Lactobacillus rhamnosus

Lacticaseibacillus rhamnosus (Lactobacillus rhamnosus)

1. Identidad

Nomenclatura y taxonomía

Lactobacillus rhamnosus (nombre heredado) ha sido reclasificado formalmente como Lacticaseibacillus rhamnosus (taxonomía actual); anteriormente también se designaba como Lactobacillus casei subsp. rhamnosus, siendo el epíteto de especie rhamnosus una referencia etimológica a la ramnosa. Esta reclasificación taxonómica, que ubicó a la especie en el género Lacticaseibacillus, ocurrió entre 2019 y 2020. A pesar de la nomenclatura actualizada, el nombre anterior Lactobacillus rhamnosus sigue siendo ampliamente utilizado en la literatura científica, en los registros regulatorios y en los productos comerciales, y se usa a lo largo de este artículo por claridad y consistencia.

Lactobacillus casei, Lactobacillus paracasei y Lactobacillus rhamnosus están fenotípica y genotípicamente muy relacionados y conforman en conjunto el grupo L. casei. Los lactobacilos como clase son bacterias grampositivas, con forma de bastón, anaerobias facultativas o microaerófilas, no formadoras de esporas, tolerantes a los ácidos y catalasa-negativas, con un contenido de G+C en el ADN generalmente inferior al 50 % mol. Los miembros del grupo L. casei son heterofermentativos facultativos, tienen un contenido de G+C en el ADN de 45–47 % mol y comparten el mismo tipo de peptidoglicano (L-Lys-D-Asp).

Lactobacillus rhamnosus es una bacteria del ácido láctico (BAL) heterofermentativa facultativa estrechamente relacionada con Lactobacillus casei y Lactobacillus zeae, y abarca un grupo genéticamente diverso de cepas con una alta frecuencia de polimorfismos discriminantes en el genoma central y un notable genoma accesorio, o distribución del variome. Esta especie posee características genéticas y metabólicas específicas de cepa que explican su presencia en una variedad de nichos ecológicos.

Características microbiológicas

Lactobacillus rhamnosus se define como una bacteria con forma de bastón, grampositiva, aerófila anaerobia, que puede colonizar los tractos gastrointestinal y genitourinario humano, proporcionando efectos protectores contra infecciones como las infecciones urinarias y la vaginosis bacteriana mediante la producción de ácidos orgánicos y sustancias antimicrobianas. Posee un contenido de G+C (% mol) de 45–47 % y peptidoglicano de tipo lisina-D-aspartilo; crece tanto a 15 como a 45 °C, produce el isómero l del ácido láctico y fermenta carbohidratos como arabinosa, celobiosa, esculina, ribosa, sorbitol y sacarosa.

Se ha secuenciado el genoma de la cepa LGG (ATCC 53103), con un tamaño de aproximadamente 3,010 Mb.

Cepas clave

La cepa LGG (L. rhamnosus GG) fue aislada y nombrada en honor a Gorbach y Goldin a principios de la década de 1980, y se convirtió en una cepa probiótica modelo ampliamente estudiada en ensayos clínicos pediátricos y en adultos. El sufijo "GG" hace referencia a las iniciales de los dos investigadores. Su designación ATCC es 53103. Lactobacillus rhamnosus GR-1 es una conocida cepa probiótica aislada de la uretra de una mujer sana y es la cepa estudiada principalmente para aplicaciones urogenitales. Las distintas cepas de L. rhamnosus tienen bases de evidencia diferenciadas: LGG para la diarrea pediátrica y la diarrea asociada a antibióticos (DAA); GR-1 para la salud urogenital.

Aunque las cepas de este grupo son comercialmente valiosas como probióticos, el estatus taxonómico y la nomenclatura del grupo L. casei han sido durante mucho tiempo objeto de controversia debido a las dificultades para identificar estas tres especies mediante la metodología genotípica más utilizada, la secuenciación del gen 16S rRNA. Actualmente, se aplican comúnmente comparaciones basadas en el genoma, incluidas la identidad promedio de nucleótidos (ANI) y la hibridación ADN-ADN digital (dDDH), a la taxonomía bacteriana como alternativas al método de referencia para delimitar relaciones filogenéticas.

