Sophora

Sophora: Una referencia integral

1. Identidad: Clasificación botánica, nomenclatura y fuente natural

Sophora es un género de la familia Fabaceae (leguminosas) que contiene aproximadamente 52 especies, diecinueve variedades y siete formas, ampliamente distribuido en Asia, Oceanía y las islas del Pacífico, con hábitos que van desde herbáceo (Sophora flavescens Aiton) hasta arbóreo (Sophora japonica L.). Las dos especies de mayor importancia medicinal y comercial son Sophora flavescens Aiton y Sophora japonica L., ambas con identidades botánicas, perfiles fitoquímicos y partes principales de la planta utilizadas claramente diferenciadas.

1.1 Sophora flavescens Aiton (Kushen)

Sophora flavescens es una planta medicinal del género Sophora, de la familia Fabaceae. La raíz de S. flavescens se conoce en China como Kushen y tiene una larga historia de amplio uso en múltiples formulaciones de la Medicina Tradicional China (MTC). La planta es un subarbusto herbáceo de 0,5 a 1,5 m de altura. El material vegetal utilizado en medicina es Radix Sophorae Flavescentis, la raíz seca. En la nomenclatura botánica moderna, la especie a veces se referencia bajo el sinónimo Sophora flavescens Ait.

1.2 Sophora japonica L. (Huai; árbol de las pagodas japonés / árbol del erudito chino)

Sophora japonica (Fabaceae), también conocida como Huai, es un árbol caducifolio de tamaño mediano que se encuentra comúnmente en China, Japón, Corea, Vietnam y otros países. El uso de esta planta ha sido registrado en tratados medicinales clásicos de la antigua China, y actualmente figura tanto en la Farmacopea China como en la Farmacopea Europea. Las principales partes de la planta utilizadas son los botones florales y los frutos, designados oficialmente en la tradición farmacopeica china como Flos Sophorae Immaturus (botones florales secos) y Fructus Sophorae (frutos secos). Según la Farmacopea Europea (Ph. Eur. 9), el fármaco Sophorae japonicae flos immaturus corresponde a los botones florales enteros de Styphnolobium japonicum (L.). La especie también se denomina Styphnolobium japonicum (L.) Schott en revisiones taxonómicas más recientes.

1.3 Otras especies notables

Algunas de las especies más notables del género incluyen Sophora flavescens, Sophora japonica y Sophora alopecuroides. La medicina tradicional china utilizó más de 15 especies diferentes, incluidas las famosas especies S. flavescens Ait. y S. japonica L., para el tratamiento de la diarrea y los trastornos gastrointestinales (S. flavescens), y la hematuria, las hemorroides y la hipertensión (S. japonica).

1.4 Formas comunes y preparaciones

Los extractos de S. flavescens se utilizan principalmente en compuestos o como decocciones junto con otros productos herbales, y se administran por vía oral. Los extractos se toman por vía oral o mediante inyección. En el caso de S. japonica, los suplementos modernos suelen presentar el extracto de Sophora japonica en polvos o cápsulas estandarizadas en rutina (por ejemplo, "extracto de Sophora japonica al 95% de rutina"), aportando entre aproximadamente 100 mg y 500 mg de rutina por cápsula. Las flores se emplean fitoterapéuticamente como Sophorae japonicae flos, y en cosmética como extracto de flor, extracto de hoja, extracto de botón y extracto de fruto de Sophora japonica (denominaciones INCI).

2. Uso tradicional e histórico

2.1 Sophora flavescens en la Medicina Tradicional China

Sophora flavescens (Fabaceae), también conocida como Kushen, ha sido una especie importante en la medicina china desde las dinastías Qin y Han. La raíz de Sophora flavescens tiene una larga historia en la medicina tradicional de muchos países, incluidos China, Japón, Corea, India y algunos países de Europa. En la MTC, Sophora flavescens se ha utilizado extensamente, principalmente en combinación con otras plantas medicinales en prescripciones para tratar fiebre, disentería, hematoquecia, ictericia, oliguria, hinchazón vulvar, asma, eccema, trastornos inflamatorios, úlceras y enfermedades asociadas a quemaduras de la piel.

