular para sintetizar el ADN, responsable de la transmisión de los caracteres genéticos, y también para sintetizar el ARN, necesario para formar las proteínas y tejidos del cuerpo y otros procesos celulares.

Enzima MTHFR y variación genética

Los poliglutamatos de 5-MTHF se forman mediante la acción irreversible de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) sobre los poliglutamatos de 5,10-metilen-THF. Muchas personas con mutaciones en el gen MTHFR no pueden beneficiarse del ácido fólico presente en alimentos fortificados o suplementos, ya que el ácido fólico es una forma sintética de folato que debe activarse para que el cuerpo pueda utilizarlo. Los suplementos dietéticos que contienen metilfolato podrían ser mejores que el ácido fólico para las personas que presentan cierta mutación en un gen llamado MTHFR.

Biodisponibilidad

Se estima que al menos el 85% del ácido fólico es biodisponible cuando se toma con alimentos, mientras que solo alrededor del 50% del folato presente naturalmente en los alimentos es biodisponible. La FNB (Food and Nutrition Board) desarrolló los equivalentes dietéticos de folato (DFE, por sus siglas en inglés) para reflejar la mayor biodisponibilidad del ácido fólico en comparación con el folato de los alimentos. Por ejemplo, 240 mcg de ácido fólico y 400 mcg de folato equivalen ambos a 400 mcg DFE.

Receptores de folato y transporte

En tejidos específicos (por ejemplo, el plexo coroideo, el túbulo proximal del riñón), una familia de receptores denominados receptores de folato (FR) puede transportar 5-MTHF o ácido fólico a través de las barreras celulares mediante endocitosis, probablemente vinculada al transportador PCFT. El ácido fólico se absorbe principalmente en el yeyuno, y el cuerpo almacena alrededor de 5 mg de folato en el hígado, cantidad suficiente para 3 a 4 meses.

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Prevención de defectos del tubo neural

Fuerza de la evidencia: muy sólida (recomendación de grado A del USPSTF)

Tomar ácido fólico antes de quedar embarazada y durante el inicio del embarazo ayuda a prevenir defectos del tubo neural en los bebés. Los defectos del tubo neural son malformaciones congénitas importantes en el cerebro (anencefalia) o la columna vertebral (espina bífida) del bebé.

Laurence et al. reportaron en 1981 el primer ensayo controlado aleatorizado y doble ciego sobre el uso del ácido fólico en el período periconcepcional, y evaluaron por primera vez que 2 mg/día de ácido fólico podían prevenir la recurrencia de defectos del tubo neural (DTN). Sin embargo, la metodología utilizada fue criticada debido al pequeño número de mujeres incluidas y al cambio a posteriori de dos mujeres con fetos afectados por DTN del grupo de ácido fólico al grupo de no cumplimiento. En 1991, el Medical Research Council del Reino Unido publicó los resultados de un gran ensayo aleatorizado multicéntrico y doble ciego.

Al ensayo del MRC le siguió poco después el estudio de riesgo de aparición más grande realizado por Czeizel y Dudas, conocido como el "ensayo de Budapest". Este ensayo aleatorizado a gran escala comparó la prevalencia de DTN en mujeres que recibían 0.8 mg/día de ácido fólico frente a suplementos de oligoelementos.

Un metaanálisis de ensayos aleatorizados sobre ácido fólico para la prevención de la recurrencia de DTN indica una reducción del 69% en el riesgo de recurrencia si se analiza por intención de tratar, y una reducción del 87% entre las mujeres que tomaron suplementos antes del inicio del embarazo. Está bien establecido que las mujeres que han tenido un embarazo afectado por un defecto del tubo neural presentan un riesgo elevado de un embarazo posterior afectado por DTN, y que una dosis alta (4 mg/día) de ácido fólico tomada alrededor del momento de la concepción previene la mayoría de las recurrencias de DTN.

