hesperidina

Hesperidina: un artículo de referencia integral

1. Identidad: clasificación química, origen botánico y nomenclatura

Nombre químico y clasificación

La hesperidina (3,5,7-trihidroxiflavanona 7-ramnoglucósido; hesperetina-7-O-rutinósido) pertenece a la subclase de las flavanonas dentro de los flavonoides. Su fórmula molecular es C₂₈H₃₄O₁₅, y se designa formalmente como 3′,5,7-trihidroxi-4′-metoxi-flavanona-7-O-rutinósido, un glucósido flavanónico con escasa solubilidad en agua y en la mayoría de los solventes orgánicos. Estructuralmente, la hesperidina es un glucósido que tiene la rutinosa (α-L-ramnopiranosil-[1→6]-β-D-glucopiranosa) unida a la posición OH-7 de su aglicona, la hesperetina [(3′,5,7-trihidroxi-4′-metoxi-flavanona), o (S)-5-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona].

La hesperidina presenta la estructura típica de esqueleto flavonoide C6–C3–C6, formada por dos anillos fenólicos conectados a través de un anillo pirano heterocíclico. Esta flavanona glucosilada es más abundante en la naturaleza que su respectiva aglicona, la hesperetina, la cual se considera principalmente responsable de su bioactividad. La hesperidina está compuesta por la aglicona hesperetina unida a una molécula de azúcar (rutinosa).

Etimología y descubrimiento

Su nombre proviene de la palabra "hesperidio", término que designa el tipo de fruto producido por los cítricos. La hesperidina fue aislada por primera vez en 1828 por el químico francés M. Lebreton a partir de la capa blanca interior de la cáscara de los cítricos (mesocarpio, albedo). A lo largo del siglo XX, los investigadores establecieron su estructura y comenzaron a investigar su bioactividad.

Fuentes botánicas

La hesperidina y sus derivados son compuestos característicos de los frutos cítricos (familia Rutaceae), tales como la naranja (Citrus sinensis), la toronja (Citrus paradisi), la mandarina (Citrus reticulata), el limón mexicano (Citrus aurantifolia) y el limón (Citrus limon). Su contenido en los cítricos depende de la variedad del fruto, la parte del fruto, el clima y el grado de madurez.

Entre las fuentes cítricas, la hesperidina es el flavonoide predominante en los frutos cítricos, principalmente en la naranja dulce; en naranjas jóvenes e inmaduras puede representar hasta el 14 % de la materia seca. Las concentraciones representativas en jugo incluyen naranja dulce y naranja roja (28.6 y 43.6 mg/100 mL de jugo, respectivamente), mandarina (24.3 mg/100 mL de jugo), clementina (39.9 mg/100 mL de jugo) y limón (20.5 mg/100 mL de jugo). Además de los cítricos, este flavonoide también se ha identificado en otras especies vegetales como Mentha piperita L. (504.2 mg/L) y Stevia rebaudiana (493.4 mg/L).

Se considera que la hesperidina desempeña un papel en la defensa de la planta. Está presente en concentraciones de 700-2,500 ppm en el fruto de Citrus aurantium (naranja amarga). Los tejidos de cítricos enriquecidos en flavonoides —como la cáscara, el fruto inmaduro y la flor— se consumen como condimentos culinarios e ingredientes de infusiones en China desde hace siglos.

Biosíntesis

La biosíntesis de la hesperidina proviene de la vía de los fenilpropanoides, en la cual el aminoácido natural L-fenilalanina sufre una desaminación por acción de la fenilalanina amonio liasa para producir (E)-cinamato. El monocarboxilato resultante se oxida por acción de la cinamato 4-hidroxilasa para producir (E)-4-cumarato, que se transforma en (E)-4-cumaroil-CoA mediante la 4-cumarato-CoA ligasa. Este compuesto se somete a la acción de la naringenina chalcona sintasa, una policétido sintasa de tipo III, sufriendo reacciones sucesivas de condensación y una condensación de Claisen de cierre de anillo para producir naringenina chalcona. La chalcona se isomeriza por acción de la chalcona isomerasa para producir (2S)-naringenina, que se oxida a (2S)-eriodictiol por acción de la flavonoide 3′-hidroxilasa. Tras la O-metilación por la cafeoil-CoA O-metiltransferasa, el producto hesperetina se somete a glucosilación por acción de la flavanona 7-O-glucosiltransferasa para producir hesperetina-7-O-β-D-glucósido.