Esta eficacia tradicional observada corresponde a su historia documentada de 2000 años en el tratamiento de la inflamación intestinal, tal como se registra en el Shennong Ben Cao Jing (ca. 100 d. C.), que describe explícitamente su capacidad para "eliminar el calor, secar la humedad y aliviar la disentería". La Materia Médica de Shennong también registró que Sophora flavescens podía tratar la ictericia, los bultos y la disuria, y señaló su efecto para eliminar carbúnculos e hinchazón.

La raíz de Sophora flavescens se ha utilizado ampliamente para el tratamiento de síntomas como fiebres, disentería, ictericia, picazón vaginal con leucorragia, abscesos, carbúnculos, enteritis, leucorrea, infecciones piógenas de la piel, sarna, hinchazón y dolor en diferentes formulaciones de la MTC.

2.2 Métodos tradicionales de administración

En la práctica de la MTC, el Ku Shen se preparaba de varias maneras. La raíz de Sophora flavescens tiene una larga historia en la medicina tradicional de muchos países, incluidos China, Japón, Corea, India y algunos países de Europa. En la MTC, Sophora flavescens se ha utilizado extensamente, principalmente en combinación con otras plantas medicinales en prescripciones. Las decocciones a base de agua (煎剂) constituían la principal forma de administración oral. Radix Sophorae flavescentis es una hierba china de uso antiguo; según la Farmacopea China de 2005, la función de Radix Sophorae flavescentis es eliminar el calor y la humedad, y tratar la ictericia y enfermedades de la piel como la colpitis, la psoriasis y el eccema.

2.3 Sophora japonica en la Medicina Tradicional China

Los botones florales y los frutos de S. japonica, también conocidos en China como Flos Sophorae Immaturus y Fructus Sophorae, se utilizan con mayor frecuencia en Asia (especialmente en China) para tratar hemorroides, hematoquecia, hematuria, hematemesis, hemorrinia, hemorragia uterina o intestinal, arteriosclerosis, dolor de cabeza, hipertensión, disentería, mareos y pioderma. Los botones florales secos (Flos Sophorae Immaturus) y los frutos secos (Fructus Sophorae) se han utilizado durante siglos para "refrescar la sangre" y detener el sangrado, especialmente el proveniente de hemorroides, intestinos y útero, así como para ayudar con la hipertensión y los dolores de cabeza.

En la dosificación farmacopeica tradicional, las dosis diarias típicas para adultos indicadas en farmacopeas formales se sitúan en un rango aproximado de 5–10 g de botones florales secos (Flos Sophorae Immaturus) o 6–9 g de frutos secos (Fructus Sophorae), generalmente decocidos en agua y combinados con otras hierbas en una fórmula. Los tratamientos suelen ser de corta a mediana duración, dirigidos a problemas específicos como hemorroides sangrantes o sangrado intestinal, en lugar de un uso diario indefinido.

3. Principales constituyentes y compuestos activos

3.1 Fitoquímica general del género

Las investigaciones químicas de diferentes especies de Sophora mostraron la presencia de alcaloides (quinolizidínicos), flavonoides, flavonoides prenilados e isoflavonoides como las clases de compuestos principales y más significativas. Se han aislado más de 300 compuestos del género, entre los cuales los principales son los alcaloides quinolizidínicos, en particular matrina y oximatrina, y los flavonoides, en particular los flavonoides prenilados e isoprenilados.

3.2 Alcaloides de Sophora flavescens

La raíz de S. flavescens es especialmente rica en alcaloides quinolizidínicos. El Ku Shen contiene una variedad de alcaloides tipo matrina, como aloperina, citosina, lehmannina, matrina, oximatrina, oxisofocarpina, sofocarpina, soforamina y soforidina, el flavonoide kushenol y la saponina soforaflavósido.