Los hallazgos de los ensayos de intervención húngaros (aleatorizados, doble ciego, y de cohorte controlados) indicaron que la suplementación periconcepcional con multivitamínicos que contienen ácido fólico previno la mayor proporción (alrededor del 90%) de los defectos del tubo neural, así como cierta proporción (alrededor del 40%) de las cardiopatías congénitas.

En 2017, el US Preventive Services Task Force (USPSTF) concluyó que la suplementación con ácido fólico en el período periconcepcional tiene beneficios sustanciales en la reducción del riesgo de defectos del tubo neural en el feto en desarrollo, y reafirmó su recomendación de 2009 de que todas las personas que estén planeando un embarazo o que sean capaces de quedar embarazadas tomen un suplemento diario que contenga entre 0.4 y 0.8 mg (400–800 μg) de ácido fólico (una recomendación de grado A). La nueva evidencia proveniente de estudios observacionales continúa aportando pruebas del beneficio de la suplementación con ácido fólico para prevenir los DTN y no muestra evidencia de daños relacionados con embarazos múltiples, autismo o efectos adversos maternos.

La práctica de fortificar los alimentos con folato ha llevado a una reducción de la incidencia de defectos del tubo neural de hasta un 50% en América del Norte.

4.2 Anemia megaloblástica

Fuerza de la evidencia: sólida; indicación aprobada por la FDA

El ácido fólico (vitamina B9) es una vitamina hidrosoluble utilizada para el manejo y tratamiento de la anemia megaloblástica. El ácido fólico cuenta con la aprobación de la FDA para tratar las anemias megaloblástica y macrocítica debidas a la deficiencia de ácido fólico. El signo clásico de la deficiencia de ácido fólico es la anemia megaloblástica, caracterizada por una disminución de la hemoglobina y del recuento de glóbulos rojos, junto con un aumento del volumen corpuscular medio y poiquilocitosis.

Los niveles bajos de folato provocan anemia megaloblástica macrocítica. Un simple frotis de sangre de una persona con deficiencia de folato revelará macrocitosis eritrocitaria y células polimorfonucleares (PMN) hipersegmentadas. Esta morfología anormal resulta de la síntesis alterada de ADN, que provoca que las células precursoras de la médula ósea tengan núcleos inmaduros en relación con su citoplasma.

4.3 Enfermedad cardiovascular y reducción de la homocisteína

Fuerza de la evidencia: moderada para la reducción de la homocisteína; inconsistente para los criterios de valoración clínicos cardiovasculares

Dado que el ácido fólico reduce las concentraciones de homocisteína, en un grado que depende de los niveles basales de folato, el aumento del consumo de ácido fólico podría reducir el riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en una magnitud relacionada con la reducción de homocisteína lograda. Los metaanálisis de estudios de cohorte muestran asociaciones positivas significativas entre las concentraciones séricas de homocisteína y los eventos de cardiopatía isquémica (infarto de miocardio fatal y no fatal, y muerte cardíaca súbita) y el accidente cerebrovascular.

Se ha estimado que una disminución de 3 μmol/l en la homocisteína sérica (alcanzable con 0.8 mg/día de ácido fólico) reduce el riesgo de infarto de miocardio en un 15% y también el de accidente cerebrovascular. Sin embargo, traducir la reducción de homocisteína en una disminución demostrable de eventos clínicos en ensayos aleatorizados ha resultado más difícil. Numerosos ensayos controlados aleatorizados han investigado la eficacia de reducir la homocisteína con suplementación de ácido fólico para el riesgo de enfermedad cardiovascular (CVD), pero se han reportado resultados contradictorios. Se realizaron búsquedas en tres bases de datos bibliográficas desde su creación hasta el 1 de diciembre de 2015. De las 1,933 referencias revisadas por elegibilidad, se incluyeron 30 ensayos controlados aleatorizados con 82,334 participantes en el análisis final.

