Ginsenósidos

Ginsenósidos: Una Referencia Integral

1. Identidad: Origen Botánico, Clasificación Química y Fuentes Naturales

Fuente Botánica y Nomenclatura

Los ginsenósidos son un grupo especial de saponinas triterpenoides que pueden clasificarse en dos grupos según el esqueleto de sus aglicones, a saber, tipo dammarano y tipo oleanano. Se encuentran casi exclusivamente en especies de Panax (ginseng). El nombre del género Panax deriva de la palabra griega que significa "que todo lo cura", lo que refleja la reputación de larga data de la planta en la medicina tradicional. Las principales especies comerciales son Panax ginseng C.A. Meyer (ginseng asiático/coreano), Panax quinquefolius L. (ginseng americano) y Panax notoginseng (notoginseng/ginseng tienchi), todos miembros de la familia Araliaceae.

Hasta la fecha, se han aislado más de 150 ginsenósidos naturales de las raíces, hojas/tallos, frutos y/o inflorescencias del ginseng. Tradicionalmente, el término ginseng se refiere a la raíz, y las demás partes del ginseng, como las hojas y las bayas, se utilizan con poca frecuencia.

Estructura Química

Los ginsenósidos son saponinas triterpenoides con una estructura esquelética de cuatro anillos y son exclusivos de las especies de ginseng pertenecientes al género Panax. Los ginsenósidos son saponinas triterpénicas. La mayoría de los ginsenósidos están compuestos por un esqueleto de dammarano (17 carbonos en una estructura de cuatro anillos) con diversos residuos de azúcares (por ejemplo, glucosa, ramnosa, xilosa y arabinosa) unidos a las posiciones C-3 y C-20.

Los ginsenósidos se nombran como 'Rx', donde la 'R' representa la raíz y la 'x' describe la polaridad cromatográfica en orden alfabético; por ejemplo, Ra es el compuesto menos polar y Rb es más polar que Ra.

Clasificación

Los ginsenósidos se clasifican en tres grupos según la estructura de su aglicón: ginsenósidos tipo protopanaxadiol (PPD), ginsenósidos tipo protopanaxatriol (PPT) y ginsenósidos tipo ácido oleanólico. Estos tres grupos se clasifican además según la posición y el número de residuos de azúcar unidos mediante un enlace glucosídico en las posiciones C-3, C-6 y C-20 de los anillos en la estructura química (aglicón). El ginsenósido tipo ácido oleanólico tiene un esqueleto pentacíclico, y el ginsenósido Ro es la única saponina que tiene ácido oleanólico como aglicón.

Hasta la fecha, se han aislado más de 40 ginsenósidos, y la mayoría de ellos son ginsenósidos tipo PPD. Los ginsenósidos tipo PPD incluyen Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, gypenósido XVII, compuesto O, compuesto Mc1, F2, compuesto Y, compuesto Mc, Rg3, Rh2 y C-K. Los ginsenósidos tipo PPT incluyen Re, Rg1, Rf, Rg2, Rh1, etc.

Los principales ginsenósidos incluyen el ginsenósido tipo PPD Rb1, Rb2, Rc, Rd, y el ginsenósido tipo PPT Re y Rg1 en el ginseng, que representan más del 90% del contenido total de ginsenósidos.

Los ginsenósidos identificados hasta la fecha se clasifican como tipo protopanaxatriol (PPT), tipo protopanaxadiol (PPD), tipo ácido oleanólico (OA), tipo ocotillol (OT), variados en la cadena lateral C17 (C17SCV) y subtipos misceláneos según sus estructuras conocidas. El grupo oleanano consiste en los tipos OA y OT: el tipo OA consiste en una estructura pentacíclica con un aglicón de ácido oleanólico, como el ginsenósido Ro; el tipo OT tiene un anillo epóxido en C-20, e incluye el majonósido R2 y el pseudoginsenósido F11.

Preparaciones Comunes y Formas Comerciales

El ginseng fresco se refiere a la cosecha inmediata sin ningún procesamiento adicional. Debido a los problemas durante el almacenamiento o la circulación, en la mayoría de los casos el ginseng fresco se transforma en ginseng blanco o rojo. El ginseng blanco se refiere al ginseng deshidratado, mientras que el ginseng rojo es el ginseng transformado mediante el procesamiento tradicional con vaporización y secado sucesivos.

El proceso de vaporización utilizado para producir el ginseng rojo altera significativamente el perfil de ginsenósidos, convirtiendo los ginsenósidos mayoritarios en formas menos abundantes pero biológicamente activas, como Rg3, Rh1 y Rh2. Se ha reportado que el contenido de ginsenósidos del ginseng rojo es: Rg1: 3.3 mg/g, Re: 2.0 mg/g, Rb1: 5.8 mg/g, Rc: 1.7 mg/g, Rb2: 2.3 mg/g y Rd: 0.4 mg/g. El extracto de ginseng rojo se prepara mediante extracción acuosa (90 °C durante 14–16 horas) y un proceso de concentración (hasta alcanzar una concentración final de 70–73 Brix a 50–60 °C).

