Mediadores Pro-Resolutivos Especializados (SPM)
Identidad y Naturaleza Química
Los mediadores pro-resolutivos especializados (SPM, por sus siglas en inglés) han surgido como los reguladores clave de la resolución de la inflamación, marcando un cambio en los paradigmas terapéuticos. No son un único compuesto, sino una superfamilia de moléculas lipídicas bioactivas de origen endógeno y estructuralmente relacionadas. Los SPM se forman típicamente mediante pasos consecutivos de oxidación de ácidos grasos polienoicos. Se dividen principalmente en cuatro categorías: lipoxinas, resolvinas, protectinas y maresinas.
Estos lípidos bioactivos se sintetizan enzimáticamente a partir de PUFA omega-3 y omega-6 de origen dietético, incluidos el ácido eicosapentaenoico (EPA), el ácido docosahexaenoico (DHA) y el ácido araquidónico (AA). Las cuatro familias principales se diferencian tanto por su ácido graso precursor como por las enzimas implicadas en su biosíntesis:
- Lipoxinas (LX): Las lipoxinas resultan de una vía biosintética del ácido graso omega-6 ácido araquidónico. Estructuralmente, se definen como metabolitos del ácido araquidónico que contienen tres residuos hidroxilo y cuatro dobles enlaces. Los miembros principales son la lipoxina A4 (LXA4) y la lipoxina B4 (LXB4).
- Resolvinas (Rv): Las resolvinas, derivadas de los "productos de interacción de la fase de resolución", son autacoides biosintetizados a partir de PUFA esenciales. Existen dos subcategorías: las resolvinas de la serie E, derivadas del ácido eicosapentaenoico (EPA), y las resolvinas de la serie D, derivadas del ácido docosahexaenoico (DHA).
- Protectinas (PD): Las protectinas se derivan exclusivamente del DHA y poseen fuertes propiedades antiinflamatorias y de reparación tisular. Cuando se producen específicamente en tejidos neurales, el miembro principal, la protectina D1 (PD1), también se denomina neuroprotectina D1 (NPD1).
- Maresinas (MaR): El DHA desempeña un papel regulador crucial en la resolución de la inflamación y actúa como precursor para la biosíntesis de los SPM antiinflamatorios resolvinas, protectinas y maresinas. Las maresinas se denominan así por su producción por macrófagos y su papel en la resolución tisular.
Se ha caracterizado también una subclase adicional: los SPM con cisteinilo (cysSPM) son conjugados pro-resolutivos en la regeneración tisular (CTR), a saber, las maresinas-CTR (MCTR), las protectinas-CTR (PCTR) y las resolvinas-CTR (RCTR). Además, la familia de los SPM incluye las resolvinas (RvD1–RvD6), las protectinas/neuroprotectinas (PD1/NPD1) y las maresinas (MaR1, MaR2 y eMaR), los SPM con cisteinilo (MCTR1–R3, PCTR1–R3 y RCTR1–R3), así como los SPM derivados del ácido docosapentaenoico n-3 (DPA).
Entre los nombres químicos seleccionados, cabe destacar, entre muchos otros: la resolvina E1 (RvE1; ácido 5S,12R,18R-trihidroxi-eicosa-6Z,8E,10E,14Z,16E-pentaenoico), la resolvina E2 (RvE2; ácido 5S,18-dihidroxi-eicosa-6E,8Z,11Z,14Z,16E-pentaenoico), la maresina 1 (MaR1; ácido 7R,14S-dihidroxi-docosa-4Z,8E,10E,12Z,16Z,19Z-hexaenoico) y la protectina D1 (PD1; ácido 10R,17S-dihidroxi-docosa-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-hexaenoico).
Fuentes Naturales
Los organismos marinos son una fuente importante de productos naturales con estructuras químicas únicas y diversas. El DHA es un producto natural marino, un ácido graso omega-3 que desempeña un papel regulador crucial en la resolución de la inflamación y actúa como precursor para la biosíntesis de los SPM resolvinas, protectinas y maresinas. Los ácidos grasos precursores EPA y DHA están presentes en las mayores concentraciones en pescados grasos marinos (salmón, caballa, sardinas, anchoas, arenque), aceites de hígado de pescado, aceite de kril y ciertas algas. La disponibilidad de estos SPM a partir de recursos naturales es muy baja. Los SPM en sí mismos están presentes en cantidades minúsculas, del orden de picomolar a nanomolar, en tejidos humanos y animales, y no se encuentran en forma dietética concentrada. Los aceites marinos enriquecidos con SPM disponibles comercialmente no contienen SPM activos, sino más bien sus precursores monohidroxilados, incluidos el ácido 14-hidroxi-docosahexaenoico (14-HDHA), el ácido 17-hidroxi-docosahexaenoico (17-HDHA) y el ácido 18-hidroxi-eicosapentaenoico (18-HEPE).
Formas y Preparaciones Comunes
Los SPM están disponibles para los investigadores y en el mercado comercial de suplementos en varias formas:
- SPM sintéticos: Compuestos estructuralmente definidos, estereoquímicamente puros, producidos mediante síntesis orgánica total, utilizados predominantemente en entornos de investigación. La evaluación de sus propiedades farmacológicas requiere el acceso a mayores cantidades, tal como se logra mediante rutas sintéticas.