Matrina: Químicamente, la matrina se clasifica como un alcaloide quinolizidínico con fórmula molecular C₁₅H₂₄N₂O y peso molecular de 248,36 Da. La matrina es un alcaloide quinolizidínico aislado de las raíces de Sophora flavescens (Kushen), Sophora tonkinensis y Sophora alopecuroides (Kudouzi).

Oximatrina: La matrina (C₁₅H₂₄N₂O) y la oximatrina (C₁₅H₂₄N₂O₂) son los principales componentes alcaloides de Radix Sophorae Flavescentis. Tanto la matrina como la oximatrina han sido formalmente aprobadas para uso farmacéutico: en 1998, la matrina y la oximatrina fueron aprobadas para el tratamiento de la hepatitis B crónica en China.

3.3 Flavonoides de Sophora flavescens

Los principales flavonoides aislados de las raíces de Sophora flavescens incluyen isoxantohumol, nor-kurarinona [(2S)-soforaflavanona G], kurarinona y kushenol I. Los flavonoides soforaflavonona G y kurarinona pueden ser responsables de efectos antioxidantes, mediados por la captación de radicales libres. Estas flavanonas preniladas son características de S. flavescens y contribuyen tanto a su actividad biológica como a su potencial hepatotóxico.

3.4 Flavonoides de Sophora japonica

Sophora japonica contiene cinco flavonoides principales: rutina, quercetina, isorramnetina, genisteína y kaempferol. El contenido de rutina en los botones florales es particularmente alto, hasta un 30%. La rutina (= rutósido) es una quercetina-3-ramnoglucósido (quercetina-3-(6α-L-ramnopiranosil)-β-D-glucopiranósido). Los componentes principales de S. japonica incluyen flavonoides, isoflavonoides, triterpenos y sus glucósidos, alcaloides, fosfolípidos (PL), aminoácidos, microelementos y polisacáridos.

La composición química global de S. japonica es considerable: se han aislado aproximadamente 153 compuestos químicos, incluidos flavonoides, isoflavonoides, triterpenos, alcaloides, polisacáridos, aminoácidos y otros compuestos, a partir de las hojas, ramas, flores, botones, pericarpios y/o frutos.

4. Mecanismos de acción establecidos

4.1 Matrina y oximatrina

El mecanismo de acción de la matrina puede implicar: (1) regulación de la invasión, migración, proliferación y ciclo celular de las células cancerosas para inhibir el crecimiento tumoral; (2) reducción de la lipoproteína de baja densidad oxidada y de los productos finales de glicación avanzada mediante el ejercicio de efectos antiinflamatorios y antioxidantes; (3) protección del daño cerebral y de las neuronas corticales mediante la regulación de la apoptosis; y (4) restauración de la barrera intestinal y regulación de la microbiota intestinal.

En cuanto a la señalización antiinflamatoria, la matrina puede reducir significativamente la producción intracelular de especies reactivas de oxígeno (ROS) e inhibir aún más la activación de la vía de señalización MKKs/p38 MAPK, suprimiendo así la inflamación inducida por lipoproteína de baja densidad oxidada.

En cuanto a la actividad antiviral, la oximatrina puede inhibir la replicación del VHB in vitro al interferir con el proceso de empaquetamiento del ARN pregenómico en la nucleocápside, o mediante la inhibición de la actividad de la ADN polimerasa viral. Estudios en animales han sugerido además que la matrina puede prevenir la fibrogénesis hepática al inhibir la síntesis del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y la proliferación del factor de crecimiento transformante beta-1 (TGF-β1), y puede inhibir la replicación del virus de la hepatitis B al aumentar las citocinas Th1 y disminuir las citocinas Th2 para desencadenar respuestas inmunitarias.