2. Formas comunes, preparaciones y productos comerciales

La hesperidina en su forma cruda tiene una solubilidad en agua deficiente, lo que limita tanto la absorción oral como la aplicación tópica. Esta limitación fundamental ha impulsado el desarrollo de varias formas modificadas para uso como suplemento y con fines farmacéuticos.

• Hesperidina estándar: La mayoría de los estudios que utilizan hesperidina tienden a emplear alrededor de 500 mg de hesperidina suplementaria, utilizando la forma estándar cuando se toma como preventivo diario.
• Hesperidina glucosilada (G-hesperidina): Una variante sintética de la hesperidina en la que la aglicona (hesperetina) permanece sin cambios, pero el grupo diglucósido se ha modificado a un triglucósido. Esta variante ha aumentado su solubilidad en agua aproximadamente 10,000 veces respecto a la hesperidina. En el organismo, se metaboliza mediante las α-glucosidasas intestinales, liberando hesperidina (glucona), que a su vez libera hesperetina libre.
• Hesperidina metilchalcona (HMC): Un derivado que puede utilizarse para aportar hesperidina en formulaciones y que ha demostrado tener una alta biodisponibilidad. La HMC es un derivado metilado de la hesperidina que se encuentra en varios cítricos, presentándose como un polvo amarillo pálido, ligeramente amargo y soluble en agua.
• Fracción flavonoide purificada micronizada (FFPM): La FFPM está compuesta por diosmina micronizada (90 %) y otros flavonoides activos, entre ellos hesperidina, diosmetina, linarina e isorhoifolina (10 % combinado), y ha mostrado eficacia clínica en el tratamiento de la enfermedad venosa crónica y la enfermedad hemorroidal. La diosmina y varios otros componentes de la FFPM se sintetizan a partir de la hesperidina, que se extrae de Citrus aurantium var. amara, un tipo de naranja pequeña, amarga e inmadura.

Otros sinónimos y designaciones comerciales en uso incluyen: alfa-glucosilhesperidina, bioflavonoides, flavonoides cítricos, G-hesperidina, hesperidina-7-O-rutinósido, hesperidina metilchalcona (HMC), fracción flavonoide purificada micronizada, FFPM (MPFF) y vitamina P, entre otros.

3. Uso tradicional e histórico

Medicina tradicional china

Los herbolarios tradicionales han utilizado las cáscaras de los frutos cítricos durante miles de años en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos. En Asia, la ralladura de naranja, la ralladura de limón y la cáscara de naranja seca son ingredientes comunes en la cocina para la sanación medicinal y el tratamiento de trastornos digestivos. Los médicos de la medicina tradicional china (MTC) utilizan la cáscara de mandarina madura, conocida como Chen Pi o Ju Pi, para mejorar la digestión, aliviar los gases y la hinchazón, y disolver la flema. En la medicina tradicional, la cáscara actúa principalmente sobre los sistemas digestivo y respiratorio, aliviando la sensación de plenitud y distensión, y tratando la pérdida de apetito, los vómitos y la diarrea. La cáscara de mandarina inmadura —o Qing Pi— puede actuar sobre el hígado y el estómago para promover la digestión y aliviar el estancamiento de los alimentos.

La hesperidina es ampliamente conocida en la medicina tradicional china, junto con la naringenina, como Chimpi, donde las cáscaras secas de cítricos se han utilizado con fines medicinales. Los tejidos de cítricos enriquecidos en flavonoides, como la cáscara, el fruto inmaduro y la flor, se consumen como condimentos culinarios e ingredientes de infusiones en China desde hace siglos. Un estudio cuantitativo por HPLC de cinco flavonoides cítricos —naringina, hesperidina, neohesperidina, sinensetina y nobiletina— realizado en una amplia variedad de frutos cítricos chinos y varios ingredientes alimentarios de la MTC en el este de China reveló una gran diversidad en la composición de flavonoides.

Medicina popular europea

En la medicina popular europea, las infusiones de cáscara de cítricos se utilizaban históricamente para tratar la mala digestión, la circulación lenta y los resfriados, a menudo como parte de preparaciones herbales más amplias. Hacia mediados del siglo XX, la hesperidina se había convertido en un elemento habitual de los estudios sobre salud vascular, principalmente en Europa.