- Suplementos de aceite marino enriquecido con SPM: Concentrados de aceite de pescado emulsionados o encapsulados, procesados para enriquecer el contenido de precursores monohidroxilados de SPM (17-HDHA, 18-HEPE, 14-HDHA). Son la forma principal disponible para los consumidores y los participantes en ensayos clínicos.
- Suplementos convencionales de aceite de pescado / PUFA omega-3: Proporcionan EPA y DHA como precursores previos, que el organismo puede convertir enzimáticamente en SPM. Si bien los suplementos convencionales de aceite de pescado proporcionan EPA y DHA, los precursores para la biosíntesis de SPM, su conversión enzimática en SPM bioactivos depende del contexto y puede estar limitada por pasos determinantes de la velocidad de reacción que involucran a las enzimas ciclooxigenasa (COX), lipoxigenasa (LOX) y citocromo P450.
- Sistemas novedosos de administración de fármacos: Las formulaciones de nanopartículas y los complejos de ciclodextrina de SPM se encuentran en investigación preclínica para mejorar la estabilidad metabólica y la administración dirigida.
Uso Tradicional e Histórico
Los SPM, como clase bioquímica definida, no tienen uso tradicional ni histórico en el sentido de la medicina herbal o la práctica etnomédica. Eran completamente desconocidos antes de la era de la biología molecular. Sin embargo, sus ácidos grasos precursores tienen una historia etnomédica y epidemiológica sustancial que motivó directamente la investigación moderna sobre los SPM.
Se observó que las dietas tradicionales ricas en pescado graso de aguas frías —especialmente en las poblaciones inuit de Groenlandia, costeras japonesas, escandinavas y mediterráneas— se correlacionaban, en la segunda mitad del siglo XX, con menores tasas de enfermedad cardiovascular y afecciones inflamatorias. Estas observaciones a nivel poblacional impulsaron investigaciones epidemiológicas y, posteriormente, bioquímicas sobre los ácidos grasos omega-3 durante las décadas de 1970 y 1980. Se ha reconocido desde hace tiempo que los aceites de pescado tienen acciones beneficiosas en la enfermedad cardiovascular, y trabajos más recientes en el campo de la biología de la resolución han implicado a los SPM como poseedores de un papel primordial en una variedad de enfermedades inflamatorias. El descubrimiento de los SPM surgió directamente de los intentos de comprender los mecanismos moleculares subyacentes a los beneficios observados de las dietas ricas en pescado y la suplementación con aceite de pescado.
Descubrimiento e Historia Científica
Las lipoxinas fueron los primeros SPM descritos y estudiados debido a su papel esencial en diversas enfermedades inflamatorias. La LXA4 y la LXB4 fueron descritas por primera vez por Charles Serhan, Mats Hamberg y Bengt Samuelsson en 1984. El artículo fundacional, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, reportó el aislamiento de trihidroxitetraenos, una nueva serie de derivados oxigenados formados a partir del ácido araquidónico en leucocitos humanos. La estructura del compuesto principal se estableció como ácido 5,6,15L-trihidroxi-7,9,11,13-icosatetraenoico. Los resultados indicaron que la interacción entre las vías de la 5- y la 15-lipoxigenasa de los leucocitos humanos conduce a la formación de una nueva serie de derivados oxigenados del ácido araquidónico. Se propusieron los nombres triviales lipoxina A y lipoxina B para los nuevos compuestos.
El primer SPM, la resolvina E1, fue identificado a partir de exudados en resolución en el laboratorio de Serhan en Boston, MA, casi 20 años después del descubrimiento de las lipoxinas. Desde entonces, hasta julio de 2020, PubMed.gov reportó más de 1150 publicaciones sobre resolvinas, confirmando sus potentes acciones protectoras registradas por numerosos laboratorios en todo el mundo. La investigación ha progresado desde la elucidación de la estructura hasta la farmacología de receptores, y desde los modelos animales hacia la investigación clínica. Los SPM han surgido como reguladores clave de la resolución de la inflamación, marcando un cambio en los paradigmas terapéuticos, aunque varias preguntas permanecen sin respuesta, especialmente en lo que respecta al mecanismo biológico humano.
Constituyentes Clave, Biosíntesis y Mecanismos de Acción
Vías Biosintéticas
Al inicio de la respuesta inflamatoria aguda, se establece la base para una biosíntesis dinámica y detalladamente programada de SPM: un cambio en la síntesis de mediadores lipídicos en el cual el metabolismo del ácido araquidónico se desplaza de la formación de leucotrienos hacia la de SPM. La resolución comienza con un cambio bioquímico iniciado por granulocitos que redirige el metabolismo del ácido araquidónico desde la producción de prostaglandinas y leucotrienos proinflamatorios hacia la generación de lipoxinas.
