Melatonina

Melatonina

1. Identidad y Caracterización Química

Nombre común: Melatonina
Nombre químico/IUPAC: N-acetil-5-metoxitriptamina
Fórmula molecular: C₁₃H₁₆N₂O₂

La melatonina, también conocida por su nombre químico N-acetil-5-metoxitriptamina, es una hormona natural sintetizada principalmente por la glándula pineal de los vertebrados y, en segundo lugar, también por otros tejidos y órganos. Desde el punto de vista fisicoquímico, la melatonina pura se presenta como un polvo blanquecino con un peso molecular de 232.28 g/mol y una densidad de 1.175 g/cm³. El punto de fusión oscila entre 116.5 °C y 118 °C; el punto de ebullición es de 512.8 °C. Desde el punto de vista químico, la melatonina se identifica con la fórmula química C₁₃H₁₆N₂O₂. El esqueleto químico indólico está funcionalizado con un grupo 3-amida y un grupo 5-alcoxi.

La melatonina es una molécula omnipresente que se ha observado en prácticamente todos los seres vivos, desde bacterias hasta humanos. Investigaciones realizadas hasta 2024 han reportado la presencia de melatonina en una amplia variedad de plantas y bacterias también.

Situación Regulatoria

En los Estados Unidos, la melatonina se considera un suplemento dietético. Aunque no está oficialmente aprobada para ninguna indicación por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA), la melatonina suministrada de forma exógena, disponible como suplemento dietético sintético, imita las funciones regulatorias de la melatonina endógena. Sin embargo, los agonistas de los receptores de melatonina como el ramelteón y el tasimelteón están disponibles en el mercado y cuentan con la aprobación de la FDA para el tratamiento del insomnio.

2. Fuentes Naturales y Origen Biosintético

Biosíntesis Endógena en Animales

La biosíntesis de melatonina en los animales implica una secuencia de reacciones enzimáticas que comienzan con L-triptófano, el cual puede sintetizarse a través de la vía del shikimato a partir del corismato, presente en las plantas, u obtenerse del catabolismo proteico. Su biosíntesis a partir del triptófano involucra cuatro pasos intracelulares bien definidos catalizados por la triptófano hidroxilasa, la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos, la arilalquilamina-N-acetiltransferasa y la hidroxiindol-O-metiltransferasa. Específicamente: el primer paso es la hidroxilación del anillo indólico del triptófano en la posición 5 para dar 5-hidroxitriptófano, un paso limitante de la velocidad en la producción de serotonina catalizado por la triptófano hidroxilasa. El segundo paso, que conduce a la serotonina (5-hidroxitriptamina), es catalizado por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos. La conversión de serotonina a N-acetilserotonina, precursor inmediato de la melatonina, está altamente regulada en la glándula pineal y es catalizada por la serotonina N-acetiltransferasa (arilalquilamina N-acetiltransferasa, AANAT).

La melatonina es una hormona producida por la glándula pineal en el cerebro, principalmente durante la noche, que ayuda a regular los ritmos circadianos. Sus niveles disminuyen con la edad. En comparación con la melatonina pineal, que tiene un ritmo circadiano bien establecido, la melatonina secretada a nivel extrapineal no se libera a la sangre, actuando solo de forma local a nivel de los tejidos y órganos que la producen, y no presenta un patrón de secreción circadiano. Se estima que el 99% de la melatonina en los vertebrados probablemente no se produce en la glándula pineal y nunca se libera a la circulación. El descubrimiento de melatonina en las mitocondrias, donde probablemente funciona como un depurador directo de radicales libres y como antioxidante indirecto, implica que la cantidad total de melatonina sintetizada en los vertebrados es mucho mayor de lo que se pensaba originalmente.

Fitomelatonina — Fuentes Vegetales

Las células vegetales generalmente presentan niveles más altos de melatonina que las células animales; esto probablemente se relaciona con el hecho de que las células vegetales tienen dos fuentes de melatonina (mitocondrias y cloroplastos), mientras que las células animales tienen una sola fuente. En los vertebrados, la melatonina se conoce como la expresión química de la oscuridad (basándose únicamente en los niveles pineales y sanguíneos); en general, en las plantas un ritmo día/noche es menos común, aunque no está totalmente ausente en algunas especies.