Este metaanálisis indicó un riesgo 10% menor de accidente cerebrovascular y un riesgo 4% menor de enfermedad cardiovascular general con la suplementación de ácido fólico. Se observó un mayor beneficio para la ECV entre los participantes con niveles plasmáticos de folato más bajos y sin ECV preexistente. En un metaanálisis separado de 14 ECA, la suplementación con ácido fólico no tuvo efecto sobre la enfermedad cardiovascular general, la mortalidad y el accidente cerebrovascular. Estos hallazgos metaanalíticos divergentes reflejan la heterogeneidad en las poblaciones de pacientes (particularmente si los participantes provenían de países con fortificación obligatoria), el estado basal de folato y la suplementación concurrente con B12. Sigue existiendo debate sobre si las concentraciones séricas elevadas de homocisteína causan cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular, y sobre si el ácido fólico, que reduce la homocisteína, ayudará a reducir el riesgo de estos trastornos.

4.4 Riesgo de cáncer — colorrectal y otros tipos de cáncer

Fuerza de la evidencia: mixta; los datos observacionales sugieren efectos protectores con niveles adecuados de ingesta dietética; los datos de ensayos clínicos son complejos

Los datos observacionales sugieren que un estado de folato más bajo se asocia con un mayor riesgo de neoplasia colorrectal, lo que implica que el folato podría ser útil como agente quimiopreventivo. La estimación del riesgo resumido para los estudios de casos y controles que comparan una ingesta total de folato alta versus baja fue de 0.85 (IC del 95%: 0.74–0.99), sin heterogeneidad significativa entre los estudios, lo que sugiere una asociación protectora modesta.

Sin embargo, los hallazgos de los ensayos de suplementación aleatorizados son menos consistentes. Un metaanálisis sugirió que el tratamiento con ácido fólico no se asoció con el riesgo de cáncer colorrectal en la población total (RR = 1.00, IC del 95% = 0.82–1.22). Se desconoce en gran medida si los posibles efectos deletéreos de la suplementación con ácido fólico (por ejemplo, un efecto promotor del cáncer sobre lesiones preneoplásicas y neoplásicas ya establecidas) superan los beneficios conocidos y potenciales para la salud.

En algunos análisis se observaron efectos adversos del folato en relación con el cáncer de próstata. La evidencia actual permite concluir que el folato se asocia con una disminución del riesgo de mortalidad por todas las causas y de una amplia gama de enfermedades crónicas; sin embargo, el folato podría asociarse con un mayor riesgo de cáncer de próstata. El panorama general es el de un "papel dual" del folato en la biología del cáncer: una ingesta dietética adecuada de folato en tejido normal puede suprimir la carcinogénesis temprana, mientras que la suplementación farmacológica en personas con lesiones (pre)neoplásicas ya establecidas podría, en teoría, promover la progresión tumoral. Tanto la base de evidencia general como el fundamento mecanístico de esto siguen bajo investigación activa.

4.5 Depresión y afecciones neuropsiquiátricas

Fuerza de la evidencia: preliminar; asociaciones favorables, limitadas por diseños de ensayos pequeños o metodológicamente heterogéneos

Cada vez es más evidente que el ácido fólico afecta el estado de ánimo y la función cognitiva, especialmente en personas mayores. En la deficiencia de folato pueden presentarse manifestaciones neuropsiquiátricas como depresión, irritabilidad o cambios cognitivos. Los síntomas neuropsiquiátricos pueden incluir depresión, irritabilidad, deterioro cognitivo, insomnio, fatiga y psicosis.

Alguna evidencia sugiere que el ácido fólico podría ser un suplemento útil en el tratamiento de la depresión, aunque esta evidencia no es suficientemente sólida para hacer una recomendación clínica definitiva independiente de los estados de deficiencia de folato. La investigación sobre el L-metilfolato (5-MTHF) como complemento de la terapia antidepresiva se ha desarrollado por separado y queda fuera del alcance del ácido fólico propiamente dicho.