Es importante señalar que ninguno de estos usos tradicionales se refería específicamente a la hesperidina como compuesto aislado. El compuesto en sí no fue aislado hasta 1828 y no se caracterizó estructuralmente hasta décadas más tarde. Los practicantes tradicionales trabajaban con cáscaras enteras de cítricos y decocciones, en las que la hesperidina era uno de los muchos constituyentes activos.

4. Constituyentes clave, metabolitos y mecanismos de acción

Forma activa principal: hesperetina

La verdadera forma activa derivada de la hesperidina es su aglicona, la hesperetina (5,7,3′-trihidroxi-4′-metoxiflavanona); por lo tanto, la hesperidina actúa como un profármaco de la hesperetina, suministrando hesperetina al organismo. Tras su ingestión, la hesperidina es hidrolizada por la microflora intestinal hasta su forma de aglicona (hesperetina) y luego conjugada principalmente en glucurónidos.

El microbioma intestinal desempeña un papel significativo en la cantidad de hesperidina que realmente llega a los tejidos diana, lo que en parte explica por qué la biodisponibilidad varía entre individuos. Debido a su baja solubilidad en agua, su débil absorción intestinal, su disposición mediante enzimas de fase II y su eflujo por los enterocitos, la biodisponibilidad oral de la hesperidina es inferior al 20 %, y se altera rápidamente por condiciones ambientales como la temperatura, el pH y la luz.

Mecanismos antioxidantes

La hesperidina (Hsd) y su aglicona, la hesperetina (Hst), son dos flavonoides de especies cítricas que poseen numerosas propiedades biológicas, particularmente antioxidantes y antiinflamatorias. Hallazgos recientes muestran que la actividad antioxidante de Hsd/Hst no se limita únicamente a la actividad de captación de radicales, sino que también refuerza las defensas antioxidantes celulares a través de la vía de señalización ERK/Nrf2. Diversos estudios in vitro e in vivo han evaluado a la Hsd, sus metabolitos o sus derivados sintéticos en la reducción de dianas inflamatorias, entre ellas NF-κB, iNOS y COX-2, así como los marcadores de inflamación crónica.

La hesperidina, como bioflavonoide, proporciona beneficios antioxidantes mediante el aumento de la actividad y producción de enzimas antioxidantes celulares como la superóxido dismutasa (SOD), la hemo oxigenasa-1 (HO-1), la catalasa y otras, además de elevar el principal antioxidante celular, el glutatión.

El mecanismo de neuroprotección contra la toxicidad de metales pesados está mediado a través de la vía Nrf2 (factor nuclear eritroide 2), que mejora significativamente el grado de antioxidantes que reducen la peroxidación lipídica y el estrés oxidativo inducido por metales.

Mecanismos antiinflamatorios

Según los estudios actuales, la hesperidina puede inhibir factores de transcripción o enzimas reguladoras esenciales para el control de mediadores relacionados con la inflamación, entre ellos el factor nuclear kappa B (NF-κB), la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2). También mejora las defensas antioxidantes celulares al activar la vía de señalización ERK/Nrf2.

La hesperidina y la hesperetina inhiben las vías inflamatorias Txnip/NLRP3, MAPK y NF-κB; regulan al alza la expresión de HO-1; inhiben la activación de Txnip y su unión a NLRP3; e impiden la unión de NLRP3 a la caspasa-1 y ASC río abajo, inhibiendo así la activación del inflamasoma y disminuyendo los niveles de IL-1β.

El mecanismo detrás de la capacidad antiinflamatoria de la hesperidina es su capacidad para detener la vía de NF-κB. La supresión de NF-κB resulta en una menor producción de citocinas proinflamatorias.

Efectos vasculares y endoteliales

En el contexto de la salud vascular, la diosmina es principalmente responsable de mejorar la contractilidad venosa y reducir la remodelación inflamatoria, mientras que la hesperidina protege principalmente el endotelio y alivia el estrés oxidativo.