Los ginsenósidos están disponibles comercialmente en diversas formas, incluidos polvos de raíz y cápsulas estandarizados, extractos líquidos y secos estandarizados, ginsenósidos individuales aislados (por ejemplo, Rg3, Rh2, compuesto K), y preparaciones fermentadas o procesadas enzimáticamente diseñadas para mejorar la biodisponibilidad.

2. Uso Tradicional e Histórico

Tradiciones Chinas y del Este Asiático

La historia medicinal del ginseng se remonta a aproximadamente 2,000 años, a una de las primeras descripciones en la literatura médica oriental antigua. En China, las preparaciones de ginseng se han utilizado durante miles de años en la medicina tradicional. El nombre en inglés 'ginseng' deriva de la palabra china que significa raíz con forma humana. Debido a esta forma, el ginseng se considera sagrado en la medicina oriental.

Entre las 113 prescripciones descritas en el Shang-Han Lun, escrito por Zhong Jing Zhang (150–219 d.C.), 21 prescripciones contenían ginseng. El Shang-Han Lun abarca síntomas específicos de trastornos y sus tratamientos correspondientes, y está designado como uno de los cuatro textos fundamentales de la medicina tradicional china. Entre las 3,944 prescripciones del Donguibogam, escrito por Jun Heo, 653 prescripciones contenían ginseng como ingrediente.

Se prepararon varias prescripciones tradicionales a partir del ginseng, el cual se utilizaba por sus propiedades restauradoras, tónicas, nootrópicas y antienvejecimiento. El Panax ginseng Meyer se ha utilizado ampliamente como tónico en las medicinas herbales tradicionales coreana, china y japonesa, así como en preparaciones herbales occidentales, durante miles de años.

En la Medicina Tradicional China (MTC), se sabe que el ginseng tiene un efecto calentador en el cuerpo y se utiliza para tonificar el Qi (energía vital). Se cree que su sabor ligeramente amargo ayuda a eliminar la humedad y la estancación del cuerpo.

Tradición Coreana y Ginseng Rojo

Se ha reportado que el Ginseng Rojo Coreano se ha fabricado durante 1,123 años, según lo descrito en el registro GoRyeoDoGyeong. La medicina tradicional coreana utilizó el ginseng principalmente como un tónico adaptógeno, prescrito para fortalecer la constitución, mejorar la resistencia física y favorecer la recuperación de enfermedades. El ginseng se ha utilizado desde hace mucho tiempo como suplemento dietético y regulador para aliviar la fatiga en los países orientales, especialmente en China, Corea y Japón.

Ginseng Americano

La demanda de raíces de ginseng en el siglo XVIII intensificó la recolección silvestre de la especie principal Panax ginseng C.A. Mey. (ginseng coreano) y casi la extirpó de su estado silvestre, pero también impulsó una rápida expansión en la recolección silvestre de Panax quinquefolius L. (ginseng americano), que a su vez destruyó las poblaciones silvestres en Norteamérica. El ginseng americano fue utilizado por varios pueblos nativos americanos y posteriormente adoptado en la práctica herbal colonial. En la MTC, se consideraba que el ginseng americano (xi yang shen) tenía una naturaleza refrescante, en contraste con la naturaleza calentadora atribuida al ginseng asiático.

Propósitos Tradicionales Previstos

En todas las tradiciones en las que se empleó, la raíz de ginseng se preparaba y administraba en forma de decocciones (extractos de agua hervida), tinturas, polvos, y como ingrediente en formulaciones complejas de múltiples hierbas. Los propósitos tradicionales atribuidos al ginseng y, por extensión, a sus constituyentes ginsenósidos (aunque la atribución a nivel de constituyente es una construcción moderna) incluían: fortalecer la energía vital (Qi), tonificar el bazo y el pulmón, calmar la mente, mejorar la memoria y la claridad mental, aumentar la resistencia física, y favorecer la recuperación de la debilidad, la enfermedad y el envejecimiento. El ginseng siempre ha sido considerado el "rey de las hierbas" en la medicina tradicional china, ya que mejora la condición física y tranquiliza la mente.

3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos

Los Principales Ginsenósidos Individuales

Con base en las características estructurales de las saponinas esteroidales, los ginsenósidos se dividen principalmente en saponinas tipo protopanaxadiol (PDS, que incluyen principalmente Rb1, Rb2, Rd, Rc, Rh2, CK y PPD) y saponinas tipo protopanaxatriol (PTS, que incluyen principalmente Re, R1, Rg1, Rh1, Rf y PPT). Los ginsenósidos clave de particular interés para la investigación incluyen:

• Ginsenósido Rg1 (tipo PPT): El ginsenósido Rg1 es el ginsenósido más abundante y activo, y tiene una estructura similar a la de las hormonas esteroideas. Se encuentra entre los ginsenósidos individuales más ampliamente estudiados por su neuroprotección y efectos cognitivos.
• Ginsenósido Rb1 (tipo PPD): El ginsenósido Rb1 es uno de los ingredientes activos más importantes en Panax ginseng y Panax notoginseng. En las últimas dos décadas, se ha prestado más atención al ginsenósido Rb1 como agente antioxidante, antiapoptótico y antiinflamatorio, capaz de proteger el sistema nervioso.
• Ginsenósido Rg3 (tipo PPD): Un ginsenósido minoritario en la raíz fresca que se acumula durante la vaporización para producir el ginseng rojo. El GS-Rg3 es uno de los ginsenósidos más estudiados y también uno de los ingredientes herbales anticancerígenos eficaces.
• Ginsenósido Rh2 (tipo PPD): Se encuentra en cantidades muy pequeñas en el ginseng fresco, pero se enriquece en el ginseng rojo. Se ha estudiado por sus efectos anticancerígenos e inmunomoduladores.
• Ginsenósido Re (tipo PPT): También se sabe que el Re elimina virus, potencia la respuesta inmunitaria, mejora la osteoporosis, mejora la función de barrera cutánea, potencia las acciones antioxidantes intracelulares, regula el metabolismo del colesterol, alivia las respuestas alérgicas y aumenta la motilidad espermática, entre otras actividades.
• Compuesto K (20-O-β-(D-glucopiranosil)-20(S)-protopanaxadiol; CK): Aunque la estructura del CK se dilucidó a principios de 1996, no atrajo mucha atención hasta que se determinaron las vías metabólicas específicas para convertir los ginsenósidos en CK, llevadas a cabo por la microbiota intestinal. Además, en comparación con los ginsenósidos, el CK se absorbe mejor en el intestino. A menudo, se considera que el componente más activo del ginseng es el CK, con un solo grupo glucopiranosilo.

Biotransformación y Metabolismo

Los ginsenósidos pueden metabolizarse en el estómago (hidrólisis ácida) y en el tracto gastrointestinal (hidrólisis bacteriana), o transformarse en otros ginsenósidos mediante procesos de secado y vaporización. La metabolización de los ginsenósidos intactos desempeña un papel importante en sus efectos biológicos. Los ginsenósidos grandes y polares (por ejemplo, Rb1, Rc, Rd) se absorben mal en su forma intacta y son convertidos extensamente por la microbiota intestinal en compuesto K (CK) antes de la absorción sistémica. La tasa de biodisponibilidad de los ginsenósidos sin conversión o modificación indica una absorción intestinal limitada. Según la investigación, algunos microorganismos y bacterias intestinales, u hongos del suelo presentes alrededor de las raíces de ginseng, hidrolizan los ginsenósidos para producir CK. Es esencial investigar los procesos metabólicos que controlan la microbiota intestinal, ya que desempeña un papel crucial en la transformación biológica y los efectos terapéuticos del CK.

Las diferencias estructurales entre PDS y PTS producen diferencias en las actividades farmacológicas. Como principio general, los ginsenósidos tipo PPD tienden a mostrar propiedades sedantes, antiproliferativas e hipoglucemiantes, mientras que los ginsenósidos tipo PPT tienden a demostrar efectos estimulantes, neuroprotectores e inmunomoduladores, aunque existe una superposición considerable y el comportamiento de cada ginsenósido individual varía considerablemente.

4. Mecanismos de Acción

Mecanismos Antioxidantes

Muchos estudios han reportado que diversos ginsenósidos monómeros (como los ginsenósidos Rg1, Rb1 y Rh3) pueden ejercer efectos antioxidantes al activar la vía de señalización Keap1/Nrf2/ARE. El ginsenósido Rg1 también puede inhibir las reacciones inflamatorias hepáticas y reducir la expresión de TNF-α, interleucina-1 beta (IL-1β), IL-6 y COX-2, y su posible mecanismo de acción podría estar relacionado con la activación de la vía de señalización Nrf2. El ginsenósido CK tiene efectos neuroprotectores y antioxidantes mediante la activación de la vía de señalización Keap1/Nrf2/HO-1.

Mecanismos Antiinflamatorios

Los ginsenósidos ejercen efectos neuroprotectores eficaces sobre afecciones neurológicas, incluyendo el accidente cerebrovascular, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y las lesiones cerebrales/de la médula espinal, a través de diversos mecanismos moleculares, entre ellos antiinflamatorios, antioxidantes y antiapoptóticos. Entre ellos, algunas vías de señalización desempeñan un papel importante en los procesos relacionados, como PI3K/Akt, TLR4/NF-κB, ROS/TXNIP/NLRP3, HO-1/Nrf2, Wnt/β-catenina y las vías de Ca²⁺. El ginsenósido Rh2 inhibió la expresión de COX-2, TNF-α e IL-1β, y promovió la citocina antiinflamatoria IL-10, dependiendo de las vías AP-1 y proteína quinasa A (PKA).