4.6 Función cognitiva y demencia

Fuerza de la evidencia: inconsistente; algunas señales positivas en poblaciones específicas, pero sin beneficio consistente en la prevención general de la demencia

Los ensayos clínicos realizados en adultos mayores indicaron que la suplementación oral con ácido fólico mejoró la función cognitiva en relación con las actividades de la vida diaria, el estado mental y los marcadores inflamatorios, como la interleucina-6 (IL-6) y la proteína C-reactiva (PCR). Sin embargo, ensayos de mayor tamaño han arrojado resultados nulos. En un ensayo controlado con placebo (n = 279) en adultos mayores con deterioro cognitivo leve y homocisteína elevada, el suplemento redujo eficazmente la homocisteína sérica (media de 13.9 ± 3.5 μmol/L al inicio a 9.3 ± 2.4 μmol/L a los 24 meses), pero a los 24 meses no hubo diferencia significativa entre los grupos en la escala de calificación clínica de demencia (suma de cajas) ni en ningún otro resultado secundario. La suplementación con vitamina B12 y ácido fólico no redujo el deterioro cognitivo en personas mayores con deterioro cognitivo leve y homocisteína sérica elevada. No hay evidencia suficiente para respaldar el uso de ácido fólico como medida preventiva de la demencia.

4.7 Trastorno del espectro autista (TEA) — exposición prenatal

Fuerza de la evidencia: preliminar y no concluyente; no puede considerarse establecida

Algunos estudios han mostrado que tomar las cantidades recomendadas de ácido fólico antes y durante el inicio del embarazo podría ayudar a reducir el riesgo de TEA en el niño. Sin embargo, dado que los resultados de los estudios no son concluyentes, se necesita más investigación para comprender el posible papel del ácido fólico en la reducción del riesgo de TEA. La deficiencia de folato durante el embarazo también se ha asociado con un mayor riesgo de trastornos del espectro autista, aunque la dirección de esta asociación en el contexto de la suplementación (si previene o no está relacionada con el riesgo de TEA) sigue siendo objeto de debate en la literatura.

4.8 Ácido fólico y mitigación de la toxicidad por metotrexato

Fuerza de la evidencia: moderada; aplicada clínicamente en la práctica reumatológica

La toxicidad causada por el medicamento metotrexato es una preocupación bien documentada; tomar ácido fólico por vía oral parece reducir las náuseas y los vómitos derivados del tratamiento con metotrexato. Esta es una aplicación clínica reconocida en pacientes que reciben dosis bajas de metotrexato para la artritis reumatoide y afecciones inflamatorias relacionadas, donde la suplementación con ácido fólico ayuda a mantener los niveles sanguíneos de folato sin anular por completo la acción antiinflamatoria del metotrexato.

4.9 Salud reproductiva masculina

Fuerza de la evidencia: preliminar; limitada por el tamaño reducido de los ensayos

El ácido fólico desempeña un papel esencial en el tratamiento de la función reproductiva disminuida y en la mejora de la calidad espermática. En un estudio controlado con placebo, la suplementación con ácido fólico y zinc provocó un aumento significativo en la concentración de espermatozoides, además de mejorar su morfología.