Muchos alimentos de consumo habitual contienen cantidades medibles de fitomelatonina. Las uvas, cerezas y fresas fueron las frutas más estudiadas en cuanto a su contenido de melatonina, y también mostraron diferencias entre cultivares. El nivel más alto de melatonina en estas tres frutas se reportó en un rango de 8.9–158.9 ng/g de peso seco en la piel de uvas (Vitis vinifera L. cv. Malbec), 13.46 ± 1.10 ng/g de peso fresco en cerezas ácidas (Prunus cerasus L. cv. Balaton), y 11.26 ± 0.13 ng/g de peso fresco en fresas (Fragaria ananassa L. cv. Festival). Entre las frutas, las cerezas ácidas, particularmente la variedad Montmorency, son fuentes ampliamente estudiadas de melatonina dietética. Una porción de 8 onzas de concentrado de jugo de cereza ácida puede contener una cantidad medible de melatonina, que en ocasiones supera 1 miligramo.

Los frutos secos y las semillas son otra categoría con altas concentraciones de esta hormona. Los pistachos son una fuente particularmente rica, ya que contienen significativamente más melatonina que la mayoría de los otros frutos secos. Las nueces son fuentes de varios nutrientes que pueden ser útiles para el sueño y la salud cerebral, como los ácidos grasos omega-3 y el triptófano. El contenido de melatonina es de aproximadamente 3.5 nanogramos por gramo. La melatonina también se encuentra en granos, como la avena y el arroz, y las variedades de grano entero y arroz negro suelen contener cantidades concentradas. Sin embargo, la concentración de melatonina en los alimentos suele ser muy inferior a las dosis terapéuticas de los suplementos; consumir apenas 0.3 miligramos de melatonina a partir de nueces requeriría aproximadamente 857 tazas de nueces peladas (más de 500,000 kcal).

Un estudio de 2014 evaluó el contenido de melatonina en las hojas de siete hierbas comestibles utilizadas como auxiliares del sueño en la medicina tradicional tailandesa. Se encontró melatonina en seis de las siete hierbas; una de ellas, Piper nigrum (pimienta negra), mostró una cantidad de melatonina alentadoramente alta. Específicamente, el contenido más alto de melatonina se obtuvo del extracto de P. nigrum (1092.7 ng/g de peso de muestra seca).

Varios informes de la última década han identificado melatonina en diferentes partes de las plantas, abriendo un nuevo capítulo en el campo de la melatonina de origen vegetal (fitomelatonina). La mayoría de las hierbas que contienen altos niveles de melatonina se han utilizado tradicionalmente para tratar trastornos neurológicos o enfermedades asociadas con la generación de radicales libres, lo cual podría deberse a la presencia de esta potente molécula antioxidante.

Formas Comerciales de Suplementos

Los suplementos dietéticos de melatonina pueden elaborarse a partir de animales o microorganismos, pero con mayor frecuencia se producen de forma sintética. La melatonina se vende como suplemento dietético de venta libre en una variedad de dosis. Las formulaciones disponibles comercialmente incluyen tabletas y cápsulas de liberación inmediata, tabletas sublinguales, gotas líquidas, tabletas masticables, preparaciones tipo gomita, parches transdérmicos y preparaciones orales de liberación prolongada (esta última aprobada como medicamento de prescripción en la Unión Europea bajo la marca Circadin® para adultos ≥55 años).

3. Descubrimiento y Contexto Histórico

La melatonina fue descubierta por primera vez en 1958 por un dermatólogo llamado Aaron Lerner, y ha sido investigada extensamente desde la década de 1980. Lerner logró aislar un compuesto en una glándula pineal bovina que tenía un fuerte efecto blanqueador en la piel de anfibios, al cual dio el nombre de melatonina. Le pusieron el nombre de melatonina a partir de las palabras griegas "melas" (negro) y "tonos" (contracción), ya que observaron que la hormona tenía un efecto aclarante de la piel en anfibios.

También fue Lerner quien comenzó a estudiar el efecto de la hormona sobre el sueño. Tras autoexperimentar con 100 mg de melatonina, Lerner reportó que no tuvo efectos secundarios excepto somnolencia. En la década de 1960, todavía se asumía que el ritmo luz-oscuridad era importante para los mamíferos, pero no para los humanos. No fue hasta 1981 que Alfred Lewy descubrió que la luz brillante aplicada de noche suprimía la melatonina endógena en humanos. Este descubrimiento fue un avance decisivo para la cronobiología y la investigación sobre la melatonina.