Mecanismos Neuroprotectores

Los mecanismos neuroprotectores de los ginsenósidos incluyen el efecto antioxidante, el efecto antiapoptótico, el efecto similar al estrógeno, la restricción de la influencia del óxido nítrico y la óxido nítrico sintasa, y la mejora de la disfunción mitocondrial. Se cree que el Rg1 podría atravesar la barrera hematoencefálica y ejercer potenciales efectos neuroprotectores. La acetilcolinesterasa (AChE) y la butirilcolinesterasa (BChE) desempeñan un papel significativo en la enfermedad de Alzheimer. La inhibición de la AChE y la BChE proporciona beneficios adicionales en el tratamiento de la EA. Los ginsenósidos Rb1, Rb2, Rc, Re, Rg1 y Rg3 tienen efectos inhibitorios significativos contra la AChE y la BChE.

Mecanismos Anticancerígenos

Los ginsenósidos ejercen sus efectos anticancerígenos mediante la modulación de diversas vías de señalización, incluyendo la regulación de mediadores de la proliferación celular (CDKs y ciclinas), factores de crecimiento (c-myc, EGFR y el factor de crecimiento endotelial vascular), supresores tumorales (p53 y p21), oncogenes (MDM2), mediadores de la muerte celular (Bcl-2, Bcl-xL, XIAP, caspasas y receptores de muerte), moléculas de la respuesta inflamatoria (NF-κB y COX-2), y proteína quinasas (JNK, Akt y la proteína quinasa activada por AMP).

Las actividades anticancerígenas de los ginsenósidos y sus metabolitos tienen mecanismos antitumorales complejos; logran efectos antitumorales principalmente mediante la inhibición de la proliferación, invasión y metástasis de las células tumorales; la inducción de la apoptosis, autofagia y detención del ciclo celular de las células tumorales; y el fortalecimiento de la regulación inmunitaria celular.

Mecanismos Antidiabéticos

Estudios recientes han revelado que los ginsenósidos desempeñan un papel en el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones, principalmente mediante la mejora de la resistencia a la insulina, la regulación de la homeostasis glucolipídica, y la prevención del estrés oxidativo y las respuestas inflamatorias. Los ginsenósidos pueden mejorar la glucemia mediante la regulación de la absorción de glucosa, la intervención en el transporte y/o la disposición de glucosa, y la alteración de la secreción y unión de la insulina. Los ginsenósidos controlan el metabolismo glucolipídico principalmente mediante la regulación de la AMPK y sus sustratos posteriores, incluyendo PEPCK y G6Pasa, dos enzimas clave de la gluconeogénesis, así como ACC y HMGCR, enzimas limitantes de la velocidad en la síntesis de ácidos grasos y colesterol, respectivamente.

Mecanismos Cardiovasculares

Numerosos estudios han indicado que los ginsenósidos tienen potenciales beneficios cardiovasculares, incluyendo efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antiapoptóticos, y también se ha descubierto que regulan las mitocondrias. Varios estudios preclínicos han indicado que el ginseng y su principal ingrediente bioactivo (los ginsenósidos) pueden modular varias enfermedades cardiovasculares a través de diversos mecanismos.

Actividad Similar a las Hormonas Esteroideas

Los ginsenósidos pueden actuar como ecdisteroides —las hormonas de la muda y metamorfosis de los insectos— debido a las similitudes estructurales entre ambos grupos de sustancias químicas. Los ecdisteroides tienen un esqueleto esteroideo con una cadena lateral de azúcar en C-20 y un grupo hidroxilo en C-3, que se asemeja a la estructura de la mayoría de los ginsenósidos tipo PPT, como el Rg1, y de varios metabolitos de los PPD, como el compuesto Y y el compuesto K. Esta similitud estructural con las hormonas esteroideas se considera relevante para los efectos observados en el receptor de glucocorticoides y otros receptores nucleares.

5. Evidencia Científica por Área de Efecto en la Salud

5.1 Función Cognitiva y Neuroprotección

Los estudios científicos actuales demuestran efectos beneficiosos in vivo e in vitro en una amplia gama de afecciones patológicas, como enfermedades cardiovasculares, cáncer, deficiencia inmunitaria y hepatotoxicidad. Los ginsenósidos, como ingredientes activos, tienen propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antiapoptóticas e inmunoestimulantes, lo que ha suscitado especulaciones sobre que estos compuestos podrían afectar positivamente los trastornos neurodegenerativos y retrasar el envejecimiento neuronal. Sin embargo, aún faltan datos clínicos concluyentes en humanos.

Evidencia Animal/Preclínica: Una revisión sistemática preclínica seleccionó 32 estudios que incluyeron un total de 1,643 animales. Según diversas pruebas de comportamiento cognitivo, los resultados de los metaanálisis mostraron que el ginsenósido Rg1 mejoró significativamente las alteraciones del comportamiento cognitivo en la mayoría de los modelos de enfermedad de Alzheimer (P < 0.05), pero no hubo efectos significativos en animales con degeneración neuronal inducida por estrés crónico ni en ratones transgénicos SAMP8.