5. Sistemas corporales y áreas de salud

• Sistema hematopoyético: Las deficiencias de vitamina B12 y ácido fólico son las principales causas de anemia megaloblástica. Los efectos hematológicos de la deficiencia incluyen anemia megaloblástica, pancitopenia, leucopenia y trombocitopenia.
• Salud reproductiva y desarrollo fetal: La deficiencia de folato es una causa principal de anemia megaloblástica durante el embarazo en países en desarrollo. Los requerimientos de folato pueden aumentar entre 5 y 10 veces durante el período perinatal. La deficiencia de folato puede causar malformaciones congénitas, en particular defectos del tubo neural.
• Sistema cardiovascular: El ácido fólico actúa junto con las vitaminas B-6 y B-12 para controlar niveles elevados de homocisteína en la sangre. Niveles demasiado altos de homocisteína podrían aumentar el riesgo de afecciones cardíacas y de los vasos sanguíneos, también conocidas como enfermedad cardiovascular.
• Sistema neurológico y psiquiátrico: El ácido fólico es importante para el funcionamiento del sistema nervioso en todas las edades. La deficiencia de folato provoca la incorporación de bases nitrogenadas en el ADN, lo que altera los mecanismos de reparación en las células neuronales y las sensibiliza al daño oxidativo y a la toxicidad del beta-amiloide. Estos procesos inflamatorios contribuyen al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
• Sistema gastrointestinal: Las manifestaciones mucocutáneas y gastrointestinales pueden presentarse como glositis, estomatitis angular y úlceras orales. Los signos más generalizados de deficiencia incluyen estomatitis, gingivitis y diarrea.
• Contexto oncológico: El folato participa en la síntesis de timidilato y purinas; tanto su insuficiencia como su exceso se han investigado en el contexto de la biología del cáncer, particularmente el cáncer colorrectal y de próstata, con resultados complejos y dependientes del contexto, como se describió anteriormente.
• Sistema reproductivo masculino: En un modelo murino, la ingesta paterna insuficiente de folato altera el epigenoma espermático, afectando negativamente los resultados del embarazo. En la oligospermia y la astenospermia se ha observado un aumento patológico de la homocisteína.

6. Deficiencia: causas, poblaciones en riesgo y manifestaciones clínicas

Causas de la deficiencia

La deficiencia de ácido fólico resulta de una ingesta inadecuada, malabsorción, mayor demanda fisiológica o interferencia farmacológica, y se define por niveles bajos de folato en el suero, el plasma o los glóbulos rojos. Las causas comunes incluyen una mala ingesta dietética, el consumo crónico de alcohol, síndromes de malabsorción (por ejemplo, la enfermedad celíaca), ciertos medicamentos (por ejemplo, el metotrexato y la fenitoína) y una mayor demanda fisiológica (por ejemplo, el embarazo y la hemólisis).

La deficiencia de ácido fólico puede estar relacionada con una ingesta disminuida en el caso del trastorno por consumo de alcohol o la malnutrición (pacientes de edad avanzada, pacientes institucionalizados, pobreza, dietas especiales, etc.), un aumento de la demanda particularmente en casos de embarazo, hemólisis, hemodiálisis, y malabsorción (esprúe tropical, enfermedad celíaca, resección yeyunal, enfermedad de Crohn, etc.). En algunos casos, medicamentos como los anticonvulsivos y los agentes anticancerígenos pueden causar anemia megaloblástica debida a la deficiencia de folato al afectar su metabolismo.

Signos y síntomas clínicos

La deficiencia conduce a anemia megaloblástica, síntomas neuropsiquiátricos y complicaciones del embarazo, incluidos los defectos del tubo neural. Los síntomas pueden incluir fatiga, palidez, debilidad, glositis y úlceras orales. Los síntomas neurológicos suelen estar ausentes en la deficiencia de folato (a diferencia de la deficiencia de vitamina B12). La anemia sin síntomas neurológicos sugiere deficiencia de folato. La anemia con síntomas neurológicos sugiere una deficiencia de vitamina B12.

Otros síntomas de la deficiencia de vitamina B12 o folato pueden incluir fatiga, debilidad, glositis, problemas gastrointestinales (por ejemplo, diarrea), disminución del apetito, cambios en el gusto y el olfato, y pérdida de peso. Estos síntomas a veces preceden a la anemia, en algunos casos por muchos años. Sin embargo, la anemia megaloblástica suele ser asintomática hasta que la afección se vuelve bastante grave.