La melatonina fue descubierta en plantas terrestres hace aproximadamente 25 años, donde funciona como antioxidante de manera independiente de receptores, tal como ocurre en los animales. Aunque la melatonina en sí misma no era conocida como entidad en la herbolaria tradicional, plantas como Tanacetum parthenium (matricaria), Tripleurospermum disciforme y Viola odorata tienen una larga historia en la medicina tradicional iraní para el tratamiento de la migraña, el cáncer y los cólicos menstruales, y también se han utilizado como sedantes, agentes antimicrobianos y antiinflamatorios, y para problemas relacionados con el estrés — usos que hoy se entienden como un posible reflejo de su contenido de melatonina.

En la medicina tradicional tailandesa, se evaluó el contenido de melatonina en hojas de siete hierbas comestibles utilizadas como auxiliares del sueño. Esta investigación proporciona una base científica para el uso etnobotánico tradicional de estas plantas para favorecer el sueño, una función consistente con su contenido de melatonina. El uso de la melatonina como suplemento dietético comercial comenzó a crecer sustancialmente a principios de la década de 1990, tras un interés creciente en sus propiedades cronobióticas y antioxidantes, y las ventas de suplementos dietéticos de melatonina en los EE. UU. más que se duplicaron hasta alcanzar los USD 821 millones en 2020 en comparación con 2017.

4. Componentes Clave y Compuestos Activos

La melatonina es una única molécula bien definida (N-acetil-5-metoxitriptamina) en lugar de un extracto botánico de múltiples componentes. Su actividad biológica deriva de sus interacciones con sistemas específicos de receptores y de sus propiedades químicas intrínsecas.

Mecanismos Mediados por Receptores

La liberación rítmica de melatonina desde la glándula pineal y la retina ayuda a coordinar los ritmos circadianos y los procesos neuroendocrinos mediante la activación de dos receptores acoplados a proteína G, denominados MT1 y MT2. La producción circadiana de melatonina pineal está controlada por osciladores endógenos dentro del núcleo supraquiasmático (NSQ) y sincronizada por los cambios diarios y estacionales del ciclo ambiental luz-oscuridad.

La melatonina regula los ritmos circadianos al reducir la actividad neuronal del NSQ. Esto ocurre por la noche mediante su unión al receptor acoplado a proteína G MT1, para activar los canales de potasio rectificadores internos acoplados a proteína G (GIRK). La melatonina también puede unirse a otro receptor acoplado a proteína G, MT2, para inhibir la formación de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) y estimular la proteína quinasa C, un regulador de neurotransmisores.

La melatonina activa dos receptores acoplados a proteína G de alta afinidad, denominados MT1 y MT2, para ejercer acciones beneficiosas en el sueño y las alteraciones circadianas, los trastornos del ánimo, el aprendizaje y la memoria, la neuroprotección, el abuso de drogas y el cáncer. Muchas de las acciones de la melatonina son mediadas mediante su interacción con los receptores de melatonina de membrana acoplados a proteína G tipo 1 y tipo 2 (MT1 y MT2), o indirectamente con receptores nucleares huérfanos de la familia RORα/RZR. La melatonina también se une a la enzima quinona reductasa II, previamente definida como el receptor MT3.

La administración de niveles típicos de melatonina resulta en la eliminación de los receptores MT2 de la membrana (internalización) y una disminución en la sensibilidad del receptor a la melatonina. Estas respuestas ayudan al receptor MT2 a cumplir su función de desplazar la fase del reloj circadiano ajustando la sensibilidad y disponibilidad de la población de receptores MT2.

Mecanismos Independientes de Receptores

Además de MT1 y MT2, la melatonina puede actuar sobre la quinona reductasa QR2 y podría estar involucrada en la mediación de sus efectos antioxidantes. Debido a su naturaleza lipofílica, la melatonina atraviesa la membrana celular y podría interactuar directamente con proteínas intracelulares. Por lo tanto, las respuestas independientes de receptores también pueden desempeñar un papel en los mecanismos dependientes de la melatonina. Los efectos antioxidantes y de protección mitocondrial son efectos independientes de receptores de la melatonina.

El descubrimiento de melatonina en las mitocondrias, donde probablemente funciona como un depurador directo de radicales libres y como antioxidante indirecto, implica que la cantidad total de melatonina sintetizada en los vertebrados es mucho mayor de lo que se pensaba originalmente. Además de funcionar como depurador en el sitio donde se produce (mitocondrias), la melatonina generada a nivel subcelular puede liberarse localmente para funcionar como agente paracrino o autocrino.