Mecanismos antiproliferativos y relacionados con el cáncer (preclínicos)

En modelos de cáncer, la hesperidina ejerce actividad antiproliferativa al inhibir la viabilidad celular, la formación de colonias y la expresión de enzimas glucolíticas; muestra propiedades quimiopreventivas al reducir los focos de criptas aberrantes y modular las enzimas desintoxicantes de fase I/II; presenta efectos antiinflamatorios mediante la regulación a la baja de NF-κB, COX-2, iNOS y citocinas proinflamatorias; y refuerza las defensas antioxidantes al captar especies reactivas de oxígeno (ROS) y activar la vía de señalización ERK/Nrf2/HO-1.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Factores de riesgo cardiovascular: lípidos y presión arterial

Esta es el área más estudiada clínicamente en relación con la suplementación con hesperidina. Existen múltiples revisiones sistemáticas y metanálisis de ensayos controlados aleatorizados (ECA), aunque sus conclusiones difieren, reflejando la variabilidad en las poblaciones de estudio, las dosis y las formas de hesperidina utilizadas.

Evidencia a favor de la reducción de lípidos: Una revisión sistemática y metanálisis realizó búsquedas en bases de datos en línea, incluidas PubMed y Google Scholar, hasta abril de 2023, incluyendo estudios controlados aleatorizados sobre la hesperidina frente a diversos trastornos cardiovasculares y metabólicos en individuos sanos o enfermos, comparados con placebo o control. Con base en los criterios de inclusión y exclusión, se incluyeron nueve estudios clínicos con 2,414 participantes. El metanálisis reveló que la hesperidina redujo significativamente el LDL (IV: −0.55 [−0.94 a −0.16], IC del 95 %, p = 0.005, I² = 70 %), el colesterol total (CT) (IV: −0.61 [−0.82 a −0.41], IC del 95 %, p < 0.00001, I² = 69 %) y los triglicéridos (TG) (IV: −0.21 [−0.40 a −0.02], IC del 95 %, p = 0.03, I² = 12 %).

Una búsqueda exhaustiva realizada en 2023 hasta agosto de 2022 en Scopus, PubMed, Embase, Cochrane Library e ISI Web of Science revisó todos los ECA. Los resultados mostraron que la suplementación con hesperidina tuvo un efecto significativo en la reducción de los triglicéridos séricos (TG), el colesterol total (CT), las lipoproteínas de baja densidad (LDL), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la presión arterial sistólica (PAS), mientras que el peso corporal aumentó.

Un metanálisis adicional que incluyó 12 ensayos con 589 participantes encontró efectos significativos de la hesperidina sobre el colesterol LDL (DMP: −0.22 mmol/L; IC del 95 %: −0.33, −0.11 mmol/L), el colesterol total (DMP: −0.20 mmol/L; IC del 95 %: −0.31, −0.08 mmol/L), la glucemia en ayunas (DMP: −0.15 mg/dL), la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1) y la proteína C reactiva (PCR), mientras que no se encontraron efectos sobre otros factores de riesgo cardiovascular. Los autores concluyeron que la hesperidina podría ser ventajosa para mejorar numerosos factores de riesgo cardiovascular, incluidas las concentraciones lipídicas sanguíneas, el control de la glucemia y el manejo de indicadores inflamatorios.

Evidencia contradictoria — metanálisis anterior: Un estudio anterior tuvo como objetivo evaluar la eficacia de la suplementación con hesperidina sobre el perfil lipídico y la presión arterial mediante una revisión sistemática y metanálisis de ECA, buscando en PubMed, Web of Science, Scopus y Google Scholar hasta mayo de 2018. Se incluyeron diez ECA (577 participantes). Ese metanálisis reveló que la suplementación con hesperidina no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre el colesterol total sérico (DMP = −1.04 mg/dL; IC del 95 %: −5.65, 3.57), el LDL (DMP = −1.96 mg/dL; IC del 95 %: −7.56, 3.64), el HDL o los triglicéridos, sin heterogeneidad significativa entre estudios.

La discrepancia entre el metanálisis anterior (2018), que no encontró resultados significativos, y los metanálisis más recientes (2023-2024) probablemente refleja la inclusión de ECA más nuevos y de mayor tamaño. La alta heterogeneidad (I² de hasta 70 %) observada en los metanálisis más recientes también indica que los resultados entre ensayos no son plenamente consistentes. En general, la hesperidina exhibe un potencial prometedor para reducir factores de riesgo asociados con la enfermedad cardiovascular, como los triglicéridos y el colesterol total, y parece tener algunas propiedades antiinflamatorias. Sin embargo, se requieren más estudios clínicos para comprender plenamente su gama de efectos.

5.2 Insuficiencia venosa crónica y enfermedad hemorroidal

El uso clínico más ampliamente documentado de la hesperidina se da en el contexto de la preparación farmacéutica FFPM (fracción flavonoide purificada micronizada), en la cual constituye un componente minoritario pero sinérgico junto a la diosmina.