Evidencia Humana/Clínica: Se descubrió que un complejo de ginsenósidos extraído del ginseng rojo mejoraba la función cognitiva de los pacientes después de al menos 12 semanas de tratamiento. En otro ensayo controlado aleatorizado, 97 personas fueron tratadas por vía oral con polvo de Panax ginseng (que contiene un total de 8.19% de ginsenósidos) a una dosis de 4.5 g/día o 9 g/día; los resultados demostraron que la suplementación con ginsenósidos puede aumentar las puntuaciones de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS) y del Mini-Examen del Estado Mental (MMSE), lo que revela una mejora de la función cognitiva. Además, en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se descubrió que la administración de ginseng rojo coreano (KRG) a una dosis de 1000 mg/día durante 8 semanas aumentaba el volumen de materia gris y las puntuaciones cognitivas compuestas en individuos sanos.

Se han realizado numerosos ensayos clínicos y estudios observacionales sobre la suplementación con ginseng. Mientras que algunos estudios han mostrado beneficios, otros han mostrado una ausencia de beneficios. En una revisión sistemática de 2020 de diversos ensayos controlados aleatorizados en pacientes con Alzheimer que evaluaban varios suplementos, la conclusión general fue que los beneficios de la mayoría de las intervenciones dietéticas sobre la cognición en pacientes con Alzheimer siguen siendo inconcluyentes.

Fuerza de la evidencia: La evidencia preclínica de los efectos cognitivos es sustancial, pero la evidencia clínica en humanos es inconsistente y está limitada por tamaños de muestra pequeños, heterogeneidad metodológica y una estandarización variable de los ginsenósidos. La evidencia actual se considera preliminar.

5.2 Reducción de la Fatiga y Rendimiento Físico

Los ginsenósidos, los ingredientes más importantes del ginseng, se han documentado con diversas actividades farmacológicas, como antifatiga, antioxidación, neuroprotección, antiinflamación y antidiabetes. El ginsenósido Rg3 puede mejorar el rendimiento del ejercicio y aumentar la resistencia a la fatiga al potenciar la actividad desacetilasa del regulador de información silenciosa de la transcripción 1 (SIRT1) e inhibir la actividad transcripcional de p53.

Evidencia Humana/Clínica: De 155 artículos que cumplieron los criterios iniciales, se incluyeron en un metaanálisis 12 ECA que involucraron a 630 participantes (311 en el grupo de intervención y 319 en el grupo placebo). En el metaanálisis de efectos fijos de cuatro ECA, hubo una eficacia estadísticamente significativa de los suplementos de ginseng en la reducción de la fatiga (diferencia de medias estandarizada, DME = 0.34; intervalo de confianza [IC] del 95% = 0.16 a 0.52). Se han identificado aproximadamente 40 ginsenósidos en P. ginseng con diversas actividades farmacológicas, como efectos sobre el estrés químico, modulación inmunitaria en estudios en animales, actividades antitumorales, así como el metabolismo de la glucosa y la mejora del rendimiento cognitivo. Sin embargo, esos efectos no están clínicamente establecidos.

Fuerza de la evidencia: Existe evidencia positiva moderada para la reducción de la fatiga a partir de un metaanálisis de ECA, pero los tamaños del efecto son pequeños y la heterogeneidad entre los estudios es significativa. La evidencia para la mejora del rendimiento atlético sigue siendo inconsistente.

5.3 Diabetes y Regulación de la Glucemia

La evidencia acumulada ha demostrado que los ginsenósidos ejercen efectos antidiabéticos. Las pruebas in vivo e in vitro revelaron el potencial de los ginsenósidos Rg1, Rg3, Rg5, Rb1, Rb2, Rb3, compuesto K, Rk1, Re, saponinas totales de ginseng, ginsenósidos malonilados, Rd, Rh2, F2, saponinas tipo protopanaxadiol (PPD) y protopanaxatriol (PPT) para tratar la diabetes y sus complicaciones, incluyendo la diabetes mellitus tipo 1, la diabetes mellitus tipo 2, la nefropatía diabética, la disfunción cognitiva diabética, la diabetes mellitus tipo 2 con enfermedad de hígado graso, el infarto cerebral diabético, la miocardiopatía diabética y la disfunción eréctil diabética.

Evidencia Humana/Clínica: Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 8 semanas de duración investigó los efectos antidiabéticos del extracto hidrolizado de ginseng (HGE) en participantes coreanos. Se reclutaron participantes con glucosa en ayunas alterada (glucosa plasmática en ayunas ≥5.6 mM o <6.9 mM) que no habían sido diagnosticados con ninguna enfermedad. Los 23 participantes se dividieron aleatoriamente en el grupo de HGE (n=12, 960 mg/día) o placebo (n=11). Después de 8 semanas de suplementación con HGE, la glucosa plasmática en ayunas y la glucosa posprandial disminuyeron significativamente en el grupo de HGE en comparación con el grupo placebo.

Un metaanálisis mostró que el ginseng redujo la glucosa en sangre en ayunas en los pacientes. El ginseng también ejerció efectos antidiabéticos como tratamiento complementario. La eficacia del extracto o polvo de ginseng en el control de la glucemia se ha documentado bien en modelos experimentales y en individuos sanos. Sin embargo, existen muy pocos ensayos controlados aleatorizados que evalúen la seguridad y eficacia del extracto de ginseng en pacientes con diabetes tipo 2 o en personas con glucosa en ayunas alterada o intolerancia a la glucosa. Además, la mayoría de los estudios realizados en sujetos humanos solo evaluaron el efecto de una sola dosis oral.