Fuentes naturales

Las fuentes naturales incluyen el tracto gastrointestinal humano, la leche materna, los productos lácteos fermentados y el tracto urogenital (dependiendo de la cepa). Se han aislado cepas bacteriocinogénicas de L. rhamnosus a partir de heces humanas, microbiota vaginal, bebidas fermentadas, cáscaras de uva, muestras de leche y queso. El origen de la mayoría de las secuencias genómicas de Lactobacillus rhamnosus depositadas en el NCBI puede rastrearse hasta aislados de alimentos y heces, seguidos de sitios de sangre y tejido, con una representación mínima de aislados orales y vaginales.

Formas de dosificación y preparaciones

La fabricación implica fermentación industrial, concentración, crioprotectores (por ejemplo, trehalosa, leche en polvo), liofilización o secado por aspersión, microencapsulación o recubrimiento entérico, y el envasado final en cápsulas, sobres o matrices alimentarias. LGG está disponible en cápsulas, polvos y algunos productos lácteos. Las cepas probióticas ampliamente conocidas de este grupo se utilizan en todo el mundo en productos lácteos fermentados o suplementos alimenticios, y como probióticos para mejorar la salud del huésped.

2. Uso histórico y tradicional

Uso preciéntífico a través de alimentos fermentados

Durante miles de años, los alimentos fermentados han estado presentes en las dietas tradicionales de todo el mundo y continúan consumiéndose ampliamente; históricamente, las comunidades producían alimentos fermentados dentro del hogar, una práctica que continúa hasta hoy en muchos entornos. La especie Lactobacillus rhamnosus tiene una larga historia de uso en la fermentación, y posee un genoma que le permite adaptarse a una variedad de entornos, incluidos los tractos gastrointestinal y urogenital humanos.

Es importante señalar que no existe un uso medicinal tradicional de una sola especie bacteriana en el sentido de las tradiciones herbales; sin embargo, el consumo de lácteos fermentados y alimentos fermentados (que contienen naturalmente bacterias del ácido láctico, incluidos organismos similares a L. rhamnosus) tiene una larga historia en relación con la salud gastrointestinal y la conservación de alimentos. La especie en sí solo fue caracterizada formalmente en el siglo XX. Se trata de especies microbianas con un historial de uso seguro, debido nuevamente a su inclusión en una variedad de alimentos.

L. rhamnosus tiene una larga historia en la fermentación láctea y se encuentra comúnmente en el yogur, donde a veces se añade junto con los cultivos iniciadores tradicionales; más allá de los lácteos, se ha utilizado con éxito para fermentar mijo, maíz y jugos de fruta. Además de su uso en suplementos de salud, las especies de Lactobacillus se han consumido durante siglos a través de su uso en la producción de alimentos fermentados como el yogur, el kimchi y el kéfir.

Descubrimiento y desarrollo modernos

La trayectoria desde el uso tradicional hasta un suplemento definido abarca varias décadas: en las décadas de 1950 y 1960 se produjo el reconocimiento taxonómico temprano de organismos similares a Lactobacillus en aislados lácteos y humanos; en la década de 1980, Gorbach y Goldin aislaron y describieron la cepa GG; entre las décadas de 1990 y 2000 comenzaron los ECA clínicos para evaluar LGG en la diarrea pediátrica y la diarrea asociada a antibióticos; y entre las décadas de 2000 y 2010, la caracterización molecular (pili SpaCBA, adhesinas) y la secuenciación genómica identificaron características específicas de cepa.

Este historial de uso seguro en una variedad de alimentos, junto con su idoneidad para el cultivo a gran escala, podría explicar por qué Lactobacillus rhamnosus es la especie de Lactobacillus más estudiada para aplicación en humanos; la especie puede recuperarse de algunos alimentos fermentados y de los tractos intestinal y vaginal, y las cepas parecen poseer varias características interesantes adecuadas para su uso en humanos.

3. Constituyentes clave y compuestos activos

Pili SpaCBA

Lactobacillus rhamnosus GG, un probiótico con buena capacidad de supervivencia en el intestino humano, presenta propiedades de adhesión y efectos sobre la salud bien documentados; recientemente se identificaron en su superficie celular pili codificados por spaCBA que se unen a la mucosa intestinal humana. El pilus SpaCBA de L. rhamnosus GG es clave para la adhesión eficiente a la línea de células epiteliales intestinales Caco-2 (CEI) y para la formación de biopelículas. Los pili largos y flexibles de L. rhamnosus GG promueven una fuerte interacción con los sustratos mediante un mecanismo de tipo cremallera que involucra subunidades de adhesina SpaC presentes en la punta, pero también a lo largo de las fibras del pilus.