Los flavonoides son fármacos venoactivos orales frecuentemente prescritos para aliviar los síntomas de los trastornos venosos crónicos (TVC). Entre los fármacos venoactivos, la diosmina es un glucósido flavonoide de origen natural; también puede obtenerse mediante la conversión de hesperidina extraída de la cáscara de cítricos. La FFPM es una preparación que contiene principalmente diosmina y una pequeña fracción de hesperidina. Una revisión bibliográfica exhaustiva recopiló y analizó estudios clínicos aleatorizados bien realizados que comparaban diosmina no micronizada 600 mg/día y FFPM 1,000 mg/día. Estos estudios clínicos mostraron una disminución significativa de la intensidad de los síntomas de TVC (hasta aproximadamente el 50 %) y de la satisfacción global del paciente tras uno a seis meses de tratamiento con diosmina o FFPM, sin diferencias estadísticas entre los tratamientos.

Revisiones no sistemáticas previas han encontrado evidencia de la eficacia de la FFPM no solo para reducir el dolor, el sangrado, la secreción anal y el prolapso en la enfermedad hemorroidal aguda, sino también para prevenir recaídas y reducir la duración y gravedad de los episodios agudos en la enfermedad hemorroidal crónica. Un metanálisis de 2006 de 14 estudios que investigaban el tratamiento con flavonoides (FFPM, diosmina o rutósidos) para las hemorroides reportó que los flavonoides redujeron el riesgo de no mejorar globalmente en un 58 %, con reducciones aparentes en los riesgos de sangrado, dolor, prurito y recurrencias.

Cabe señalar que, tanto en el contexto de la insuficiencia venosa como en el de las hemorroides, la hesperidina siempre se estudia como parte de un producto combinado (FFPM), no como una intervención independiente. Su contribución individual no puede separarse de forma limpia de la de la diosmina y otros componentes.

5.3 Control glucémico y diabetes

La evidencia sobre el efecto de la hesperidina en los marcadores de glucemia en humanos es mixta y, en balance, aún no alcanza un consenso positivo.

Una revisión sistemática y metanálisis reveló que la suplementación con hesperidina no afecta significativamente a los diferentes marcadores del control de la glucemia, incluidos la glucemia en ayunas, la insulina plasmática, la hemoglobina glucosilada A1c, el índice de evaluación del modelo homeostático de resistencia a la insulina (HOMA-IR) y el índice de sensibilidad a la insulina de verificación cuantitativa (QUICKI) en adultos.

Los hallazgos generales de una revisión sistemática de 2023 sugieren que la suplementación con hesperidina podría no tener un efecto significativo sobre los marcadores de glucemia según la evidencia disponible. Una revisión sistemática anterior, de 2019, evaluó los efectos del consumo de hesperidina sobre los biomarcadores de riesgo cardiovascular en estudios en animales y ECA en humanos. Aunque la hesperidina tuvo efectos beneficiosos al reducir los niveles de glucosa en modelos animales, no se logró un consenso en cuanto al efecto de la hesperidina sobre los biomarcadores de riesgo cardiovascular en humanos. Los niveles de glucosa e insulina se evaluaron en estudios humanos, pero no se encontraron cambios significativos.

Por el contrario, el metanálisis de 2024 (12 ensayos, 589 participantes) sí identificó un efecto significativo sobre la glucemia en ayunas (DMP: −0.15 mg/dL; IC del 95 %: −0.29, −0.02 mg/dL) y el índice de sensibilidad a la insulina de verificación cuantitativa. En conjunto, los resultados de múltiples metanálisis son inconsistentes, y la relevancia clínica de cualquier efecto sobre la glucemia sigue siendo incierta.

A nivel preclínico, la hesperidina muestra potencial como biomolécula para el tratamiento de la neuropatía diabética, principalmente a través de la activación del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf-2), como elemento de señalización de respuesta antioxidante, lo que conduce a efectos neuroprotectores. Sin embargo, estos hallazgos provienen de estudios celulares y animales y no se han confirmado en ensayos en humanos con potencia estadística adecuada.