Tanto las resolvinas de la serie D como las de la serie E se sintetizan típicamente mediante la acción secuencial de las enzimas COX-2, 5-LOX, 12-LOX y 15-LOX, que requieren interacciones coordinadas entre diferentes tipos celulares, incluidas las células endoteliales, las células epiteliales, los monocitos/macrófagos y los granulocitos. La producción de SPM está regulada temporalmente, y las células pueden experimentar un cambio de clase, pasando de producir lípidos proinflamatorios como los leucotrienos y las prostaglandinas a eicosanoides pro-resolutivos, mediante la modificación de la expresión de las enzimas sintéticas. Los SPM también pueden producirse mediante biosíntesis transcelular, en la cual un tipo celular produce un intermediario que es convertido en la molécula efectora final por un segundo tipo celular.
También existen variantes desencadenadas por aspirina. Si se inician mediante la ciclooxigenasa-2 tratada con aspirina, las resolvinas contienen un residuo 17R-hidroxi y se denominan resolvinas desencadenadas por aspirina (AT-RvD), que exhiben potentes efectos antiinflamatorios y pro-resolutivos in vitro y en modelos animales.
La biosíntesis de las resolvinas de la serie E se inicia mediante la lipoxigenación del EPA en la posición del carbono 18 para formar 18-HpEPE, que se convierte en los miembros bioactivos de la serie E: resolvina E1, resolvina E2 y resolvina E3.
Farmacología de Receptores
Los SPM poseen estructuras bioactivas potentes y estereoquímicamente definidas que son ligandos de alta afinidad para receptores de superficie afines acoplados a proteínas G, que provocan las respuestas celulares necesarias para la resolución eficiente de la inflamación aguda. Los efectos de los SPM están mediados por receptores acoplados a proteínas G (GPCR).
Es importante señalar que la farmacología de receptores de los SPM no está del todo establecida. Los receptores específicos propuestos para los SPM han sido cuestionados, con evidencia reciente de alto impacto que sugiere que varios SPM (p. ej., protectinas, maresinas, resolvinas de la serie D) podrían funcionar principalmente como moduladores alostéricos positivos sesgados del receptor EP4 de la prostaglandina E2 (PGE2), a concentraciones más altas que las que se detectan típicamente de forma endógena, potenciando la señalización de AMPc y la fagocitosis a través de EP4 en lugar de actuar a través de los GPCR afines originalmente propuestos. En ausencia de EP4, estos SPM pierden su actividad. A pesar de estos debates en curso sobre la generación endógena y los mecanismos específicos de los receptores, un cuerpo sustancial de investigación preclínica que utiliza la administración exógena de SPM sintéticos demuestra efectos biológicos convincentes relevantes para la resolución de la inflamación.
Acciones Celulares y Moleculares Fundamentales
Los SPM desempeñan un papel fundamental en la finalización de las respuestas inflamatorias, restringiendo la migración de neutrófilos, promoviendo la eliminación mediada por macrófagos de células apoptóticas y restos celulares (eferocitosis), y apoyando la reparación y regeneración tisular, todo ello sin comprometer la defensa inmunitaria del huésped.
La resolución de la inflamación está gobernada por los SPM, que contrarregulan las vías proinflamatorias y promueven la reparación tisular sin comprometer la defensa del huésped. Una función principal de casi todos los SPM es potenciar la eliminación de células muertas, o eferocitosis. Como tal, los fagocitos, como los macrófagos, son actores celulares esenciales en la resolución de la inflamación debido a su capacidad para eliminar células muertas de forma rápida y eficiente.
Los SPM ejercen efectos protectores a través de múltiples mecanismos: potenciando la eliminación de líquido alveolar mediante la sobreexpresión de canales iónicos y transportadores relevantes; reduciendo la apoptosis de las células epiteliales alveolares y la transición epitelio-mesenquimatosa; preservando la integridad del glucocálix endotelial; aliviando el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial mediante la eliminación de ROS y la activación de Nrf2; e inmunomodulación al limitar la infiltración de neutrófilos, promover la eferocitosis y la polarización M2 de los macrófagos, y amortiguar la producción de citocinas proinflamatorias.
El papel de los SPM en la modulación de la actividad de los macrófagos a lo largo de las fases de inflamación, resolución y posresolución ilustra la intrincada interacción entre las células inmunitarias, sugiriendo una función más matizada de la que se describe habitualmente en la literatura actual.
En cuanto a la modulación del dolor a nivel neuronal: los SPM pueden inhibir la activación y la expresión sobrerregulada de los canales nociceptivos TRP y purinérgicos P2X, que son impulsores clave del dolor crónico. Su modulación de los canales iónicos y los neuropéptidos asociados representa un mecanismo significativo para la resolución del dolor. Más específicamente, entre las resolvinas, la RvD1 ejerce amplios efectos analgésicos al inhibir los canales TRPA1, TRPV3 y TRPV4 a concentraciones nanomolares a micromolares. Su administración periférica atenúa el dolor agudo provocado por agonistas, mientras que el pretratamiento revierte la hipersensibilidad mecánica y térmica inflamatoria.
Evidencia Científica por Área de Uso
1. Resolución de la Inflamación — General
El papel central y más firmemente establecido de los SPM es la resolución activa de la inflamación aguda. La resolución de la inflamación está regulada activamente por los mediadores pro-resolutivos especializados (SPM). La movilización local del DHA, precursor de los SPM, ocurre antes de que se produzcan los autacoides protectinas, resolvinas y maresinas en el sitio de la inflamación, para ayudar a los tejidos a recuperar la salud promoviendo la resolución de la inflamación mediante el reclutamiento de monocitos no inflamatorios, al tiempo que limitan el de los granulocitos proinflamatorios.