Cinco preparaciones farmacéuticas de ginsenósidos, como la cápsula Tianqi y el gránulo Jinlida, se han incluido en el tratamiento clínico de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) en China, lo que indica un futuro prometedor para el ginseng en la diabetes.

Fuerza de la evidencia: Los datos preclínicos son sólidos y mecanísticamente coherentes. La evidencia de ensayos en humanos es positiva, pero está limitada por tamaños de muestra pequeños, duraciones cortas y variabilidad en las preparaciones. La evidencia general es prometedora, pero no definitiva para respaldar afirmaciones terapéuticas clínicas.

5.4 Sistema Cardiovascular

Varios estudios preclínicos han indicado que el ginseng y su principal ingrediente bioactivo (los ginsenósidos) pueden modular varias enfermedades cardiovasculares a través de diversos mecanismos. Sin embargo, existe una escasez en la traducción de dichos experimentos al ámbito clínico para las afecciones cardiovasculares, debido a la falta de vías específicas concluyentes mediante las cuales se inician estas actividades y a la falta de ensayos clínicos más amplios, a largo plazo y bien estructurados.

Existe una escasez en la traducción de dichos experimentos al ámbito clínico para las afecciones cardiovasculares, debido a la falta de vías específicas concluyentes mediante las cuales se inician estas actividades y a la falta de ensayos clínicos más amplios, a largo plazo y bien estructurados. Una revisión detalló los efectos farmacológicos actuales del ginseng y los ginsenósidos en el sistema cardiovascular y proporciona algunas perspectivas sobre la seguridad, la toxicidad y los efectos sinérgicos en ensayos en humanos, concluyendo que antes de que el ginseng, los ginsenósidos y sus preparaciones puedan utilizarse en el tratamiento clínico de las enfermedades cardiovasculares, debería haber más estudios preclínicos en animales de mayor tamaño.

Fuerza de la evidencia: Principalmente preclínica. La evidencia mecanística de estudios celulares y en animales es abundante, pero faltan ensayos clínicos con un poder estadístico adecuado. La evidencia se considera insuficiente para respaldar afirmaciones terapéuticas cardiovasculares definitivas.

5.5 Actividad Anticancerígena

Varios estudios preclínicos y clínicos han demostrado el potencial anticancerígeno del Panax ginseng, una medicina tradicional china ampliamente utilizada. La eficacia antitumoral del ginseng se atribuye principalmente a la presencia de saponinas, conocidas como ginsenósidos.

Según la evidencia resumida, los ginsenósidos exhiben efectos anticancerígenos, incluyendo la inducción de la detención del ciclo celular y la apoptosis, la regulación de la autofagia, y la reducción de la invasividad tumoral. Los ginsenósidos regulan las respuestas inmunitarias de las células mieloides y linfoides dentro del microambiente tumoral (TME). Los ginsenósidos Rh2, Rg3 y CK potencian la infiltración de linfocitos T CD8+ en tumores de trasplante y aumentan la producción de granzimas al inhibir la expresión del punto de control clave PD-L1 en las células tumorales. Los ginsenósidos desencadenan la infiltración y citotoxicidad de los linfocitos T CD4+/CD8+ y las células NK, promueven la conversión de macrófagos M2 en macrófagos M1, potencian la secreción de TAM, y reducen el número de Tregs inmunosupresores.

Evidencia Humana/Clínica (Rg3): El ginsenósido 20(S)-Rg3 se produjo como un nuevo fármaco anticancerígeno en China debido a su efecto antiangiogénico. Los estudios clínicos muestran que el Rg3, especialmente en combinación con la quimioterapia, puede reducir los efectos secundarios de la quimioterapia y mejorar la calidad de vida y las tasas de supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gástrico y cáncer de esófago. El mecanismo podría estar correlacionado con la angiogénesis antitumoral y la mejora de la función inmunitaria.

La aplicación clínica adicional de los ginsenósidos en el tratamiento del cáncer se ha visto obstaculizada por su escasa biodisponibilidad y su rápida eliminación plasmática.

Fuerza de la evidencia: Existe una amplia evidencia preclínica (in vitro e in vivo). Se ha reportado cierto uso clínico adyuvante del Rg3 en China junto con la quimioterapia, pero los ensayos controlados aleatorizados grandes e independientes que confirmen la eficacia para tipos específicos de cáncer siguen siendo limitados. Esta área requiere una investigación clínica rigurosa adicional.

5.6 Modulación Inmunitaria

Numerosos estudios han demostrado que los ginsenósidos tienen una función directa en las células tumorales mediante la inducción de la apoptosis de las células cancerosas y la inhibición del crecimiento de las células cancerosas, y potencian la inmunidad antitumoral mediante la activación de linfocitos T citotóxicos y células asesinas naturales. Los ginsenósidos, como fármacos inmunomoduladores, pueden ayudar a otros anticuerpos antitumorales clínicos, como los anticuerpos anti-PD-1, al reducir el número de células inmunosupresoras mieloides e inhibir sus funciones para mejorar el microambiente tumoral y potenciar la actividad antitumoral de dichos anticuerpos.