5. Sistemas del Cuerpo y Áreas de Salud

Aunque su papel en la promoción del sueño es el más conocido, la melatonina participa en una amplia variedad de procesos biológicos. Además de promover el sueño, la melatonina también regula la secreción hormonal, los ritmos de la actividad reproductiva, la funcionalidad inmunológica y los ritmos circadianos. Además, la melatonina funciona como neuroprotector, reductor del dolor, supresor tumoral, estimulante de la reproducción y antioxidante.

• Ritmo circadiano y regulación del ciclo sueño-vigilia
• Modulación del sistema inmunológico
• Actividad antioxidante y depuradora de radicales libres
• Función cardiovascular y presión arterial
• Oncología / biología del cáncer
• Afecciones neurológicas y del neurodesarrollo
• Endocrinología reproductiva
• Regulación metabólica (incluida la señalización de glucosa e insulina)

6. Evidencia Científica por Área de Uso

6.1 Insomnio y Calidad General del Sueño

La investigación sobre la eficacia de la suplementación con melatonina para el tratamiento del insomnio ha mostrado resultados variados. Sin embargo, un metaanálisis realizado por Ferracioli-Oda et al. concluyó que las personas que usaron melatonina experimentaron una reducción promedio en la latencia de inicio del sueño de aproximadamente 7 minutos.

Una revisión sistemática y metaanálisis encontró que la melatonina produjo un aumento moderado en el tiempo total de sueño de 30.33 minutos (IC del 95% 18.96–41.70, 4 estudios, I² = 0%) y una reducción moderada en la latencia del sueño de 18.03 minutos (IC del 95% −26.61 a −9.44, 3 estudios, I² = 0%). Un metaanálisis de dosis-respuesta de 26 ensayos controlados aleatorizados (ECA) publicados entre 1987 y 2020, que abarcó 1,689 observaciones, encontró que la melatonina reduce gradualmente la latencia de inicio del sueño y aumenta el tiempo total de sueño, con un pico a los 4 mg/día. Estudios previos reportaron resultados inconsistentes sobre los efectos promotores del sueño de la melatonina exógena, lo cual podría explicarse por la heterogeneidad en el esquema de administración y la dosis.

Un metaanálisis en red que incluyó 40 estudios, de los cuales 36 se incorporaron al análisis cuantitativo, encontró hallazgos que respaldan la eficacia de la melatonina para mejorar las dificultades de inicio del sueño. No obstante, los resultados también sugieren que, incluso después de optimizar el esquema de administración, el grado de eficacia de la melatonina en el tratamiento del insomnio es limitado en comparación con otros enfoques terapéuticos como la terapia cognitivo-conductual (TCC). Se ha demostrado que la TCC reduce la latencia de inicio del sueño en pacientes con insomnio en 19.03 minutos respecto a comparadores inactivos, más del doble del tamaño del efecto más alto predicho por los modelos de melatonina.

El proceso de Evaluación Rápida de la Evidencia en la Literatura (REAL, por sus siglas en inglés), basado en 35 ECA, concluyó que, según la metodología GRADE, se formularon recomendaciones débiles para prevenir los desplazamientos de fase por jet lag, para mejorar el insomnio tanto en voluntarios sanos como en personas con antecedentes de insomnio, y para iniciar el sueño y/o mejorar la eficacia del sueño.

Evaluación de la evidencia: La evidencia general de la melatonina en el insomnio primario es moderada en cantidad, pero modesta en el tamaño del efecto. Las reducciones en la latencia de inicio del sueño se reportan de manera consistente, pero son numéricamente pequeñas. Los tamaños del efecto son significativamente menores a los observados con la TCC-I.

6.2 Jet Lag y Alteración de la Fase Circadiana

Los suplementos de melatonina pueden ayudar con el jet lag. El jet lag afecta a las personas cuando viajan en avión a través de múltiples zonas horarias y puede provocar alteración del sueño, cansancio diurno, funcionamiento deficiente y problemas digestivos. La investigación sugiere que los suplementos de melatonina pueden ayudar con el jet lag, basándose en revisiones de tamaño mediano de 2010 y 2014.

Sin embargo, los hallazgos no son uniformes en todos los estudios. Una revisión sistemática encontró que, mientras dos revisiones sistemáticas anteriores concluyeron que la melatonina es eficaz para aliviar los síntomas del jet lag, una revisión más reciente mostró que la melatonina no afecta ni la latencia de inicio del sueño ni la eficiencia del sueño en personas con jet lag o trastorno por trabajo en turnos. Esa revisión no determinó el efecto de la melatonina sobre las medidas de fatiga diurna.