Esta biología fundacional está extremadamente bien respaldada a nivel celular y en modelos animales. Sin embargo, la traducción clínica directa —es decir, demostrar que la suplementación exógena con SPM o sus precursores modula de manera confiable los resultados inflamatorios en ensayos controlados en humanos— es un área de investigación en curso y en evolución. Los estudios clínicos que utilizan una variedad de suplementos de omega-3 han arrojado resultados contradictorios en cuanto a su eficacia para controlar la inflamación.
2. Enfermedad Cardiovascular
La inflamación no controlada se reconoce ahora ampliamente como un componente crítico de numerosas patologías, entre ellas el cáncer, la artritis, los síndromes metabólicos, el dolor crónico, las enfermedades periodontales, cardiovasculares y neurológicas, así como las infecciones bacterianas y virales.
La evidencia preclínica sobre los SPM en la enfermedad cardiovascular es extensa. El fracaso en resolver la inflamación subyace a varias enfermedades prevalentes, como la aterosclerosis, y la identificación de formas de potenciar la resolución constituye una necesidad clínica no satisfecha. Los SPM ofrecen conocimientos sobre cómo la focalización en la eferocitosis podría proporcionar nuevos tratamientos para enfermedades no resolutivas como la aterosclerosis.
En humanos, la evidencia más directa proviene de ensayos de suplementación con omega-3 que miden metabolitos posteriores de la vía de los SPM. En voluntarios sanos que tomaron 4 g de aceite de pescado al día durante tres semanas, se observó un aumento en los niveles plasmáticos de tres SPM: RvD1, RvD2 y AT-RvD1. Utilizando el éster etílico icosapent del EPA, un ensayo clínico en humanos con cientos de sujetos inscritos mostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). El mecanismo o los mecanismos de la eficacia del EPA en la reducción de la enfermedad cardiovascular aún deben determinarse, y el papel potencial del metaboloma de resolución del EPA en la resolución de la inflamación en enfermedades humanas es un interés continuo de numerosos investigadores. Por lo tanto, aunque los beneficios cardiovasculares de la suplementación con EPA están clínicamente establecidos, la contribución causal específica de los SPM a dichos beneficios no se ha confirmado en humanos.
En pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP), un análisis secundario de datos del ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo OMEGA-PAD I incluyó a 80 pacientes de 50 años o más con EAP sintomática de las extremidades inferiores. Se demostraron variables de efecto estandarizadas que cuantifican la asociación entre 18-HEPE, 15-HEPE, 5-HEPE y 4-HDHA y un cambio en el índice omega-3 durante un mes de suplementación oral con PUFA n-3 en dosis altas. Este estudio estableció asociaciones entre la suplementación con PUFA n-3 y los marcadores de la vía de los SPM previos a estos en una población con enfermedad vascular, pero los datos de resultados clínicos específicos de los SPM aún deben establecerse en ensayos dedicados.
3. Dolor y Nocicepción
El manejo del dolor es una de las aplicaciones clínicas potenciales de los SPM más ampliamente estudiadas. Los SPM han atraído recientemente atención como agentes potenciales para el manejo del dolor debido a sus propiedades duales: antiinflamatorias y de resolución de la inflamación. Este trabajo explora los efectos antinociceptivos multifacéticos de los SPM, centrándose en sus mecanismos de acción en diversos modelos de dolor, incluidos el dolor neuropático, inflamatorio, inducido por cáncer, posoperatorio y espontáneo, destacando los papeles distintivos de la RvD1, la RvE1 y la MaR1 en la modulación de las vías del dolor.
En investigación clínica en humanos, un ensayo prospectivo, abierto y no aleatorizado examinó el uso de suplementos enriquecidos con SPM en adultos con dolor crónico. El propósito fue determinar el impacto de 4 semanas de suplementación oral con una concentración lipídica marina fraccionada, estandarizada a 17-HDHA y 18-HEPE, sobre la calidad de vida relacionada con la salud y la inflamación en adultos con dolor crónico. Este estudio fue un ensayo clínico prospectivo, no aleatorizado y abierto. Se reclutaron cuarenta y cuatro adultos con intensidad de dolor moderada o mayor durante al menos 3 meses. En la semana 4, los subdominios de calidad de vida del PROMIS-43 cambiaron con significancia respecto al valor basal (p < 0,05), con cambios limítrofes en la escala de Calidad de Vida de la ACPA. Los análisis exploratorios revelaron cambios significativos (p < 0,05) en todas las medidas de intensidad del dolor, interferencia del dolor, depresión y ansiedad. No hubo cambios estadísticamente significativos ni en la PCR de alta sensibilidad ni en la VSG. Los autores concluyeron que la suplementación oral con una concentración lipídica marina fraccionada estandarizada a 17-HDHA y 18-HEPE podría mejorar la calidad de vida y reducir la intensidad del dolor en un plazo de 4 semanas, y que la consistencia de los resultados respalda la necesidad de ensayos clínicos controlados con placebo.
Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (el estudio GAUDI) también evaluó un aceite enriquecido con SPM en pacientes con osteoartritis de rodilla. Los pacientes fueron inscritos durante hasta 24 semanas, lo que incluyó un período de intervención de 12 semanas y una visita de seguimiento en la semana 24. El criterio de valoración principal fue el cambio en el dolor, medido mediante una Escala Visual Analógica (EVA). Este estudio evaluó clínicamente el efecto del consumo de un aceite enriquecido con SPM en el contexto del dolor en pacientes con osteoartritis.
En general, la evidencia humana actual sobre los SPM en el dolor es preliminar. El diseño abierto y no aleatorizado del principal ensayo sobre dolor crónico limita las conclusiones causales, y aún se necesitan ECA controlados con placebo con el poder estadístico adecuado.
4. Enfermedad Respiratoria
La inflamación persistente no resuelta da lugar a una serie de enfermedades respiratorias patológicas, entre ellas el asma, la fibrosis quística, el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y el SDRA asociado a la COVID-19. La resolución de la inflamación es una serie activa de procesos biológicos orquestados por una familia de SPM bioactivos derivados de PUFA omega-3 y omega-6 esenciales. Estudios en humanos y modelos preclínicos de enfermedades de inflamación pulmonar han revelado un desequilibrio en los niveles de mediadores proinflamatorios frente a los pro-resolutivos.
La evidencia en este momento es más sólida en modelos animales y celulares. Los estudios en humanos se han centrado principalmente en medir los déficits de SPM en poblaciones con enfermedad y en correlacionar la suplementación con omega-3 con cambios en los intermediarios de la vía de los SPM, en lugar de demostrar una mejora clínica a través de mecanismos específicos de los SPM.
5. Síndrome Metabólico y Obesidad
Los adultos con obesidad son de particular interés, ya que la obesidad puede provocar deficiencias en los SPM y sus intermediarios metabólicos. La obesidad y sus comorbilidades están asociadas con una inflamación crónica que contribuye a la resistencia a la insulina, la esteatosis hepática, las enfermedades cardiovasculares y una respuesta deficiente a las infecciones y las vacunaciones.
Se llevó a cabo un estudio clínico para establecer la biodisponibilidad de los SPM en adultos con obesidad que tomaban suplementos de aceite marino. Los SPM, sintetizados a partir de PUFA, resuelven la inflamación y devuelven el tejido dañado a la homeostasis. El aumento de los metabolitos de la vía biosintética de los SPM podría tener beneficios potenciales para la salud en poblaciones clínicas, como sujetos con obesidad, que presentan una desregulación del metabolismo de los SPM. Sin embargo, las concentraciones de los SPM y sus intermediarios metabólicos en humanos con obesidad permanecían poco claras. El objetivo principal del estudio fue determinar si un suplemento de aceite marino aumentaba metabolitos específicos de la vía biosintética de los SPM en adultos con obesidad. Es importante destacar que la investigación ha demostrado que, en individuos con patología presente, el aumento del 17-HDHA y el 18-HEPE en respuesta al aceite de pescado en dosis altas se encuentra atenuado, lo que sugiere que las vías biosintéticas podrían estar desreguladas. Esto se ha demostrado específicamente en individuos con síndrome metabólico. Además, se demostró que los leucocitos aislados de individuos con IMC elevado presentaban una capacidad deteriorada para producir SPM cuando se trataban con DHA, y requerían tratamiento con 17-HDHA para superar este defecto.
6. Enfermedad Neurológica y Función Cognitiva
Los SPM derivados del DHA, en particular la protectina D1 (también denominada neuroprotectina D1 cuando se forma en tejido neural), han atraído un interés sustancial por su neuroprotección. Estos metabolitos ejercen numerosas acciones beneficiosas, entre ellas la neuroprotección, la acción antihipertensiva y la acción antitumorigénica en modelos preclínicos.
En cuanto a la evidencia en humanos, en pacientes diagnosticados con enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve, la suplementación con ácidos grasos omega-3 mejoró o estabilizó la función cognitiva; también condujo a una mayor capacidad de los macrófagos derivados de monocitos de sangre periférica para fagocitar el amiloide β, y a un aumento de los niveles de RvD1. Este hallazgo sugiere un vínculo mecanístico entre la activación de la vía de los SPM y los resultados clínicos en la enfermedad neurológica, pero es indirecto: las mejoras clínicas se atribuyen al suplemento de omega-3, mientras que los cambios en los SPM se observan como un hallazgo bioquímico concurrente.
A nivel preclínico, los investigadores han demostrado la eficacia de los SPM en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en numerosos modelos preclínicos, incluidos los relacionados con la enfermedad de Alzheimer, las quemaduras, la pancreatitis crónica, las heridas diabéticas, la dermatitis, la inflamación pulmonar, la lesión nerviosa periférica, la obesidad y otros. Estos resultados en modelos animales, aunque convincentes, aún no se han confirmado en ensayos clínicos prospectivos en humanos que evalúen específicamente intervenciones basadas en SPM para la neurodegeneración.