Poblaciones con riesgo elevado

Aunque la mayoría de las personas consumen cantidades adecuadas de folato, ciertos grupos, incluidas las mujeres en edad fértil y las mujeres negras no hispanas, corren el riesgo de tener una ingesta insuficiente de folato. Incluso cuando se incluye la ingesta de ácido fólico proveniente de suplementos dietéticos, el 19% de las adolescentes de 14 a 18 años y el 17% de las mujeres de 19 a 30 años no alcanzan el requerimiento promedio estimado (EAR). De manera similar, el 23% de las mujeres negras no hispanas tienen una ingesta total inadecuada, en comparación con el 13% de las mujeres blancas no hispanas.

7. Dosis: ingestas recomendadas y dosis reportadas en estudios

Ingestas dietéticas recomendadas (RDA)

El valor diario (DV) para el folato es de 400 mcg DFE para adultos y niños a partir de los 4 años, donde mcg DFE = mcg de folato natural + (1.7 × mcg de ácido fólico). La ingesta dietética recomendada es de 400 mcg en adultos y 600 mcg en mujeres embarazadas.

Dosis en estudios de prevención de defectos del tubo neural

• Todas las mujeres y adolescentes que podrían quedar embarazadas deben consumir 400 mcg de ácido fólico al día provenientes de suplementos, alimentos fortificados o ambos, además del folato que obtienen al seguir un patrón de alimentación saludable.
• El ensayo aleatorizado de riesgo de aparición más grande utilizó 0.8 mg/día de ácido fólico en comparación con suplementos de oligoelementos.
• Una dosis alta de 4 mg/día de ácido fólico, tomada alrededor del momento de la concepción, previene la mayoría de las recurrencias de DTN en mujeres con un embarazo previamente afectado.
• Consumir 600–800 mcg de ácido fólico por vía oral al día durante el embarazo reduce el riesgo de defectos del tubo neural. Algunas personas con alto riesgo deben recibir de 4,000 a 5,000 mcg al día.

Dosis en estudios cardiovasculares

Las dosis de ácido fólico en los ensayos controlados aleatorizados cardiovasculares oscilaron entre 0.5 mg y 5 mg al día. Una disminución de 3 μmol/l en la homocisteína sérica —alcanzable con 0.8 mg/día de ácido fólico— se asoció con reducciones estimadas en el riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en los modelos metaanalíticos.

Dosis en el tratamiento de la deficiencia

El tratamiento de la deficiencia de ácido fólico implica la suplementación oral con ácido fólico (1–5 mg/día), con dosis más altas recomendadas durante el embarazo o en grupos de alto riesgo. Las mujeres embarazadas deben tomar al menos 0.4 mg de ácido fólico al día, con una dosis aumentada de 4 a 5 mg/día recomendada para aquellas con alto riesgo.

Estudios sobre función cognitiva

En un ECA controlado con placebo en adultos mayores con deterioro cognitivo leve y homocisteína elevada, 279 pacientes ambulatorios de ≥65 años con homocisteína sérica ≥10.0 μmol/L fueron asignados aleatoriamente a tomar ya sea metilcobalamina 500 μg y ácido fólico 400 μg una vez al día, o dos tabletas de placebo durante 24 meses.

8. Seguridad, niveles máximos tolerables de ingesta e interacciones farmacológicas

Nivel máximo tolerable de ingesta

La ingesta de ácido fólico por debajo del nivel máximo tolerable de ingesta (UL) establecido de 1,000 μg/día para la población general no se asocia con resultados adversos para la salud. No existe un UL para los folatos naturales reducidos presentes en los alimentos. El UL para la provitamina ácido fólico se estableció para evitar un diagnóstico tardío de la deficiencia de vitamina B12, según se evalúa mediante índices hematológicos, y así minimizar el riesgo de complicaciones neurológicas en personas con deficiencia de vitamina B12.

El Instituto de Medicina (IOM) llevó a cabo una revisión exhaustiva de la seguridad del ácido fólico y concluyó que la progresión de la neuropatía entre personas con deficiencia de vitamina B12 que recibían dosis de ácido fólico ≥5,000 μg/día era un posible efecto adverso. El IOM identificó 5,000 μg/día como el nivel más bajo de efecto adverso observado (LOAEL) para el ácido fólico y luego estableció un nivel máximo tolerable de ingesta (UL) de 1,000 μg/día para adultos, dividiendo el LOAEL por un factor de incertidumbre de cinco.