Proteínas secretadas: p40 y p75

p40 y p75 son las principales proteínas secretadas producidas por Lacticaseibacillus rhamnosus GG (LGG), la bacteria probiótica mejor estudiada. Los genomas de las cepas de L. casei/paracasei y L. rhamnosus portan dos genes que codifican homólogos de p40 y p75 de L. rhamnosus GG, dos proteínas secretadas que muestran efectos antiapoptóticos y citoprotectores en células epiteliales intestinales humanas; p40 y p75 poseen dominios de cisteína, aminohidrolasa/peptidasa dependiente de histidina (CHAP) y NLPC/P60, respectivamente, característicos de proteínas con actividad hidrolasa de pared celular.

Las proteínas p40 y p75 purificadas estimulan la activación de Akt, muestran actividad antiapoptótica, previenen el daño de la barrera epitelial causado por agentes oxidativos y disminuyen la susceptibilidad a la lesión epitelial de colon inducida por sulfato de dextrano sódico en ratones. p40 promueve la producción de IgA mediante la regulación positiva del ligando inductor de proliferación (APRIL) y estimula la expresión y producción del gen de la mucina en células LS174T y en el epitelio colónico de ratón. Las proteínas P40 y P75 purificadas de L. rhamnosus GG y L. casei BL23 tienen actividad antiapoptótica al inducir la vía EGF/Akt.

Exopolisacáridos (EPS)

Los beneficios de LGG se han relacionado con componentes estructurales o compuestos bioactivos; por ejemplo, los efectos inmunomoduladores de la estructura de los pili, la estimulación de la proliferación celular y la protección frente a la apoptosis inducidas por las proteínas secretadas p40 y p75, y la mejora de la adaptabilidad al estrés en el huésped por los exopolisacáridos de LGG. El mutante spaCBA sin exopolisacáridos induce un nivel elevado de ARNm de interleucina-8 (IL-8) en células Caco-2 en comparación con el tipo silvestre, posiblemente debido a una interacción del ácido lipoteicoico con el receptor tipo Toll 2; en cambio, un mutante de L. rhamnosus GG sin exopolisacáridos pero con mayor exposición de los pili conduce a una expresión reducida de IL-8. Esto sugiere que el EPS modula la señalización inmune mediada por los pili.

Ácido láctico y bacteriocinas

Lactobacillus rhamnosus proporciona efectos protectores contra infecciones mediante la producción de ácidos orgánicos y sustancias antimicrobianas. Produce el isómero l del ácido láctico y fermenta carbohidratos como arabinosa, celobiosa, esculina, ribosa, sorbitol y sacarosa. Algunas cepas también producen bacteriocinas; se han aislado cepas bacteriocinogénicas de L. rhamnosus a partir de diversos nichos ecológicos, incluidas heces humanas, microbiota vaginal, bebidas fermentadas, cáscaras de uva, muestras de leche y queso.

4. Mecanismos de acción

Adhesión al epitelio intestinal y mejora de la barrera

Los mecanismos probióticos de L. rhamnosus GG incluyen: (i) inhibición de patógenos, (ii) mejora de la función de la barrera epitelial, y (iii) modulación de las respuestas inmunitarias del huésped. LGG es resistente al ácido y a la bilis, se adhiere bien al epitelio intestinal humano y produce factores con actividad contra muchas especies bacterianas; los estudios sugieren que LGG es importante para promover el desarrollo inmunitario intestinal, la protección contra el daño inducido por la inflamación y la estimulación de la función de la barrera intestinal.

Inmunomodulación

Los pili SpaCBA desempeñan un papel importante en la capacidad de adhesión a los macrófagos y también promueven la captación bacteriana por parte de estas células fagocíticas; estos pili también median efectos antiinflamatorios mediante la inducción del ARNm de interleucina-10 (IL-10) y la reducción del ARNm de interleucina-6 (IL-6) en una línea celular de macrófagos murinos RAW 264.7, y parecen mediar estos efectos de forma indirecta al promover un contacto estrecho con los macrófagos, facilitando el ejercicio de efectos antiinflamatorios por parte de otras moléculas de superficie mediante mecanismos aún desconocidos.