5.4 Inflamación y marcadores inflamatorios

Una revisión sistemática y metanálisis de dosis-respuesta de 2023 mostró que la suplementación con hesperidina tuvo un efecto significativo en la reducción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). El metanálisis de 2024 corroboró esto, demostrando reducciones significativas en ICAM-1 (DMP: −13.60 ng/mL; IC del 95 %: −23.72, −3.48 ng/mL), VCAM-1 (DMP: −15.60 ng/mL; IC del 95 %: −30.13, −1.06 ng/mL) y PCR (DMP: −0.56 mg/L; IC del 95 %: −1.11, −0.01 mg/L).

Desde el punto de vista mecanístico, la mayoría de los datos antiinflamatorios provienen de modelos in vitro y animales. La hesperidina ha exhibido actividades antioxidantes, antiinflamatorias, anticancerígenas y hepatoprotectoras significativas, así como actividades antidiabéticas, antiadipogénicas, antihipertensivas y antimicrobianas confirmadas en estudios in vitro e in vivo. Sin embargo, existe una falta de datos clínicos sobre los beneficios biológicos de la hesperidina. Es necesario investigar clínicamente más este mecanismo fitoquímico en diferentes enfermedades, especialmente el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas.

5.5 Neuroprotección y función cognitiva

La evidencia sobre los efectos neuroprotectores de la hesperidina es principalmente preclínica. Se reporta que la hesperidina tiene un comportamiento neuroprotector mediante varios mecanismos, incluyendo la quelación de metales pesados y el aumento de la actividad enzimática de la glutatión-S-transferasa, la catalasa, la superóxido dismutasa y la glutatión peroxidasa. Un aumento de estas enzimas puede manejar eficazmente las especies reactivas de oxígeno (ROS) y la peroxidación lipídica, lo que garantiza la salud neuronal.

La hesperidina y la hesperetina demuestran potencial como agentes terapéuticos novedosos para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos similares a la enfermedad de Alzheimer, gracias a sus propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. Sin embargo, estos hallazgos se basan en modelos preclínicos. La modulación del microbioma intestinal por las flavanonas se ha asociado con mejoras en el rendimiento cognitivo y una menor riesgo de trastornos neurodegenerativos. A pesar de estos hallazgos prometedores, se necesita más investigación para determinar las dosis óptimas, las estrategias para mejorar la biodisponibilidad y los perfiles de seguridad a largo plazo.

Los datos de laboratorio y en animales respaldan mecanismos antioxidantes, antiinflamatorios y neuroprotectores, y algunos estudios pequeños en humanos sugieren beneficios modestos para los marcadores inflamatorios, las características del síndrome metabólico y los resultados cognitivos; sin embargo, estas vías son plausibles más que probadas a gran escala; los revisores solicitan repetidamente ensayos más grandes y bien controlados que utilicen hesperidina sola para aislar sus efectos de los de productos combinados.

5.6 Salud respiratoria y pulmonar

La investigación sobre los efectos de la hesperidina en la enfermedad respiratoria es principalmente preclínica. La hesperidina regula a la baja las vías TGF-β1/Smad3/AMPK y NF-κB, dando como resultado una mejor regulación de los marcadores oxido-inflamatorios (como Nrf2 y HO-1) y de los marcadores proinflamatorios (como TNF-α, IL-1β, IL-6), y una reducción del depósito de colágeno durante la fibrosis pulmonar. En un modelo murino de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, la hesperidina reguló a la baja la vía IL-6/STAT3, lo que resultó en la regulación al alza de P53, p21 y p16 (marcadores de miofibroblastos), y mejoró la fibrosis pulmonar. Las propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y anticancerígenas de la hesperidina y la hesperetina sugieren su potencial aplicación clínica en el tratamiento de enfermedades respiratorias, incluida la fibrosis pulmonar. Estos datos provienen enteramente de modelos animales; faltan ensayos controlados en humanos en esta área.

5.7 Potencial antiviral

El interés en las propiedades antivirales de la hesperidina aumentó considerablemente durante la pandemia de COVID-19. Varios métodos computacionales, principalmente estudios de acoplamiento molecular (docking), mostraron que la hesperidina podría unirse a múltiples regiones del SARS-CoV-2 (proteína de espícula, ACE2 y proteasas). La hesperidina presenta una baja energía de unión tanto con la proteína de espícula del SARS-CoV-2, responsable de la internalización, como con las proteasas PLpro y Mpro, responsables de la replicación viral. Esto sugiere que estos flavonoides podrían actuar como agentes profilácticos al bloquear varios mecanismos de infección y replicación viral, ayudando a la célula huésped a resistir el ataque viral. Sin embargo, se trata únicamente de hallazgos computacionales e in vitro; no se ha establecido evidencia clínica en humanos sobre su eficacia antiviral.