7. Enfermedades Inflamatorias de la Piel
Una revisión sistemática de 2025 examinó los SPM en afecciones dermatológicas inflamatorias. De 359 registros, se incluyeron 57 estudios (26 sobre psoriasis, 24 sobre dermatitis atópica, 7 sobre acné; datos escasos sobre hidradenitis supurativa). Los datos preclínicos demostraron consistentemente que los SPM modulan vías inflamatorias clave, favorecen la reparación epitelial y ayudan a restablecer el equilibrio inmunitario. La evidencia clínica en humanos en indicaciones dermatológicas es actualmente limitada, ya que la mayoría de los estudios son ensayos experimentales, mecanísticos o de intervención que utilizan precursores de PUFA omega-3 en lugar de la administración directa de SPM.
8. Enfermedades Musculoesqueléticas y Recuperación del Ejercicio
Los SPM han demostrado beneficios potenciales frente a las enfermedades musculoesqueléticas en ensayos clínicos. En fisiología del ejercicio, los SPM derivados del metabolismo de los PUFA omega-3 facilitan la resolución de la inflamación sin causar inmunosupresión. La evidencia de estudios preclínicos indica que la administración de SPM acelera la reparación muscular y la recuperación funcional, potenciando la eliminación de células apoptóticas, suprimiendo la señalización proinflamatoria y modulando la polarización de los macrófagos. Aunque solo unos pocos estudios han explorado los efectos del aceite marino enriquecido con SPM en humanos, ninguno ha investigado su impacto en la recuperación del daño muscular inducido por el ejercicio. Las investigaciones en humanos se han centrado predominantemente en poblaciones clínicas con afecciones crónicas o inflamatorias, en lugar de en individuos sanos y físicamente activos.
Varios estudios de casos y controles han destacado un déficit relativo de SPM en pacientes con diversas afecciones, incluidas la artritis, la enfermedad vascular, la endometriosis y el lupus eritematoso sistémico, así como inmediatamente después de una cirugía.
9. Sepsis y Enfermedad Crítica
Los SPM, que típicamente se forman mediante pasos consecutivos de oxidación de ácidos grasos polienoicos, han demostrado suprimir la inflamación y promover una resolución oportuna de la inflamación. Se dividen principalmente en cuatro categorías: lipoxinas, resolvinas, protectinas y maresinas. Los SPM podrían mejorar el pronóstico de la sepsis al modular el equilibrio inmunitario e inflamatorio, lo que resulta prometedor para aplicaciones clínicas. La investigación en esta área es en gran medida preclínica; la complejidad mecanística y la necesidad de una administración rápida hacen que la traducción clínica sea un desafío.
Sistemas Corporales y Áreas de Salud
Con base en el registro científico publicado, los SPM se asocian con, y se estudian en relación con, los siguientes sistemas corporales y áreas de salud:
- Sistema inmunitario: Papel central en la fase de resolución de la inflamación aguda, la polarización de macrófagos, la eferocitosis y la modulación de la inmunidad adaptativa (linfocitos B, linfocitos T).
- Sistema cardiovascular: Aterosclerosis, enfermedad arterial periférica, insuficiencia cardíaca y reducción del riesgo cardiovascular metabólico mediante la resolución de la inflamación vascular.
- Sistema nervioso: Neuroprotección, dolor neuropático e inflamatorio, enfermedad de Alzheimer y recuperación posterior a una lesión; los SPM se producen enzimáticamente en fluidos corporales y órganos humanos, estando implicados principalmente en la resolución de la inflamación, la cicatrización de heridas y la neuroprotección.
- Sistema musculoesquelético: Artritis, osteoartritis y recuperación muscular tras el ejercicio.
- Sistema respiratorio: Asma, SDRA, fibrosis quística e inflamación pulmonar relacionada con la COVID-19.
- Sistema metabólico: Obesidad, resistencia a la insulina, síndrome metabólico e inflamación del tejido adiposo.
- Sistema tegumentario: Psoriasis, dermatitis atópica y acné.
- Sistema renal: Enfermedad renal crónica, donde se han medido marcadores de la vía de los SPM en respuesta a la suplementación con PUFA n-3.
- Sistema reproductivo y otros sistemas: Se ha señalado, en estudios de casos y controles, la endometriosis y el lupus eritematoso sistémico como afecciones asociadas con déficits de SPM.
Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios Clínicos
Dado que los SPM son autacoides endógenos activos en concentraciones nanomolares y se eliminan rápidamente, la dosificación en los estudios en humanos se refiere casi universalmente a la suplementación con PUFA omega-3 o aceites enriquecidos con precursores de SPM, en lugar de a la administración directa de moléculas de SPM aisladas. Las siguientes dosis se reportan directamente de los estudios clínicos:
- En voluntarios sanos que tomaron 4 g de aceite de pescado al día durante tres semanas, se observó un aumento en los niveles plasmáticos de RvD1, RvD2 y AT-RvD1.
- En un estudio independiente, a pacientes con enfermedad renal crónica se les administraron 4 g de ácidos grasos esenciales, y los investigadores encontraron aumentos significativos en los marcadores de las vías de los SPM y de la RvD1.