Se investigaron los efectos de la melatonina, incluidos los efectos promotores del sueño, de desplazamiento de fase y de sincronización, sobre los síntomas del jet lag, la adaptación de los trabajadores por turnos y la sincronización en el trastorno del ritmo sueño-vigilia no ajustado a 24 horas. A pesar de los hallazgos contradictorios, varios estudios sugirieron efectos potenciales en la corrección y estabilización de los ciclos sueño-vigilia del ritmo circadiano.

Evaluación de la evidencia: La evidencia para el jet lag es mixta. Algunas revisiones sistemáticas bien diseñadas reportan un beneficio modesto, particularmente para los síntomas subjetivos del jet lag, mientras que otras no encuentran un efecto significativo sobre los parámetros objetivos del sueño. La evidencia es más sólida para los viajes hacia el este (escenarios de avance de fase).

6.3 Trastorno de Fase Retrasada del Sueño-Vigilia (DSWPD)

El trastorno de fase retrasada del sueño-vigilia (DSPD) es el trastorno intrínseco del ritmo circadiano sueño-vigilia que ocurre con mayor frecuencia, con la mayor prevalencia en la adolescencia. Se caracteriza por dificultad para conciliar el sueño y para despertar por la mañana, mientras que la duración y calidad del sueño suelen ser normales. En el DSPD, el ritmo endógeno de la melatonina está retrasado y ya no está alineado con el horario deseado de sueño. Se ha demostrado que la melatonina adelanta el horario del sueño en el trastorno de fase retrasada del sueño-vigilia (DSWPD).

La evidencia respalda que la melatonina es un fármaco cronobiótico eficaz y seguro para el tratamiento del DSPD en niños, siempre que se administre en el momento correcto (3–5 horas antes de que la melatonina endógena comience a elevarse con luz tenue) y en la dosis correcta (mínima eficaz).

Evaluación de la evidencia: Base de evidencia más sólida y consistente que para el insomnio primario, particularmente cuando la melatonina se administra prestando atención al momento circadiano.

6.4 Trastornos del Sueño en Niños con Afecciones del Neurodesarrollo (TEA y TDAH)

Los trastornos del sueño coexisten en aproximadamente la mitad de los pacientes con trastorno del espectro autista (TEA). Se han planteado como hipótesis diversos mecanismos potenciales, incluyendo el retraso del pico de melatonina y la reducción de la amplitud del ritmo, como causas de los problemas de sueño en el TEA.

En un análisis de revisión sistemática, la diferencia media en el trastorno del sueño infantil mostró una mejora estadísticamente significativa en la duración del sueño y la latencia de inicio del sueño en comparación con el placebo. En general, se observó una alta tasa de respuesta en el grupo de melatonina en comparación con el placebo en el tratamiento de los problemas de sueño en niños. Un ECA doble ciego que incluyó a 66 niños (edad 4–10 años) con TEA encontró que los pacientes que recibieron tanto TCC como melatonina mejoraron significativamente en comparación con los del grupo de solo melatonina en términos de reducción de la latencia de inicio del sueño, la vigilia después del inicio del sueño y la duración total del sueño.

En cuanto al uso a largo plazo, un estudio que incluyó a 95 niños y adolescentes con TEA y trastornos neurogenéticos, con o sin comorbilidad de TDAH, encontró que el tratamiento a largo plazo con melatonina de liberación controlada de 5 o 10 mg durante 39–52 semanas fue tanto seguro como eficaz.

En el TDAH específicamente, las alteraciones del sueño son profundas: el insomnio y las alteraciones del sueño afectan hasta al 80% de los adultos con TDAH y de manera similar hasta al 82% de los niños con TDAH, el retraso en el horario del sueño-vigilia ocurre hasta en el 78%, y el inicio de la melatonina con luz tenue (DLMO) se retrasa aproximadamente 45 minutos en niños y 90 minutos en adultos. La melatonina y la terapia con luz brillante han adelantado el DLMO tanto en niños como en adultos con TDAH.

Hasta la fecha, la melatonina (en una formulación de liberación controlada) solo está autorizada para el tratamiento del insomnio en niños con autismo o síndrome de Smith-Magenis. Se han planteado inquietudes respecto a la seguridad y eficacia de la melatonina para un uso más general en niños, ya que la melatonina no ha sido sometida a las pruebas formales de seguridad requeridas para un nuevo medicamento, especialmente en cuanto a seguridad a largo plazo en niños.