5.8 Salud ósea

Se ha reportado que la hesperetina y sus metabolitos tienen varias actividades biológicas, incluyendo la influencia sobre la resistencia ósea y la diferenciación de osteoblastos. Esta evidencia es preclínica; no se han identificado ECA sólidos en humanos específicamente sobre la hesperidina y los resultados óseos en la literatura revisada.

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la hesperidina

• Sistema cardiovascular: La hesperidina exhibe un potencial prometedor para reducir los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, como los triglicéridos y el colesterol total. También se han documentado en metanálisis clínicos la protección endotelial vascular y los efectos antiinflamatorios sobre las moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1) y la PCR.
• Sistema venoso y linfático: La hesperidina se administra como suplemento, a menudo junto con la diosmina, para tratar a pacientes con problemas circulatorios como hemorroides, úlceras en las piernas e hinchazón de las piernas debida a insuficiencia venosa.
• Vías inmunitarias e inflamatorias: La supresión de NF-κB, COX-2, iNOS y citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6) está documentada en numerosos estudios in vitro y en animales, con cierta corroboración clínica en metanálisis para el TNF-α y la PCR.
• Sistema nervioso: Los efectos neuroprotectores, particularmente a través de las vías Nrf2/ARE y ERK/JNK, están documentados en estudios preclínicos; la evidencia en humanos es limitada.
• Sistema metabólico y endocrino: La evidencia sobre los efectos en la glucemia en ayunas y la sensibilidad a la insulina en humanos es mixta y no concluyente en todos los metanálisis.
• Sistema respiratorio: La evidencia preclínica respalda efectos antiinflamatorios y antifibróticos en el tejido pulmonar; no se han confirmado ensayos clínicos en humanos.
• Sistema gastrointestinal: Uso tradicional para síntomas digestivos; alguna evidencia moderna a través de la FFPM en el manejo de la enfermedad hemorroidal.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios

La mayoría de los estudios tienden a utilizar 500 mg o más de hesperidina suplementaria, empleando la forma estándar de hesperidina cuando se toma como preventivo diario.

Para la prevención del dolor muscular asociado con el dolor muscular de aparición tardía (DOMS, por sus siglas en inglés), una dosis diaria de 500 mg de hesperidina metilchalcona (HMC) durante 3 días antes de un ejercicio anaeróbico intenso ha mostrado resultados positivos en estudios preliminares.

El uso a corto plazo —comúnmente hasta 600 mg diarios en ensayos clínicos— generalmente se considera posiblemente seguro, con efectos secundarios limitados a molestias gastrointestinales leves, dolor de cabeza o reacciones cutáneas en algunos reportes.

La hesperidina generalmente se tolera bien a corto plazo (comúnmente estudiada hasta seis meses, en dosis de alrededor de 500-600 mg).

En el contexto de la FFPM para trastornos venosos crónicos, los estudios han comparado diosmina 600 mg/día y FFPM 1,000 mg/día (esta última con aproximadamente 100 mg de hesperidina y flavonoides relacionados).

Para aplicaciones relacionadas con la artritis, en algunos protocolos de ensayos clínicos se han utilizado bebidas que contienen 3 gramos de un derivado de hesperidina cada mañana durante 12 semanas.

La hesperidina está disponible en forma de tabletas, cápsulas y bebidas; la forma oral estándar es una tableta o cápsula. Una estrategia viable para mejorar la biodisponibilidad oral de la hesperidina es el desarrollo de portadores de fármacos a nanoescala, que siguen siendo en gran medida experimentales.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

Tolerabilidad general

La hesperidina es relativamente segura y bien tolerada en general, pero existe una falta generalizada de investigación clínica que examine los posibles efectos secundarios e interacciones farmacológicas. La investigación sugiere que la hesperidina es generalmente bien tolerada; sin embargo, aún deben realizarse análisis de seguridad exhaustivos, y falta evidencia clínica.

No se encontraron efectos secundarios debidos a la suplementación con hesperidina en la mayoría de los estudios revisados en al menos un metanálisis reciente. Aunque la hesperidina es generalmente bien tolerada, algunas personas pueden experimentar efectos secundarios como náuseas, dolor de cabeza y molestias gastrointestinales.