Se ha demostrado que la matrina y la oximatrina causan inducción de CYP2B pero no de CYP3A, posiblemente mediada por la activación del receptor androstano constitutivo (CAR). Un estudio mecanicista que utilizó ensayos de reportero génico basados en células demostró que S. flavescens indujo la expresión de CYP3A a través de la activación del receptor X de pregnano (PXR), y la N-metilcitisina, un componente alcaloide de S. flavescens, fue identificada como un potente activador de PXR.

4.2 Flavonoides: rutina y quercetina (S. japonica)

La rutina (rutósido), principal componente de las flores y botones del árbol de las pagodas, ha demostrado experimentalmente diversos efectos: antioxidante, vasoprotector y protector frente al edema, entre otros. La rutina inhibe las enzimas lipoxigenasa y ciclooxigenasa. Sin embargo, la biodisponibilidad es baja cuando se ingiere la rutina.

Se descubrió que la biochanina A, la irisolidona, la genisteína y la tectoridina de Sophora japonica eran inhibidores más potentes de la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico y tromboxano A₂ en comparación con el ácido acetilsalicílico en ratas. La quercetina de Sophora japonica inhibió la acumulación de calcio libre dentro de las plaquetas, evitando así la agregación plaquetaria.

4.3 Señalización anticancerígena

Se ha identificado a la matrina y la oximatrina como alcaloides anticancerígenos primarios, que ejercen efectos mediante la inducción de apoptosis, autofagia, ferroptosis y la inhibición de la proliferación, la invasión y la angiogénesis. Flavonoides como la kurarinona también demuestran potencial anticancerígeno al modular las vías de señalización PI3K/Akt y MAPK, mientras que la soforidina ha mostrado eficacia en la supresión del crecimiento tumoral y la metástasis en modelos preclínicos.

Los mecanismos antitumorales de los flavonoides de S. flavescens se atribuyen principalmente a la inducción de apoptosis, la modulación del estrés oxidativo y la regulación de múltiples vías de señalización, incluyendo la vía PI3K/Akt y la vía cAMP/PKA.

4.4 Mecanismos antiinflamatorios (soforaflavonona G)

Los efectos antiinflamatorios de la soforaflavonona G se atribuyen a la inhibición de la formación de prostaglandina E₂ mediante la regulación negativa de la COX-2.

4.5 Efectos vasodilatadores

Los flavonoides de S. flavescens pueden promover la vasodilatación al inhibir el influjo de Ca²⁺ a través de un canal dependiente de voltaje.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB)

Esta es una de las aplicaciones clínicas más estudiadas de los alcaloides de Sophora. En 1998, la matrina y la oximatrina fueron aprobadas para el tratamiento de la hepatitis B crónica en China. Existe un número creciente de estudios de laboratorio y clínicos sobre la matrina y la oximatrina en el tratamiento de la hepatitis B crónica, e incluso de la cirrosis hepática.

Un ensayo controlado aleatorizado (ECA) clave evaluó las cápsulas de oximatrina frente a placebo. Se realizó un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, utilizando la inyección de oximatrina como fármaco de control positivo. Un total de 216 pacientes con hepatitis B crónica ingresaron al estudio durante 24 semanas; 108 recibieron oximatrina en cápsulas, 36 recibieron oximatrina inyectable y 72 recibieron placebo. En los pacientes tratados con cápsulas, el 76,47% normalizó sus niveles de ALT, y el 38,61% y el 31,91% se negativizaron para el ADN del VHB y el HBeAg, respectivamente. Se ha demostrado que la oximatrina extraída de Sophora alopecuraides L. tiene un notable efecto de supresión del VHB, con una tasa de seroconversión del 40% para HBeAg y ADN del VHB, similar a la del interferón alfa.