Evaluación de la evidencia: Evidencia de moderada a buena para la mejora del sueño en el TEA; sin embargo, las formulaciones de liberación controlada están específicamente autorizadas para esta población en algunas jurisdicciones, y los datos de seguridad a largo plazo siguen siendo limitados.

6.5 Función Cardiovascular y Presión Arterial

Se ha demostrado que la prescripción de melatonina exógena disminuye la hipertensión nocturna, el índice de pulsatilidad de la arteria carótida interna, la agregación plaquetaria y los niveles de catecolaminas. La melatonina atenúa la presión arterial, la reactividad vascular y las catecolaminas circulantes en comparación con placebo en personas sanas. Un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 2004 demostró que la terapia diaria oral con melatonina de 2.5 mg durante 3 semanas disminuyó significativamente la presión arterial sistólica y diastólica en 16 pacientes hipertensos masculinos.

Los niveles de melatonina disminuyen en condiciones patológicas como la hipertensión sin patrón "dipper", la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), la cardiopatía isquémica, el infarto agudo de miocardio y la enfermedad arterial coronaria.

Los estudios también han examinado el uso de suplementos de melatonina para reducir la presión arterial.

Evaluación de la evidencia: La evidencia preliminar es alentadora, pero los ensayos son pequeños y de corta duración. Los efectos cardiovasculares de la melatonina justifican ECA más grandes y de mayor duración antes de poder formular recomendaciones clínicas.

6.6 Modulación Inmunológica

Estudios de laboratorio y en animales sugieren que la melatonina potencia la respuesta inmunológica al aumentar la proliferación y maduración de las células asesinas naturales (natural killer), las células T y B, los granulocitos y los monocitos. La melatonina también parece tener efectos antiinflamatorios y antioxidantes.

La investigación de la última década sobre el cáncer, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, la fertilidad, el síndrome de ovario poliquístico (SOP) y muchas otras afecciones, combinada con la pandemia de COVID-19, ha llevado a una mayor concientización sobre la melatonina debido a su capacidad para actuar como un potente antioxidante, agente inmunoactivo y regulador mitocondrial.

Algunos estudios han encontrado que las personas con COVID-19 que recibieron melatonina además del cuidado estándar tuvieron síntomas más leves que aquellas que solo recibieron el cuidado estándar. Sin embargo, estos estudios fueron pequeños y no contaron con un grupo placebo.

Evaluación de la evidencia: Los efectos inmunomoduladores de la melatonina están sólidamente demostrados en modelos preclínicos (en animales e in vitro), pero la evidencia clínica en humanos sigue siendo preliminar, proveniente en su mayoría de estudios pequeños y no controlados. Esta es un área de investigación activa.

6.7 Oncología (Cáncer)

Numerosos estudios experimentales han indicado un papel oncostático de la melatonina en diversos tipos de cáncer, como el de mama, ovario, próstata, oral, gástrico y colorrectal. Los mecanismos subyacentes incluyen varias vías moleculares asociadas con la actividad antioxidante, la modulación de los receptores de melatonina MT1 y MT2, la regulación de la apoptosis, la señalización de pro-supervivencia y el metabolismo tumoral, y la inhibición de la angiogénesis, la invasión y la metástasis.

Los resultados han mostrado la participación de la melatonina en diferentes mecanismos anticancerígenos, incluyendo la inducción de apoptosis, la inhibición de la proliferación celular, la reducción del crecimiento tumoral y las metástasis, la reducción de los efectos secundarios asociados a la quimioterapia y la radioterapia, la disminución de la resistencia a los fármacos en la terapia del cáncer, y el aumento de los efectos terapéuticos de las terapias anticancerígenas convencionales. Los ensayos clínicos han revelado que la melatonina es un fármaco adyuvante eficaz junto con todas las terapias convencionales.

Una revisión de ClinicalTrials.gov encontró 46 ensayos clínicos registrados hasta el 17 de enero de 2024, todos enfocados en la utilización de melatonina en el tratamiento del cáncer. Una combinación frecuentemente estudiada involucró melatonina con metformina, particularmente en ensayos que investigaban el cáncer de mama y el carcinoma de células escamosas oral. La radioterapia fue otra modalidad terapéutica frecuente utilizada junto con la melatonina, particularmente en ensayos de cáncer de cabeza y cuello y cáncer de pulmón, con el potencial de la melatonina para reducir la toxicidad inducida por radiación y mejorar la calidad de vida como resultado clave. Ninguno de los ensayos oncológicos revisados había recibido aprobación para su comercialización.