Interacciones farmacológicas

La hesperidina no se considera segura para pacientes que ya toman anticoagulantes, bloqueadores de los canales de calcio, o que padecen hipertensión, ya que actúa como anticoagulante de la sangre.

La hesperidina puede alterar los transportadores de fármacos y puede aumentar la absorción o los efectos de fármacos como el verapamilo y otros sustratos, y no se recomienda su uso en personas que toman anticoagulantes o antes de una cirugía sin consejo médico.

Las personas con presión arterial baja deben tener precaución, ya que la hesperidina puede reducir aún más la presión arterial, lo que podría provocar síntomas como mareos o desmayos.

Embarazo y lactancia

La hesperidina probablemente es segura durante el embarazo. Aunque probablemente también sea segura durante la lactancia, se recomienda precaución debido a la falta de evidencia.

Duración del uso y seguridad a largo plazo

La hesperidina se considera segura para su uso durante hasta seis meses y no causa efectos secundarios graves más allá de molestias gastrointestinales leves. La duración del tratamiento con hesperidina depende de la afección tratada.

Calidad del producto y situación regulatoria

Según la Lista de Sustancias Prohibidas de la AMA (WADA) de 2026, la hesperidina no está prohibida.

Resumen general de la evidencia

El balance de la evidencia posiciona a la hesperidina como un flavonoide cítrico biológicamente activo, con beneficios vasculares y antiinflamatorios plausibles y una tolerabilidad aceptable a corto plazo, pero persisten preguntas clave sin respuesta sobre la dosificación óptima, las soluciones de biodisponibilidad, la seguridad a largo plazo, los resultados clínicamente significativos (prevención de infarto, accidente cerebrovascular, demencia) y qué efectos —si los hay— se traducen en un uso médico rutinario en lugar de una terapia adyuvante o sintomática.

Referencias

• Hesperidin: A Review on Extraction Methods, Stability and Biological Activities — PMC (2022)
• Effect of hesperidin on blood pressure and lipid profile: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials — PubMed (2024)
• The effects of hesperidin supplementation on cardiovascular risk factors in adults: a systematic review and dose–response meta-analysis — Frontiers in Nutrition (2023)
• Effects of Citrus Flavanone Hesperidin Extracts or Purified Hesperidin Consumption on Risk Factors for Cardiovascular Disease: Evidence From an Updated Meta-analysis of Randomized Controlled Trials — PubMed (2024)
• Hesperidin, a major flavonoid in orange juice, might not affect lipid profile and blood pressure: A systematic review and meta-analysis — PubMed (2019)
• Hesperidin supplementation has no effect on blood glucose control: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials — PMC (2020)
• Promising influences of hesperidin and hesperetin against diabetes and its complications: a systematic review of molecular, cellular, and metabolic effects — PMC (2024)
• Antioxidant and anti-inflammatory properties of the citrus flavonoids hesperidin and hesperetin: an updated review of their molecular mechanisms and experimental models — PubMed (2015)
• Is There a Difference in the Clinical Efficacy of Diosmin and Micronized Purified Flavonoid Fraction for the Treatment of Chronic Venous Disorders? Review of Available Evidence — PMC (2021)
• Micronized Purified Flavonoid Fraction in Hemorrhoid Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis — PMC (2020)
• Hesperidin — ScienceDirect Topics Overview
• Recent understanding of the mechanisms of the biological activities of hesperidin and hesperetin and their therapeutic effects on diseases — ScienceDirect (2024)
• Targeting colorectal cancer with hesperidin and hesperetin: a comprehensive review — Frontiers in Nutrition (2025)
• Hesperidin: a flavanone with multifaceted applications in the food, animal feed, and environmental fields — Phytochemistry Reviews, Springer Nature (2024)
• Pharmacological Significance of Hesperidin and Hesperetin as Promising Antiviral Compounds Against COVID-19 — Natural Product Communications, SAGE (2021)
• Hesperidin as a Neuroprotective Agent: A Review of Animal and Clinical Evidence — Molecules (2019)
• Current Update on Role of Hesperidin in Inflammatory Lung Diseases — PMC (2023)
• Hesperidin benefits, dosage, and side effects — Examine.com
• Hesperidin — Wikipedia
• The effects of hesperidin supplementation on cardiovascular risk factors in adults: a systematic review and dose–response meta-analysis — PMC (2023)