Enmascaramiento de la deficiencia de vitamina B12

Tomar grandes cantidades de suplementos de folato podría ocultar una deficiencia de vitamina B12, ya que estos suplementos pueden corregir la anemia causada por dicha deficiencia, pero no el daño nervioso que también provoca. La deficiencia de vitamina B12 puede causar daño permanente al cerebro, la médula espinal y los nervios. Los niveles de vitamina B12 siempre deben verificarse antes de iniciar el tratamiento con ácido fólico.

Ácido fólico no metabolizado

El límite máximo tolerable de ácido fólico es de 1,000 mcg al día; sin embargo, este nivel se determinó para evitar el enmascaramiento de una deficiencia de vitamina B12, y no con base en la biodisponibilidad y el metabolismo del ácido fólico. Existen dos formas principales en las que puede producirse una acumulación de ácido fólico en la sangre: la primera es a través de una ingesta excesiva más allá de las necesidades del cuerpo, y la segunda es la incapacidad de metabolizar completamente el ácido fólico debido a mutaciones genéticas, como las que afectan al gen MTHFR. Las mujeres en edad fértil no reciben una ingesta suficiente de folato únicamente de fuentes alimentarias, incluso cuando consumen productos alimentarios fortificados; sin embargo, casi todas las mujeres que toman un suplemento a base de ácido fólico superan el límite máximo tolerable de ingesta de ácido fólico.

Seguridad de la fortificación

La totalidad de la evidencia examinada por paneles de expertos no ha establecido riesgos de consecuencias adversas derivadas de los programas obligatorios de fortificación con ácido fólico actualmente vigentes, implementados en muchos países. Se ha demostrado que los programas actuales de fortificación con ácido fólico respaldan la salud pública en las poblaciones, y los niveles de exposición se basan en el principio de precaución y son coherentes con él.

Interacciones farmacológicas

• Anticonvulsivos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, valproato): Tomar ácido fólico junto con carbamazepina, fenitoína o valproato podría reducir la cantidad de estos medicamentos en la sangre. Por el contrario, estos mismos anticonvulsivos pueden reducir la absorción de folato y aumentar sus requerimientos. Los anticonvulsivos pueden causar anemia megaloblástica debida a la deficiencia de folato al afectar su metabolismo.
• Metotrexato: Tomar ácido fólico junto con metotrexato cuando este se utiliza para tratar el cáncer podría afectar su eficacia. La interacción depende del contexto: la suplementación con ácido fólico ayuda a reducir la toxicidad del metotrexato en afecciones inflamatorias, pero podría comprometer su eficacia en el uso oncológico.
• Pirimetamina: Tomar ácido fólico junto con pirimetamina, utilizada para prevenir la malaria, podría afectar su eficacia.
• Barbitúricos: Un barbitúrico es un medicamento que actúa como depresor del sistema nervioso central. Si se toma ácido fólico junto con un barbitúrico, es posible que el medicamento no funcione tan bien.
• Metotrexato y otros antagonistas del folato (sulfasalazina, trimetoprima): Ciertos medicamentos, como el metotrexato, la fenitoína, la sulfasalazina y la trimetoprima, interfieren con la utilización del folato o aumentan su degradación.

Consideraciones sobre variantes del MTHFR

Los suplementos de ácido fólico pueden resultar en ingestas superiores al nivel máximo tolerable de ingesta debido a un metabolismo deficiente en el cuerpo en personas con mutaciones del gen MTHFR. Todas las mujeres y adolescentes que podrían quedar embarazadas deben consumir 400 mcg de ácido fólico al día provenientes de suplementos, alimentos fortificados o ambos —incluso si presentan la variante genética MTHFR C677T— además del folato que obtienen al seguir un patrón de alimentación saludable.