- La suplementación con 3 g y 4,5 g de aceite marino enriquecido con SPM aumentó significativamente las concentraciones plasmáticas de SPM, mientras que 1,5 g no tuvo un efecto significativo en comparación con el placebo. A dosis más altas (6 g), los niveles de SPM alcanzaron su pico entre 3 y 6 horas después de la administración.
- Un régimen de 5 días demostró efectos sostenidos sobre las respuestas inflamatorias, incluida una mayor producción de mediadores lipídicos y una mayor actividad fagocítica de los monocitos.
- Un estudio clínico evaluó 1,5 g, 3,0 g y 4,5 g de aceite de pescado enriquecido con SPM. Las dosis se encontraban dentro del Nivel Máximo de Ingesta Tolerable establecido por la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria para los suplementos que contienen tanto EPA como DHA (5 g), y el suplemento recibió el estatus de Generalmente Reconocido como Seguro (GRAS) para dosis de hasta 5 g.
- En el ensayo abierto sobre dolor crónico, la intervención consistió en la suplementación oral con un concentrado lipídico marino fraccionado estandarizado a 17-HDHA y 18-HEPE, administrado durante 4 semanas. La dosis específica en miligramos del concentrado no se reportó en el resumen disponible.
- La suplementación con EPA de forma dependiente de la dosis, a 1, 2 y 4 g/día, aumenta el 18-HEPE en la circulación humana, lo cual se asocia inversamente tanto con la inflamación sistémica como con los síntomas de depresión.
Ninguna agencia regulatoria (FDA, EMA, EFSA) ha establecido una ingesta dietética recomendada o una dosis terapéutica para los SPM en sí mismos. Uno de los desafíos clave es determinar la dosis más eficaz de SPM necesaria para proporcionar efectos beneficiosos en diversas enfermedades.
Consideraciones de Seguridad e Interacciones
Inestabilidad Metabólica
La traducción clínica de los SPM se ve dificultada por su inestabilidad metabólica, ya que pueden inactivarse y degradarse rápidamente in vivo. Los SPM exhiben una eliminación rápida del torrente sanguíneo, con semividas que van de minutos a horas, según el mediador específico y la vía de administración. A pesar de sus semividas relativamente cortas, los SPM ejercen potentes efectos antiinflamatorios y pro-resolutivos a bajas concentraciones, lo que indica su papel como mediadores locales de la resolución de la inflamación. Se están investigando análogos estables, como el 19-pf-RvE1, para abordar esta limitación; el 19-pf-RvE1, una forma metabólicamente estable de la RvE1, extendió el efecto antihiperalgésico de la RvE1 de dos horas a 6 horas.
Consideraciones de Biodisponibilidad
La administración oral es la vía más común para la administración de SPM, ya que permite una distribución conveniente y sistémica. Sin embargo, la biodisponibilidad oral puede verse limitada por factores como el pH gastrointestinal, la degradación enzimática en el tracto digestivo y el metabolismo de primer paso hepático.
Producción Deteriorada de SPM en Estados de Enfermedad
Una consideración de seguridad y eficacia significativa y clínicamente relevante es que la biosíntesis de SPM podría estar comprometida en las poblaciones que más se beneficiarían de ella. En individuos con patología presente, el aumento del 17-HDHA y el 18-HEPE en respuesta al aceite de pescado en dosis altas se encuentra atenuado, lo que sugiere que las vías biosintéticas podrían estar desreguladas. Esto se ha demostrado específicamente en individuos con síndrome metabólico. Esto significa que el aumento de la ingesta de precursores de omega-3 podría no traducirse de manera confiable en una mayor producción de SPM en estas poblaciones.
Seguridad Inmunológica: Ausencia de Inmunosupresión
Una distinción de seguridad clave que separa a los SPM de los fármacos antiinflamatorios convencionales es que los SPM contrarregulan las vías proinflamatorias y promueven la reparación tisular sin comprometer la defensa del huésped. Esto contrasta con los corticosteroides o los AINE, que suprimen ampliamente la inflamación y pueden deteriorar las respuestas inmunitarias. La evidencia preclínica muestra consistentemente que los SPM resuelven la inflamación mientras preservan la capacidad de las células inmunitarias para eliminar patógenos. Sin embargo, la confirmación directa de este principio en ensayos en humanos, de gran tamaño y a largo plazo, aún está pendiente.
Contexto de Seguridad de los Omega-3
La mayoría de los estudios en humanos han evaluado preparaciones de aceite de pescado enriquecido con SPM, cuyo perfil de seguridad se rige en gran medida por el contenido de omega-3. El suplemento utilizado en un importante ensayo clínico recibió el estatus de Generalmente Reconocido como Seguro (GRAS) para una dosis de hasta 5 g. La EFSA ha establecido un nivel máximo de ingesta tolerable de 5 g al día para la suplementación combinada de EPA y DHA. Las consideraciones de seguridad conocidas para los ácidos grasos omega-3 en dosis suplementarias incluyen un modesto efecto anticoagulante (relevante en pacientes que toman anticoagulantes como la warfarina) y problemas de tolerabilidad gastrointestinal. A pesar de los evidentes beneficios preclínicos de los SPM, aún existen obstáculos para lograr resultados óptimos de tratamiento. Uno de los desafíos clave es determinar la dosis más eficaz. La falta de ensayos clínicos dedicados a investigar las aplicaciones terapéuticas de los SPM constituye otra barrera importante.