Una revisión sistemática de estilo Cochrane evaluó esta base de evidencia. Los beneficios y daños de Radix Sophorae flavescentis nunca se han establecido en revisiones sistemáticas con metodología rigurosa y razonable, señalando que las revisiones publicadas pueden haberse visto limitadas por centrarse únicamente en subgrupos específicos o por evaluar solo ciertos resultados. Para la cirrosis por hepatitis B, los estudios farmacológicos han demostrado que la oximatrina (OM) exhibe efectos antivirales contra el VHB y antifibróticos, y un número creciente de estudios clínicos controlados ha encontrado que la OM combinada con la terapia convencional podría mejorar el efecto curativo y reducir la incidencia de eventos adversos en el tratamiento de la cirrosis por hepatitis B.

Fortaleza de la evidencia: Existe evidencia moderada proveniente de ECA que respalda la actividad antiviral de la oximatrina contra el VHB, incluido un importante ensayo multicéntrico doble ciego. Sin embargo, el conjunto general de evidencia clínica presenta limitaciones metodológicas, y un protocolo Cochrane ha señalado la necesidad de ensayos diseñados con mayor rigor. Los efectos están más claramente establecidos para resultados de biomarcadores (normalización de ALT, seroconversión de HBeAg) que para criterios de valoración clínicos firmes.

5.2 Oncología (aplicaciones antitumorales)

La inyección de clorhidrato de soforidina ha sido aprobada como fármaco anticancerígeno en China. Estudios clínicos han reportado que los alcaloides de Kushen son eficaces en el tratamiento de diversos tipos de tumores sólidos (incluidos tumores de pulmón, hígado y tracto gastrointestinal). Se ha informado que las respuestas al tratamiento son comparables o superiores a las de los pacientes tratados con fármacos quimioterapéuticos. Los alcaloides de Kushen demuestran un buen perfil de seguridad en pacientes con cáncer, como una toxicidad reducida en la médula ósea cuando se usan en combinación con agentes quimioterapéuticos. Sin embargo, los datos de supervivencia a largo plazo en pacientes con cáncer tratados con alcaloides de Kushen aún deben demostrarse mediante estudios clínicos bien controlados y cohortes de pacientes amplias, y los estudios sobre los mecanismos de acción son limitados.

A nivel mecanicista, la matrina (MT) y la oximatrina (OMT), dos componentes alcaloides encontrados en las raíces de las especies de Sophora, tienen diversas actividades farmacológicas y se ha demostrado que poseen efectos antiinflamatorios, antialérgicos, antivirales, antifibróticos y de protección cardiovascular. Recientemente se ha comprobado que tienen potencial anticancerígeno, como la inhibición de la proliferación de células cancerosas, la inducción de la detención del ciclo celular, la aceleración de la apoptosis, la restricción de la angiogénesis, la inducción de la diferenciación celular, la inhibición de la metástasis y la invasión del cáncer, la reversión de la resistencia a múltiples fármacos y la reducción de la toxicidad inducida por quimioterapia o radioterapia cuando se combinan con otros fármacos quimioterapéuticos.

Fortaleza de la evidencia: Los datos preclínicos (in vitro y en animales) son extensos. La evidencia clínica formal en humanos es limitada; gran parte proviene de reportes clínicos chinos en lugar de ensayos aleatorizados grandes y multicéntricos con criterios de valoración estandarizados. Faltan datos de supervivencia a largo plazo.

5.3 Enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa)

Hallazgos preliminares de varios estudios clínicos sugieren que el extracto de Kushen o sus formulaciones demuestran una eficacia terapéutica potencial para aliviar los síntomas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Un ECA sobre la eficacia de Sophora en comparación con mesalazina en 126 pacientes con colitis ulcerosa encontró evidencia de que la terapia con Sophora podría ser beneficiosa en esta afección.

Fortaleza de la evidencia: Existen señales clínicas preliminares, pero la evidencia sigue siendo limitada debido al tamaño reducido de los ensayos y a la necesidad de datos comparativos rigurosos. Esta área requiere más ensayos bien controlados.