Se ha demostrado que las bacterias probióticas inducen células T reguladoras productoras de IL-10 a través de la modulación de células dendríticas mediada por la molécula de adhesión intercelular específica de células dendríticas-3 no integrina; y la evidencia acumulada muestra que, además de las propias bacterias, los componentes secretados son capaces de ejercer efectos inmunomoduladores.

Mecanismos específicos del nicho urogenital (cepa GR-1)

L. rhamnosus GR-1 es una cepa probiótica aislada de la uretra de una mujer sana; se ha demostrado que esta cepa se adhiere bien a las células epiteliales urogenitales y vaginales in vitro, y que coloniza temporalmente la vagina y el intestino humanos tras su ingesta oral; el hecho de que la aplicación oral de L. rhamnosus GR-1 pueda dar lugar a la colonización vaginal resulta interesante en vista del ascenso natural de los lactobacilos desde el tracto gastrointestinal hasta la vagina.

Por primera vez se ha descubierto un papel importante de una nueva proteína de tipo lectina en la capacidad de adhesión y en la interacción específica con células del huésped de una cepa probiótica vaginal de Lactobacillus, con un papel adicional en la inhibición de patógenos. GR-1 y RC-14 son aislados urogenitales bien caracterizados, seleccionados en función de sus propiedades probióticas en este sitio, mientras que LGG posee características consideradas más importantes para un probiótico intestinal.

Se determinó que la cepa GR-1 persiste en el tracto vaginal hasta 19 días después de la instilación vaginal, mientras que L. rhamnosus GG fue detectable hasta 5 días después de la administración. Esta diferencia en la persistencia subraya la importancia de la selección de cepas para la actividad probiótica específica del sitio.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Diarrea asociada a antibióticos (DAA)

Esta es la indicación más estudiada para LGG. Una revisión sistemática y un metanálisis incluyeron doce ECA (1499 participantes); el tratamiento con LGG en comparación con placebo o ningún tratamiento adicional redujo el riesgo de DAA en pacientes tratados con antibióticos del 22,4 % al 12,3 % (11 ECA, n = 1308, riesgo relativo [RR]: 0,49, intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,29–0,83, calidad de la evidencia [CdE] baja).

En adultos, la diferencia no fue significativa (seis ECA, n = 863, RR 0,48, IC del 95 % 0,20–1,15; CdE baja), excepto en un subgrupo de pacientes que recibían antibióticos como parte de la terapia de erradicación de Helicobacter pylori (cuatro ECA, n = 280, RR 0,26, IC del 95 % 0,11–0,59; CdE baja).

El metanálisis muestra que LGG es eficaz para prevenir la diarrea asociada a antibióticos en niños y adultos tratados con antibióticos por cualquier motivo; sin embargo, la calidad de la evidencia es de moderada a baja. Revisiones anteriores coincidieron con esta dirección: seis ensayos cumplieron con todos los requisitos de elegibilidad, y cuatro de los seis ensayos encontraron una reducción significativa del riesgo de diarrea asociada a antibióticos con la coadministración de LGG.

Fortaleza de la evidencia: Beneficio moderado en niños; estadísticamente significativo en el análisis conjunto; calidad de la evidencia calificada de baja a moderada según los criterios GRADE.

5.2 Diarrea infecciosa aguda (pediátrica)

En ensayos clínicos, LGG (ATCC 53013) se ha utilizado para tratar la diarrea; sin embargo, ensayos controlados aleatorizados recientes no encontraron evidencia de un efecto beneficioso del tratamiento con LGG. Aunque estudios previos informaron que LGG es un agente terapéutico eficaz para la diarrea aguda en niños, un ECA reciente, amplio y de alta calidad no encontró evidencia adecuada de un efecto beneficioso del tratamiento con LGG.

Un metanálisis de tres ensayos controlados aleatorizados mostró que la administración de LGG a niños durante la estancia hospitalaria se asoció con tasas significativamente más bajas de diarrea asociada a la atención sanitaria y gastroenteritis sintomática por rotavirus en comparación con placebo.

Fortaleza de la evidencia: Mixta y en evolución. Metanálisis anteriores mostraron beneficio; un ECA reciente, amplio y de alta calidad no confirmó la eficacia. La base de evidencia se considera actualmente no concluyente para la diarrea infecciosa aguda en niños, y los hallazgos dependen en gran medida de la población de estudio específica y del entorno.