Varios ginsenósidos raros representan agentes inmunomoduladores prometedores con aplicaciones terapéuticas distintas. Las propiedades inmunoestimulantes únicas del F1 lo posicionan para la inmunoterapia contra el cáncer, mientras que los mecanismos antiinflamatorios complementarios de Rg5, Rk1, Rh1 y Rg2 ofrecen oportunidades para la medicina de precisión en enfermedades inflamatorias.

Fuerza de la evidencia: Principalmente preclínica. Los efectos inmunomoduladores están bien caracterizados en estudios de cultivo celular y en animales. La traducción a estudios clínicos controlados en humanos con criterios de valoración inmunitarios claramente definidos sigue siendo limitada.

5.7 Neuroprotección en Afecciones Neurológicas Específicas

Cada vez hay más evidencia de que los ginsenósidos tienen efectos neuroprotectores in vivo e in vitro, y presentan un excelente potencial como nuevos agentes candidatos para el accidente cerebrovascular isquémico. Pueden utilizarse para tratar el accidente cerebrovascular isquémico mediante la reducción de la neurotoxicidad, efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antiapoptóticos, antiautofágicos, la regulación de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, y la promoción de la angiogénesis y la neurogénesis para aliviar el daño nervioso y favorecer la reparación nerviosa.

En cuanto a la enfermedad de Parkinson y otras afecciones neurodegenerativas, los resultados de estudios en animales y experimentos con cultivos de células neuronales indican que los ginsenósidos pueden contrarrestar y atenuar los factores que promueven la muerte neuronal, como las toxinas ambientales, la acción excitotóxica del glutamato, los aumentos del calcio intracelular, la liberación excesiva de radicales libres y los eventos apoptóticos. Por lo tanto, las acciones neuroprotectoras de los ginsenósidos podrían convertirse en una opción valiosa para frenar las enfermedades neurodegenerativas.

Fuerza de la evidencia: Evidencia preclínica sólida en múltiples modelos de enfermedades neurológicas. Los ECA robustos y con un poder estadístico adecuado en humanos siguen estando en gran medida ausentes para la mayoría de las indicaciones específicas.

6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con los Ginsenósidos

• Sistema Nervioso Central: Función cognitiva, neuroprotección, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, accidente cerebrovascular isquémico, depresión, epilepsia.
• Sistema Cardiovascular: Cardioprotección antioxidante, efectos antihipertensivos, regulación de los lípidos sanguíneos, actividad antiaterosclerótica.
• Sistema Metabólico/Endocrino: Regulación de la glucemia, sensibilización a la insulina, efectos antidiabéticos, metabolismo de los lípidos.
• Sistema Inmunitario: Inmunoestimulación, inmunomodulación, regulación del microambiente tumoral, activación de células NK.
• Oncología: Efectos antiproliferativos, proapoptóticos, antiangiogénicos y antimetastásicos como agentes de investigación y coadyuvantes clínicos.
• Antienvejecimiento/Antioxidante: Reducción del estrés oxidativo mediante la señalización Nrf2/ARE, efectos antifatiga.
• Musculoesquelético: Antifatiga, apoyo al rendimiento físico.
• Piel: El compuesto K se ha estudiado por su efecto en la barrera cutánea y en afecciones cutáneas inflamatorias.

Los posibles efectos en la salud de los ginsenósidos que se han analizado en la investigación incluyen efectos anticarcinogénicos, inmunomoduladores, antiinflamatorios, antialérgicos, antiateroscleróticos, antihipertensivos y antidiabéticos, así como actividad antiestrés y efectos sobre el sistema nervioso central.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

Preparaciones de Raíz de Ginseng

Los estudios han utilizado una amplia gama de tipos de preparación y dosis, lo que refleja la ausencia de estandarización entre los ensayos clínicos. Las dosis específicas reportadas en la investigación en humanos incluyen:

• Un ensayo controlado aleatorizado utilizó polvo de Panax ginseng (que contiene 8.19% de ginsenósidos totales) a una dosis de 4.5 g/día o 9 g/día para resultados cognitivos.
• El ginseng rojo coreano (KRG) se administró a 1,000 mg/día durante 8 semanas en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que examinaba los efectos cognitivos en individuos sanos.
• En un ECA antidiabético de 8 semanas, 23 participantes recibieron 960 mg/día de extracto hidrolizado de ginseng (HGE).

Compuesto K de Ginsenósido Aislado

En ensayos farmacocinéticos aleatorizados, doble ciego, 76 sujetos chinos sanos recibieron una de siete dosis orales únicas (25, 50, 100, 200, 400, 600 u 800 mg) de compuesto K o placebo en condiciones de ayuno, y otros 36 sujetos recibieron dosis orales repetidas (100, 200 o 400 mg) de compuesto K o placebo durante hasta 9 días. El rango del tiempo hasta la concentración máxima (T_max) fue de 1.5–6.0 horas, con un aumento lineal en la exposición al CK en el rango de dosis de 100–400 mg.