5.4 Afecciones cutáneas y dermatológicas (eccema, prurito)

El uso de preparaciones de Sophora para afecciones cutáneas es una de las aplicaciones tradicionales documentadas más antiguas. En cuanto a la evidencia mecanicista, la matrina, de manera dosis-dependiente (a 50 o 10 mg/kg, aplicada durante 22 días a la piel dorsal), disminuyó notablemente los niveles séricos de TNF-α e IL-4 y alivió significativamente las lesiones cutáneas en modelos animales de eccema. La oximatrina (OMT) confiere efectos antipruriginosos y ha demostrado reducir eficazmente los síntomas de prurito causados por histamina y cloroquina en modelos de eccema agudo y crónico de manera dosis-dependiente.

Con respecto a las aplicaciones antimicrobianas relevantes para las infecciones cutáneas: la soforaflavanona G y la kurarinona mostraron actividad antibacteriana significativa y propiedades contra la multirresistencia. Estudios mecanicistas demostraron que podrían atacar la membrana bacteriana y causar la destrucción de la integridad y la biosíntesis de la membrana, inhibir la síntesis de la pared celular y alterar los biofilms bacterianos, así como interferir con el metabolismo energético del Staphylococcus aureus resistente a meticilina.

Sophora flavescens se utiliza para tratar trastornos cutáneos en la medicina tradicional, pero este uso no ha sido demostrado en ensayos clínicos. La base de datos de medicina integrativa del Memorial Sloan Kettering Cancer Center señala esto directamente.

Fortaleza de la evidencia: Existe una sólida evidencia tradicional y preclínica (in vitro/animal) de efectos antiinflamatorios y antipruriginosos. La evidencia clínica en humanos específicamente para el eccema o el prurito proveniente de Sophora es limitada y aún no concluyente.

5.5 Aplicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares

Sophora japonica reduce el infarto cerebral, en parte como resultado de sus actividades antioxidantes y antiinflamatorias. Estudios previos encontraron que Sophora japonica redujo el tamaño del infarto cerebral y los déficits neurológicos, y redujo la activación microglial, la liberación de interleucina-1β y el número de células apoptóticas en ratas Sprague-Dawley con lesión por isquemia-reperfusión.

La administración de decocción de Sophora japonica en las venas yugulares de conejos disminuyó la contractilidad del músculo cardíaco y redujo la frecuencia cardíaca, lo que sugiere que Sophora japonica redujo el consumo de oxígeno para proteger la función cardíaca.

Fortaleza de la evidencia: Estos hallazgos provienen de estudios en animales (in vivo). Actualmente no existe un cuerpo sustancial de evidencia de ensayos clínicos en humanos específicamente para preparaciones de Sophora en resultados cardiovasculares o cerebrovasculares. La plausibilidad mecanicista está establecida únicamente en modelos preclínicos.

5.6 Actividad antiviral (no VHB)

En modelos animales, las propiedades antivirales de la soforidina, un componente alcaloide, parecen estar mediadas por la regulación positiva de las citocinas IL-10 e IFN-gamma. Evidencia limitada sugiere que un compuesto de Sophora flavescens podría ser útil para el virus de la hepatitis B y el virus coxsackie B, pero se necesitan más datos para respaldar este uso.

Fortaleza de la evidencia: Preliminar y en gran medida basada en estudios in vitro o en animales. La evidencia clínica para indicaciones antivirales más allá de la hepatitis B es insuficiente para extraer conclusiones.