5.3 Síndrome del intestino irritable (SII)

Varios ensayos controlados han investigado los efectos de Lactobacillus rhamnosus GG sobre los síntomas del SII en adultos y en niños; estos estudios han sugerido que L. rhamnosus GG no es eficaz en el tratamiento de las molestias intestinales comunes en adultos, pero puede ofrecer cierta ayuda a los niños que padecen SII.

En un metanálisis de estudios pediátricos, la intensidad del dolor se redujo significativamente en la población de estudio general y en el subgrupo de SII; la frecuencia del dolor se redujo significativamente solo en el subgrupo de SII; se concluyó que el uso de LGG aumenta moderadamente el éxito del tratamiento en niños con trastornos gastrointestinales funcionales relacionados con dolor abdominal.

Clínicamente, se ha demostrado que LGG mejora los síntomas del SII, retrasa la aparición de la reservoritis tras la cirugía por colitis ulcerosa y mantiene la remisión en la colitis ulcerosa.

Fortaleza de la evidencia: Evidencia positiva modesta en el SII pediátrico (dolor abdominal); la evidencia para el SII en adultos no es convincente según los ensayos controlados actuales. La evidencia es preliminar y mixta.

5.4 Dermatitis atópica y prevención de alergias

En un estudio publicado en The Lancet, Kalliomäki y sus colaboradores demostraron que la combinación del tratamiento prenatal materno (2–4 semanas) y postnatal pediátrico (6 meses) con LGG (10¹⁰ UFC diarias, en cápsulas o en agua) en familias con antecedentes de enfermedad atópica redujo significativamente el riesgo de eccema a los 2, 4 y 7 años de edad. Sin embargo, la rinitis alérgica y el asma tendieron a ser más frecuentes en el grupo tratado con LGG y no se encontraron diferencias significativas en la incidencia de alergia a la leche de vaca; además, Kopp y sus colaboradores no pudieron reproducir los resultados beneficiosos contra el eccema utilizando un protocolo y una concentración similares, y se desconoce la razón de estos resultados diferentes, aunque se cree que el distinto trasfondo genético de las poblaciones estudiadas (finlandesa frente a alemana) podría desempeñar un papel.

Las dosis diarias de LGG utilizadas en los ECA incluidos variaron entre 1,0 × 10⁹ unidades formadoras de colonias (UFC) y 1,8 × 10¹⁰ UFC, con tamaños de muestra que oscilaron entre 105 y 250. En ensayos clínicos, los lactantes de 0 a 2 años presentaron una menor incidencia de eccema atópico cuando sus madres habían recibido LGG durante el embarazo, y el efecto preventivo de LGG se extendió hasta los 4 años.

Un metanálisis de cinco ECA con 889 sujetos concluyó que LGG no era eficaz para la prevención primaria del eccema en niños, cuando se administraba tanto prenatal como postnatalmente.

Fortaleza de la evidencia: Contradictoria. Algunos ECA individuales muestran beneficio en la prevención del eccema cuando se administra en el período perinatal; un metanálisis de cinco ECA no encontró efecto. Los resultados parecen depender de la población y no son suficientemente consistentes como para respaldar una recomendación general. La evidencia se considera preliminar y mixta.

5.5 Salud urogenital (cepa GR-1)

Lactobacillus rhamnosus GR-1 y L. fermentum RC-14 son cepas probióticas bien caracterizadas con eficacia en la prevención y el tratamiento de infecciones urogenitales en mujeres. Un ensayo aleatorizado y controlado con placebo en 64 mujeres sanas que recibieron cápsulas orales diarias de Lactobacillus rhamnosus GR-1 y Lactobacillus fermentum RC-14 durante 60 días no mostró efectos adversos; el análisis microscópico mostró la restauración desde una microflora de vaginosis bacteriana asintomática hacia una microflora normal colonizada por lactobacilos en el 37 % de las mujeres durante el tratamiento con lactobacilos, en comparación con el 13 % con placebo (P = 0,02).