Consideraciones sobre la Biodisponibilidad

Debido a su estructura química hidrofílica, la solubilidad de los ginsenósidos depende de la cantidad de residuos de azúcar, con una correlación positiva. Sin embargo, la mayoría de los ginsenósidos con actividad anticancerígena han exhibido baja solubilidad en agua debido a la falta de residuos de azúcar. Debido al gran peso molecular de las saponinas triterpenoides tetracíclicas, los ginsenósidos han mostrado una permeabilidad deficiente.

Los sistemas de administración avanzados, incluyendo transportadores lipídicos nanoestructurados, sistemas autoemulsionantes y liposomas especializados, han superado la principal barrera translacional de la escasa biodisponibilidad, logrando mejoras de hasta 2.6 veces y posibilitando el desarrollo clínico.

8. Seguridad, Efectos Adversos e Interacciones Farmacológicas

Perfil General de Seguridad

Los estudios sobre la seguridad del ginseng en ensayos clínicos aleatorizados abarcaron la eficacia en áreas como la función cardiovascular, el metabolismo de la glucosa, la función sexual, la antioxidación, la antifatiga y la función psicomotora. Veintinueve estudios mostraron resultados positivos, mientras que quince estudios no mostraron ningún efecto. Dieciséis estudios reportaron eventos adversos, mientras que cinco estudios no presentaron eventos adversos.

Si bien es generalmente seguro para el consumo, varios reportes de casos y estudios en animales han indicado el potencial del ginseng para representar diversos riesgos en poblaciones vulnerables cuando se administra en dosis altas y prolongadas, incluyendo hepatotoxicidad, cambios cardiovasculares, alteraciones del estado de ánimo y efectos hormonales.

Toxicología del Compuesto K

Los resultados de los estudios de toxicidad aguda muestran que el compuesto K administrado por vía oral a ratas y ratones no causó mortalidad ni toxicidad a la dosis máxima de 8 g/kg y 10 g/kg, respectivamente. En un estudio de toxicidad de 26 semanas, las ratas recibieron CK en dosis de 13, 40 o 120 mg/kg y fueron observadas durante 26 semanas y un período de recuperación de cuatro semanas. En estas condiciones, se observaron transitoriamente astenia, hipoactividad, pérdida de pelo y reducción del peso corporal en los machos del grupo de 120 mg/kg. También se evidenció hepatotoxicidad y nefrotoxicidad, incluyendo aumento del peso relativo del hígado y del riñón, junto con necrosis focal hepática, así como aumentos en las enzimas plasmáticas (ALT y ALP) en las ratas macho que recibieron CK (120 mg/kg), pero esta toxicidad pareció ser reversible.

Interacciones Farmacológicas: Warfarina

Los estudios sobre el efecto del ginseng asiático sobre el anticoagulante warfarina han arrojado resultados mixtos. Los ginsenósidos de control de calidad, extraídos del ginseng y que contienen sus principales ingredientes activos, producen un antagonismo dependiente de la dosis y del tiempo en ratas contra la anticoagulación de la warfarina, evaluado mediante el INR y un modelo de trombosis en ratas. Sin embargo, se ha reportado interacción con la warfarina en algunos reportes de casos, pero también se ha reportado que no hubo interacción con la warfarina en sujetos sanos ni en pacientes que recibían terapia con warfarina. Aunque muchos reportes de casos han informado sobre la interacción entre el ginseng y los fármacos, la evidencia es insuficiente porque los estudios carecen de información clara sobre las muestras que se combinaron con otras hierbas o sobre la condición de los participantes.

Interacciones Farmacológicas: Citocromo P450

El citocromo P450, ubicado en el hígado y responsable del metabolismo oxidativo de la mayoría de los fármacos, es inhibido por los metabolitos intestinales de los ginsenósidos, incluyendo el compuesto K y el PPD, lo que puede alterar las interacciones farmacológicas in vivo.

Interacciones con Medicamentos Cardiovasculares y Otros

Existen incertidumbres sobre si el ginseng podría interactuar con ciertos medicamentos, como los bloqueadores de los canales de calcio y otros medicamentos para la presión arterial alta, así como con las estatinas y algunos antidepresivos.

Desafíos de Estandarización

Persisten desafíos en la estandarización de las aplicaciones clínicas debido a las variaciones en el contenido de ginsenósidos y en las metodologías de los estudios. Si bien la evidencia actual respalda el potencial terapéutico del P. ginseng, los ensayos clínicos estandarizados son esenciales para establecer protocolos de dosificación óptimos y evaluar la seguridad a largo plazo. Aunque los ginsenósidos poseen potentes actividades farmacológicas en diversos aspectos, la falta de estandarización podría ser un obstáculo para la aplicación clínica de las raíces de ginseng. Además, debido a la complejidad de las saponinas, no se dispone de una técnica de separación para estimar todos los componentes de los extractos de ginseng, y aún se desconoce si otros ingredientes en los extractos de ginseng poseen actividades antidiabéticas mayores o sinérgicas.

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