Controversia sobre los Receptores y Cautela Interpretativa
Evidencia reciente ha sugerido que varios SPM podrían funcionar principalmente como moduladores alostéricos positivos sesgados del receptor EP4 de la PGE2, en lugar de a través de los GPCR afines originalmente propuestos, y que, en ausencia de EP4, estos SPM pierden su actividad. Esta incertidumbre farmacológica tiene implicaciones para predecir los efectos clínicos y las interacciones farmacológicas, y refuerza la necesidad de interpretar los datos preclínicos con cautela al extrapolarlos a resultados en humanos.
Ausencia de Datos de Seguridad a Largo Plazo en Humanos para los SPM Aislados
Ningún ensayo clínico ha administrado aún SPM sintéticos aislados y purificados a un gran número de personas durante períodos prolongados, lo que significa que el perfil de seguridad a largo plazo de los SPM como agentes terapéuticos independientes no está establecido. Aunque numerosos estudios destacan su potencial terapéutico, varias preguntas permanecen sin respuesta, especialmente en lo que respecta al mecanismo biológico humano. Se necesita más investigación para determinar las estrategias óptimas de dosificación, los mecanismos de administración y el impacto real del aceite marino enriquecido con SPM sobre los resultados clínicos.
Referencias
- Pharmacological effects of specialized pro-resolving mediators in sepsis-induced organ dysfunction: a narrative review — PubMed (2024)
- Specialized Pro-Resolving Lipid Mediators and Dietary Omega-3/6 Fatty Acids in Selected Inflammatory Skin Diseases: A Systematic Review — PMC (2025)
- The overlooked complexity of Resolution: Specialized pro-resolving mediators in focus — PubMed (2025)
- Specialized pro-resolving lipid mediators in the inflammatory response: An update — PubMed (2010)
- Specialized pro-resolving mediators enhance the clearance of dead cells — PubMed (2023)
- Specialized Pro-resolving Mediators as Modulators of Immune Responses — PMC (2023)
- Specialized pro-resolving mediators in respiratory diseases — PubMed (2022)
- The mechanisms of specialized pro-resolving mediators in pain relief: neuro-immune and neuroglial regulations — PMC (2025)
- The potential of exogenous specialized pro-resolving mediators in protecting against sepsis-associated lung injury — PMC (2025)
- Advances in the Chemistry and Biology of Specialised Pro-Resolving Mediators (SPMs) — PMC (2024)
- Resolvins, Protectins, and Maresins: DHA-Derived Specialized Pro-Resolving Mediators, Biosynthetic Pathways, Synthetic Approaches, and Their Role in Inflammation — PMC (2022)
- Protectins, Resolvins and Maresins — Specialized Pro-Resolving Mediators — LIPID MAPS
- Resolvins, Specialized Proresolving Lipid Mediators, and Their Potential Roles in Metabolic Diseases — Cell Metabolism (2013)
- Lipoxins: novel series of biologically active compounds formed from arachidonic acid in human leukocytes — PNAS (1984)
- Lipoxin — Wikipedia (biochemical reference)
- Pro-resolving metabolites: Future of the fish oil supplements — ScienceDirect (2024)
- Specialized Pro-Resolving Mediator Network: An Update on Production and Actions — PMC (2020)
- Resolvins and Cysteinyl-containing Pro-Resolving Mediators Activate Resolution of Infectious Inflammation and Tissue Regeneration — PMC (2023)
- Specialized Pro-Resolving Lipid Mediators: The Future of Chronic Pain Therapy? — PMC (2021)
- Specialized Pro-Resolving Mediators as Resolution Pharmacology for the Control of Pain and Itch — PMC (2023)
- E-series resolvin metabolome, biosynthesis and critical role of stereochemistry of SPMs: Preparing SPMs for long COVID-19, human clinical trials, and targeted precision nutrition — PMC (2022)
- Protective activities of distinct omega-3 enriched oils are linked to their ability to upregulate specialized pro-resolving mediators — PMC (2020)
- Relationship Between the Omega-3 Index and Specialized Pro-resolving Lipid Mediators in Patients with Peripheral Arterial Disease — PMC (2017)
- Enriched Marine Oil Supplement Increases Specific Plasma Specialized Pro-Resolving Mediators in Adults with Obesity — PMC (2022)
- Early evidence of efficacy for orally administered SPM-enriched marine lipid fraction on quality of life and pain in a sample of adults with chronic pain — PMC / Journal of Translational Medicine (2020)
- Randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the effect of treatment with an SPMs-enriched oil on chronic pain in patients with symptomatic knee osteoarthritis: GAUDI study — PMC (2023)
- From Fish Oil to Resolution: A Narrative Review on the Potential of SPM-Enriched Marine Oil for Exercise-Induced Muscle Damage Recovery — PMC (2025)
- Treatment With a Marine Oil Supplement Alters Lipid Mediators and Leukocyte Phenotype in Healthy Patients and Those With Peripheral Artery Disease — PMC (2021)
- SPM Regulation by Fish Oil Supplements in Healthy Volunteers — ClinicalTrials.gov Protocol (NCT03347006)
Volver