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con Sophora

• Sistema hepático/gastrointestinal: Los flavonoides e isoflavonoides de S. japonica exhiben una amplia gama de actividades biológicas in vitro e in vivo, incluidos efectos antiinflamatorios, antibacterianos, antivirales, antiosteoporóticos, antioxidantes, captadores de radicales, antihiperglucémicos, antiobesidad, antitumorales y hemostáticos.
• Sistema vascular y hematológico: Los botones florales y los frutos de S. japonica se utilizan en Asia para tratar hemorroides, hematoquecia, hematuria, hematemesis, hemorrinia, hemorragia uterina o intestinal, arteriosclerosis e hipertensión.
• Sistema inmunitario e inflamatorio: Tanto la matrina como la oximatrina modulan la señalización de citocinas y las cascadas inflamatorias NF-κB y MAPK, según se documenta en la literatura preclínica.
• Sistema dermatológico: La evidencia tradicional y preclínica respalda su uso para el eccema, la picazón, las infecciones piógenas de la piel y la sarna.
• Oncología: La soforidina está aprobada como fármaco anticancerígeno en China; la matrina y la oximatrina muestran una amplia actividad antitumoral preclínica en múltiples tipos de cáncer.
• Antiparasitario: El Kushen tiene documentada actividad antiparasitaria y efectos diuréticos, junto con estudios farmacológicos modernos que confirman sus propiedades antiinflamatorias, antitumorales y analgésicas.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

En el ensayo clínico multicéntrico fundamental sobre hepatitis B, los pacientes recibieron oximatrina en cápsulas o inyectable durante un período de tratamiento de 24 semanas; el estudio incluyó a 108 pacientes tratados con cápsulas, 36 pacientes tratados con inyección y 72 pacientes con placebo. La dosis exacta en miligramos de las cápsulas de oximatrina utilizadas en ese ensayo no se especifica completamente en las fuentes disponibles.

Para S. japonica en el uso farmacopeico tradicional, las dosis diarias típicas para adultos indicadas en farmacopeas formales se sitúan en un rango aproximado de 5–10 g de botones florales secos (Flos Sophorae Immaturus) o 6–9 g de frutos secos (Fructus Sophorae), generalmente decocidos en agua y combinados con otras hierbas en una fórmula.

En investigación animal sobre el eccema, la matrina se estudió a dosis de 50 o 10 mg/kg aplicadas durante 22 días a la piel dorsal.

En el estudio de interacción hierba-medicamento con indinavir, la administración oral concomitante de extracto de Sophora a 0,158 g/kg o 0,63 g/kg e indinavir a 40 mg/kg en ratas dos veces al día durante 7 días resultó en una disminución dosis-dependiente de las concentraciones plasmáticas de indinavir, con una reducción del 55%–83% en el AUC y del 38%–78% en la C_max.

En estudios de hepatotoxicidad en ratas, el extracto de Sophora flavescens (ESF) alteró la función hepática y causó acumulación de grasa en el hígado tras la administración oral a dosis de 1,25 y 2,5 g/kg durante 14 días.

Para los suplementos dietéticos modernos, las cápsulas estandarizadas en rutina suelen aportar entre aproximadamente 100 mg y 500 mg de rutina por cápsula. En China, los botones florales y los frutos de Sophora japonica están monografiados en la Farmacopea China. En la Unión Europea, la rutina y la quercetina están aprobadas para su uso en suplementos alimenticios y productos cosméticos. En los Estados Unidos, la rutina está monografiada en el NF11, y tanto la rutina como la quercetina son generalmente reconocidas como seguras (GRAS) para su uso en alimentos y suplementos dietéticos.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

8.1 Hepatotoxicidad

La hepatotoxicidad es la preocupación de seguridad clínicamente más significativa para S. flavescens. La hepatotoxicidad, la toxicidad del desarrollo y la neurotoxicidad han generado un intenso debate e investigación sobre la seguridad de la matrina. Entre los componentes activos, la matrina se considera un componente activo principal; sin embargo, la evidencia acumulada sugiere que puede inducir hepatotoxicidad, lo que da lugar a eventos adversos e impone limitaciones a su seguridad clínica.

Sophora flavescens fue señalada como el ingrediente hepatotóxico de las cápsulas Zhixue, que fueron retiradas del mercado debido a eventos adversos hepatotóxicos graves. La kurarinona, un flavonoide aglicona, fue identificada como el principal constituyente hepatotóxico de Sophora flavescens, y se detectó acumulación hepática de kurarinona.