Los estudios epidemiológicos sobre la asociación entre los niveles corporales circadianos de melatonina y la incidencia de cáncer han llevado a conclusiones controvertidas, mostrando en algunos casos una asociación significativa y en otros ninguna asociación en absoluto.

A pesar de los hallazgos prometedores, persisten varias preguntas sin resolver. Los efectos dependientes del contexto de la melatonina en distintos tipos de tumores, etapas y microambientes inmunológicos requieren mayor aclaración. Los regímenes de dosificación óptimos, las consideraciones cronobiológicas y las posibles sinergias entre la melatonina y las inmunoterapias justifican una investigación sistemática.

Evaluación de la evidencia: La evidencia preclínica oncostática es sustancial y multimecanística. La evidencia clínica es incipiente y muestra resultados prometedores, particularmente como terapia adyuvante, pero el campo carece de ECA de fase III a gran escala. Ningún organismo regulador ha aprobado la melatonina como tratamiento del cáncer.

6.8 Afecciones Neurológicas y Neuroprotección

Se han sugerido efectos promotores de la melatonina sobre la neurogénesis en adultos, como la actividad antioxidante y la mayor expresión de factores neurotróficos. El receptor MT2 desempeña un papel importante en la acción beneficiosa del tratamiento crónico con melatonina sobre la memoria de reconocimiento de objetos a largo plazo, mientras que el MT1 podría mediar los efectos de la melatonina sobre la memoria de ubicación de objetos.

La melatonina se ha prescrito para las alteraciones del sueño en personas con enfermedad de Alzheimer (EA), aunque existe una falta de directrices nacionales para la atención farmacológica de este cuadro. Las alteraciones prolongadas del sueño en personas con EA tienden a provocar una mala calidad de vida, dificultades conductuales y agotamiento en los cuidadores.

Evaluación de la evidencia: La evidencia sobre la neuroprotección en humanos sigue siendo en gran medida indirecta y preliminar. La mayoría de los datos proviene de modelos animales e in vitro, con asociaciones observacionales en cohortes humanas. Actualmente están en curso ensayos clínicos con potencia estadística adecuada en afecciones como la enfermedad de Alzheimer.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

La melatonina parece ser segura para uso a corto plazo en dosis típicas de 1 a 10 mg/día, según la edad.

• Insomnio primario en adultos: El metaanálisis de dosis-respuesta mostró que la melatonina reduce gradualmente la latencia de inicio del sueño y aumenta el tiempo total de sueño, con un pico a los 4 mg/día.
• DSPD en niños: Debe administrarse 3–5 horas antes de que la melatonina endógena comience a elevarse con luz tenue, y en la dosis mínima eficaz correcta.
• TEA/TDAH (niños y adolescentes): Se estudió el tratamiento a largo plazo con melatonina de liberación controlada de 5 o 10 mg durante 39–52 semanas, y se encontró que era tanto seguro como eficaz.
• Hipertensión (estudio piloto): Un estudio doble ciego, controlado con placebo, utilizó melatonina oral diaria de 2.5 mg durante 3 semanas en 16 pacientes hipertensos masculinos.
• COVID-19 (estudios pequeños): En un estudio en pacientes con COVID-19 leve a moderado, los pacientes recibieron 9 mg de melatonina al día además del cuidado estándar.
• Estudios con dosis altas: Se han realizado ensayos controlados aleatorizados que investigan la melatonina en dosis altas (≥10 mg) en adultos humanos mayores de 30 años en una amplia gama de afecciones médicas.
• Desplazamiento de fase circadiana: Para los efectos en la fase del sueño, la dosis varía entre 0.3 mg y 5 mg, sin diferencias reportadas en los efectos sobre los niveles séricos, el desplazamiento de fase o la temperatura corporal central con dosis superiores a 1 mg.

Nota sobre las formulaciones: La melatonina tiene una vida media rápida y una tasa de depuración rápida, con una vida media plasmática para dosis de hasta 5 mg reportada como inferior a 1 hora desde el momento de la administración. Los efectos secundarios negativos de somnolencia diurna o aturdimiento generalmente se reportan tras el uso de fórmulas de liberación lenta.