Precaución respecto al cáncer

El Panel de la EFSA sobre Nutrición, Alimentos Novedosos y Alérgenos Alimentarios realizó revisiones sistemáticas para evaluar la evidencia sobre los efectos adversos prioritarios para la salud derivados del exceso de ingesta de folato (incluidos el ácido fólico y otras formas autorizadas), a saber, el riesgo de neuropatía dependiente de cobalamina, el deterioro cognitivo en personas con niveles bajos de cobalamina, y el cáncer colorrectal y de próstata. Se necesita más investigación para evaluar los efectos en la salud del uso de suplementos de ácido fólico cuando se supera el límite máximo actual establecido para el ácido fólico.

Referencias

• NIH Office of Dietary Supplements — Folate: Health Professional Fact Sheet
• NIH Office of Dietary Supplements — Folate: Consumer Fact Sheet
• StatPearls (NCBI Bookshelf) — Folic Acid Deficiency
• StatPearls (NCBI Bookshelf) — Folic Acid
• StatPearls (NCBI Bookshelf) — Megaloblastic Anemia
• Toward a Better Understanding of Folate Metabolism in Health and Disease — PMC/NIH
• Neural Tube Defects, Folic Acid and Methylation — PMC/NIH
• Folate Deficiency and Folic Acid Supplementation: The Prevention of Neural-Tube Defects and Congenital Heart Defects — PMC/NIH
• A History of the Isolation and Identification of Folic Acid (Folate) — Annals of Nutrition and Metabolism, Karger
• Rosenberg IH. A history of the isolation and identification of folic acid (folate) — PubMed/NIH
• USPSTF Evidence Summary: Folic Acid Supplementation to Prevent Neural Tube Defects
• NCBI Bookshelf — Folic Acid Supplementation to Prevent NTDs: Systematic Review Update for USPSTF
• Viswanathan M, et al. Folic Acid Supplementation for Prevention of Neural Tube Defects — PubMed (JAMA 2017)
• Grosse SD & Collins JS. Folic acid supplementation and NTD recurrence prevention — Birth Defects Research Part A
• Zhao JV, et al. Folic Acid Supplementation and the Risk of Cardiovascular Diseases: A Meta-Analysis of RCTs — PubMed
• Wald NJ, et al. Folic acid, homocysteine, and cardiovascular disease: judging causality in the face of inconclusive trial evidence — PMC/BMJ
• DARE: Meta-analysis of folic acid supplementation trials on risk of cardiovascular disease — NCBI Bookshelf
• Song Y, et al. Folic Acid and Prevention of Colorectal Adenomas: A Combined Analysis of Randomized Clinical Trials — PMC/NIH
• Folic acid supplements and colorectal cancer risk: meta-analysis of RCTs — PMC/NIH
• Kim Y-I. Folate: a magic bullet or a double edged sword for colorectal cancer prevention? — PMC/NIH (Gut)
• Reynolds EH. Folic acid, ageing, depression, and dementia — PMC/NIH (BMJ)
• Bailey RL, et al. Safety of folic acid — PMC/NIH (Annals of the New York Academy of Sciences)
• EFSA NDA Panel. Scientific opinion on the tolerable upper intake level for folate — EFSA Journal 2023
• Ledowsky C, et al. Women Taking a Folic Acid Supplement in Countries with Mandatory Food Fortification Programs May Be Exceeding the UL — PMC/NIH (Nutrients 2022)
• Characteristics of U.S. Adults with Usual Daily Folic Acid Intake above the Tolerable Upper Intake Level — PMC/NIH
• Adverse Effects of Excessive Folic Acid Consumption and Its Implications for Individuals With the MTHFR C677T Genotype — PMC/NIH
• PubChem (NIH) — Folic Acid: Chemical Identity and Properties
• Mastroiacovo P, et al. Prevention of congenital malformations and other adverse pregnancy outcomes with 4.0 mg of folic acid: community-based RCT — PMC/NIH