El isoxantohumol (IXN), un componente de Sophora flavescens, potencia la activación del inflamasoma NLRP3 al promover la acumulación de especies reactivas de oxígeno mitocondriales (mtROS) inducidas por ATP y la oligomerización de ASC, lo que indica que el IXN puede ser un factor de riesgo de daño hepático causado por el uso clínico de Sophora flavescens.

A pesar de la toxicidad generalmente baja de los flavonoides de S. flavescens en general, ciertos compuestos específicos pueden inducir hepatotoxicidad, particularmente con la administración prolongada o en dosis altas. Por ejemplo, la soforaflavanona G exhibe una hepatotoxicidad más pronunciada en comparación con el kushenol Z, lo cual está estrechamente relacionado con sus propiedades estructurales inherentes.

8.2 Neurotoxicidad y toxicidad del desarrollo

Un gran número de estudios ha demostrado que la matrina presenta una hepatotoxicidad, neurotoxicidad y toxicidad del desarrollo significativas. A concentraciones altas (>140 mg/L, 72 horas), se ha reportado que la matrina atenúa la secreción de albúmina por los hepatocitos e induce la expresión proteica de CYP2A6, CYP2B6 y CYP3A4.

8.3 Interacciones hierba-medicamento: CYP450 y glicoproteína P

Sophora flavescens presenta interacciones documentadas con las enzimas del citocromo P450. Las raíces de Sophora flavescens mostraron que el aumento de las actividades oxidativas se asoció con la elevación de los niveles proteicos de CYP1A2, CYP2B1/2, CYP2C11 y CYP3A. En pacientes que toman Sophora flavescens, deben tenerse en cuenta las posibles interacciones farmacológicas inducidas por la inducción del P450, con el fin de reducir el riesgo de fracaso terapéutico o efectos adversos derivados del uso de agentes terapéuticos adicionales.

La interacción con el fármaco antirretroviral indinavir está particularmente bien caracterizada. Las interacciones hierba-medicamento entre S. flavescens e indinavir, un inhibidor de la proteasa para el tratamiento del VIH, se evaluaron en ratas. La administración oral concomitante de extracto de Sophora (0,158 g/kg o 0,63 g/kg) e indinavir (40 mg/kg) dos veces al día durante 7 días resultó en una disminución dosis-dependiente de las concentraciones plasmáticas de indinavir, con una reducción del 55%–83% en el AUC y del 38%–78% en la C_max. El CL/F aumentó hasta 7,4 veces en las ratas tratadas con Sophora.

Estos hallazgos sugieren que podría existir una interacción potencial hierba-medicamento cuando se usa S. flavescens, especialmente en condiciones que involucran la prescripción de múltiples compuestos medicinales, por ejemplo, en la infección por VIH y en los regímenes de tratamiento del SIDA.

8.4 Actividad estrogénica

Sophora flavescens tiene efectos estrogénicos y puede estimular la proliferación de células cancerosas sensibles a hormonas. Esta interacción es señalada por la base de datos de medicina integrativa del Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

8.5 Interacciones con antibióticos

En investigaciones de laboratorio, uno de los compuestos de Sophora flavescens aumentó la actividad de la ampicilina/gentamicina contra bacterias orales, aunque la relevancia clínica aún no ha sido determinada.

8.6 Limitaciones de la base de evidencia

Actualmente existe una falta de comprensión sistemática y profunda de la relación toxicidad-eficacia del extracto de Kushen. Esta ambigüedad en torno a dicha relación no solo plantea desafíos multifacéticos para la práctica clínica y la seguridad del paciente, sino que también dificulta el desarrollo de derivados más seguros y eficaces a partir del Kushen. Investigar esta relación toxicidad-eficacia y sus mecanismos subyacentes posee una importancia científica significativa y ofrece un valor clínico profundo.

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