8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Medicamentosas

Perfil General de Seguridad

Una revisión de 2015 sobre la seguridad de los suplementos de melatonina indicó que solo se reportaron efectos secundarios leves en diversos estudios a corto plazo que involucraron a adultos, pacientes quirúrgicos y pacientes en estado crítico. Algunos efectos secundarios leves reportados en los estudios incluyeron somnolencia, dolor de cabeza y mareo. Los posibles efectos secundarios a largo plazo del uso de melatonina no son claros.

En una revisión sistemática de melatonina en dosis altas (≥10 mg), solo cuatro estudios cumplieron los criterios preespecificados de bajo riesgo de sesgo para el metaanálisis. En ese pequeño subconjunto, la melatonina no causó un aumento detectable en eventos adversos graves (Razón de Tasas = 0.88 [0.52, 1.50], p = .64) ni en abandonos debido a eventos adversos (0.93 [0.24, 3.56], p = .92), pero sí pareció aumentar el riesgo de eventos adversos como somnolencia, dolor de cabeza y mareo (1.40 [1.15, 1.69], p < .001). En general, ha habido un reporte limitado de eventos adversos en los estudios de melatonina en dosis altas. Con base en esta evidencia limitada, la melatonina parece tener un buen perfil de seguridad. Se necesita un mejor reporte de seguridad en futuros ensayos a largo plazo para confirmar esto, ya que los límites de confianza fueron muy amplios debido a la escasez de datos adecuados.

En casos muy raros, se han reportado efectos secundarios como molestias abdominales, ansiedad leve, irritabilidad, confusión y sensaciones de depresión de corta duración.

Adultos Mayores

La melatonina puede permanecer activa en las personas mayores durante más tiempo que en las personas jóvenes y provocar somnolencia diurna.

Interacciones Medicamentosas

Los suplementos de melatonina pueden interactuar con diversos medicamentos, incluidos los medicamentos anticoagulantes, los medicamentos que suprimen el sistema inmunológico (inmunosupresores), los medicamentos para la diabetes y las píldoras anticonceptivas.

Niños y Consideraciones Pediátricas

Se han planteado inquietudes respecto a la seguridad y eficacia de la melatonina para uso general en niños, ya que la melatonina no ha sido sometida a las pruebas formales de seguridad requeridas para un nuevo medicamento, especialmente en cuanto a la seguridad a largo plazo. Se sabe que la melatonina tiene efectos profundos sobre los sistemas reproductivos de roedores, ovejas y primates, así como efectos sobre los sistemas cardiovascular, inmunológico y metabólico.

Un estudio de 2023 encontró que 22 de 25 productos de gomitas de melatonina de venta libre estaban etiquetados de manera inexacta. Un producto no contenía niveles detectables de melatonina. En los productos restantes, los niveles de melatonina oscilaron entre el 74 y el 347 por ciento de la cantidad indicada en la etiqueta (es decir, hasta casi 3.5 veces más melatonina que la reportada en la etiqueta). La mayoría contenía más de lo indicado en la etiqueta, y la mayoría de ellos presentaba entre 1.2 y 1.7 veces más melatonina que la cantidad señalada. Con base en datos de vigilancia de casos, un informe de 2024 de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los EE. UU. (CDC) estimó que, de 2019 a 2022, se registraron 11,000 visitas a servicios de urgencias por ingestión no supervisada de melatonina en niños de 5 años o menos.

Dado que el estado de la ritmicidad circadiana puede cambiar durante el tratamiento a largo plazo, se recomienda suspender el tratamiento con melatonina al menos una vez al año (preferentemente durante las vacaciones de verano).

Embarazo y Lactancia

Pocos estudios han examinado la suplementación con melatonina durante el embarazo, y no existen datos sobre la seguridad de la suplementación con melatonina durante la lactancia.

Precisión de la Dosis y Calidad del Producto

Aunque la FDA regula los suplementos dietéticos como la melatonina, las regulaciones para los suplementos dietéticos son diferentes y menos estrictas que las que se aplican a los medicamentos de prescripción o de venta libre. La investigación de 2023 sobre productos de gomitas mencionada anteriormente ilustra el potencial de discrepancias sustanciales entre el contenido de melatonina indicado en la etiqueta y el contenido real en los productos disponibles comercialmente.

Referencias

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• NIH Office of Dietary Supplements — Dietary Supplements in the Time of COVID-19 (Health Professional Fact Sheet)
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• MDPI IJMS — Melatonin and Phytomelatonin: Chemistry, Biosynthesis, Metabolism, Distribution and Bioactivity in Plants and Animals
• Encyclopedia MDPI — Chemistry and Biosynthesis of Melatonin
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• Chronobiology.com — Melatonin History