Para determinar el efecto de Lactobacillus rhamnosus GR-1 y Lactobacillus reuteri RC-14 administrados por vía oral dos veces al día durante 12 semanas sobre la microbiota vaginal de mujeres embarazadas, se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 86 mujeres embarazadas asintomáticas con puntuaciones de Nugent intermedias o de vaginosis bacteriana a las 13 semanas; tras las pérdidas de seguimiento, 32 mujeres que recibieron probióticos y 34 que recibieron placebo completaron el estudio; la puntuación de Nugent volvió a la normalidad en el 30 % de las mujeres de ambos grupos a las 28 semanas y se mantuvo hasta las 35 semanas.

Las revisiones sistemáticas indican evidencia de calidad moderada para los beneficios en la salud urogenital, aunque se necesitan estudios más amplios y a largo plazo para establecer protocolos de dosificación óptimos.

Fortaleza de la evidencia: La cepa GR-1 (en combinación con L. reuteri RC-14) muestra evidencia clínica de calidad moderada para la restauración de la flora vaginal en la vaginosis bacteriana. El tamaño del efecto es modesto en algunos ensayos. La evidencia es más sólida para los criterios de valoración microbiológicos (normalización de la flora) que para la resolución de los síntomas clínicos. Aún se necesitan ensayos confirmatorios de mayor tamaño.

5.6 Prevención de la diarrea asociada a la atención sanitaria y por rotavirus

Un metanálisis de tres ensayos controlados aleatorizados mostró que la administración de LGG a niños durante la estancia hospitalaria se asoció con tasas significativamente más bajas de diarrea asociada a la atención sanitaria y gastroenteritis sintomática por rotavirus en comparación con placebo; también se ha demostrado que el tratamiento con LGG reduce el dolor abdominal en niños con trastornos gastrointestinales funcionales, como el síndrome del intestino irritable.

Fortaleza de la evidencia: Preliminar a moderada; basada en un número limitado de ECA. El hallazgo es consistente, pero se deriva de un conjunto reducido de ensayos.

5.7 Enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

Clínicamente, se ha demostrado que LGG retrasa la aparición de la reservoritis tras la cirugía por colitis ulcerosa y mantiene la remisión en la colitis ulcerosa. Sin embargo, la base de evidencia clínica de LGG en la EII es limitada en alcance y escala, y estos hallazgos deben considerarse preliminares. Faltan ECA grandes y con potencia estadística adecuada específicamente para indicaciones de EII.

Fortaleza de la evidencia: Muy preliminar; en su mayoría ensayos pequeños y estudios mecanísticos. No es suficiente para respaldar recomendaciones clínicas amplias en este momento.

6. Sistemas corporales asociados con L. rhamnosus

• Tracto gastrointestinal: Prevención y tratamiento de la diarrea (asociada a antibióticos, nosocomial, por rotavirus); manejo de los síntomas del SII; mantenimiento de la remisión en la EII; mejora de la función de la barrera intestinal.
• Sistema inmunitario: Modulación de las respuestas inmunitarias del huésped, incluida la inhibición de patógenos y la mejora de la función de la barrera epitelial.
• Tracto urogenital: Colonización del tracto genitourinario, proporcionando efectos protectores contra infecciones como las infecciones urinarias y la vaginosis bacteriana.
• Piel/enfermedad atópica: En ensayos clínicos, los lactantes presentaron una menor incidencia de eccema atópico cuando sus madres recibieron LGG durante el embarazo; L. rhamnosus es la especie de Lactobacillus más estudiada.
• Inmunidad mucosa (intestinal): p40 promueve la producción de IgA mediante la regulación positiva del ligando inductor de proliferación (APRIL) y estimula la expresión y producción del gen de la mucina.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

Las dosis de L. rhamnosus se expresan en unidades formadoras de colonias (UFC) en lugar de por peso. Las siguientes dosis se extraen directamente de investigaciones clínicas reportadas:

• Prevención de la diarrea asociada a antibióticos (adultos y niños): Los ensayos del metanálisis principal utilizaron LGG en una población de 1308 participantes en 11 ECA. Dosis típicas para la prevención de la DAA: 1 × 10⁹–1 × 10¹⁰ UFC/día, iniciadas de forma concurrente con el antibiótico y continuadas durante el tratamiento más 1–2 semanas.
• Prevención del eccema (perinatal): LGG se administró a 10¹⁰ UFC diarias (cápsulas o en agua) durante 2–4 semanas prenatalmente y 6 meses postnatalmente.
• Rango de dosis en ECA de prevención del eccema: Las dosis diarias de LGG variaron entre 1,0 × 10⁹ UFC y 1,8 × 10¹⁰ UFC en los ECA incluidos.
• Restauración de la flora vaginal (GR-1 + RC-14, oral): Se utilizó administración oral dos veces al día durante 12 semanas en un ensayo con mujeres embarazadas. Un estudio de 12 semanas con 100 participantes utilizó una administración diaria de 10⁹ UFC.
• Vaginosis bacteriana (oral, ECA con 64 mujeres): Se utilizaron cápsulas orales diarias de L. rhamnosus GR-1 y L. fermentum RC-14 durante 60 días.
• Rango clínico general: El rango de dosificación óptimo va de 10⁹ a 10¹⁰ UFC/día, dependiendo de la indicación específica y la población tratada; se han usado con seguridad dosis de hasta 10¹¹ UFC/día en ensayos clínicos.
• Formulaciones infantiles: Las formulaciones infantiles suelen usar 1 × 10⁸–1 × 10⁹ UFC.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones

Perfil general de seguridad

LGG está generalmente reconocido como seguro (GRAS) para la mayoría de las poblaciones; los efectos secundarios comunes son poco frecuentes, y algunos individuos reportan síntomas gastrointestinales leves como hinchazón y gases; no se han reportado eventos adversos significativos en grandes ensayos clínicos.

Existe evidencia convincente a favor de la seguridad de la cepa GG de L. rhamnosus proveniente de datos de vigilancia finlandeses que muestran que no hubo aumento en la bacteriemia por Lactobacillus durante la década de 1990 a 2000, a pesar de la creciente popularidad de este probiótico específico; los lactobacilos representaron solo el 0,02 % de todos los hemocultivos positivos. La ausencia de cualquier cambio en la prevalencia de la bacteriemia por Lactobacillus, particularmente la debida a la cepa GG de L. rhamnosus, resulta notable dado que el consumo de LGG aumentó de 1 L por persona al año en Finlandia a 6 L por persona al año durante el período estudiado.

Riesgo en individuos inmunocomprometidos

El creciente número de reportes sobre morbilidad y mortalidad asociadas a la bacteriemia por Lactobacillus en pacientes inmunocomprometidos ha generado preocupaciones de seguridad sobre su uso en este grupo. Consideradas en su mayoría de baja virulencia o concomitantes, las especies de Lactobacillus podrían ser patógenos oportunistas en pacientes inmunocomprometidos y trasplantados, y podrían estar relacionadas con una mayor mortalidad.

Otros factores de riesgo reportados para la bacteriemia por Lactobacillus incluyen catéteres intravenosos, hospitalización o cirugía previas, y el uso de antibióticos de amplio espectro. Los pacientes con pérdida de la integridad de la barrera mucosa intestinal también presentan mayor riesgo; la translocación intestinal y la diseminación sistémica de los organismos podrían constituir la patogénesis subyacente de las infecciones invasivas en pacientes inmunocomprometidos.

La FDA ha identificado la inmunosupresión, la cardiopatía estructural, el estado de hospitalización, el embarazo y el potencial de translocación del probiótico a través de la pared intestinal como factores que podrían conferir riesgo de eventos adversos en los ensayos clínicos con probióticos.

Riesgo de infección y catéteres venosos centrales

Se produjo bacteriemia en un entorno de cuidados intensivos en presencia de un catéter venoso central; los expertos recomiendan una higiene de manos escrupulosa al manipular catéteres venosos centrales después de manejar preparaciones probióticas.

Variación intraespecífica y posible daño

Se ha descubierto un clado único y clínicamente relevante que comprende aislados de L. rhamnosus provenientes de una infección de pulpa dental junto con aislados del lavado broncoalveolar de un paciente en cuidados críticos, lo que sugiere que la variación intraespecífica dentro de L. rhamnosus puede correlacionarse tanto con resultados perjudiciales como beneficiosos. Esto pone de relieve que no todas las cepas de L. rhamnosus son equivalentes en cuanto a su perfil de seguridad o beneficio.

Interacciones probiótico-antibiótico

LGG no presenta interacciones farmacológicas significativas, pero puede reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados a los antibióticos. Debido a que LGG es una bacteria viva, la administración simultánea con antibióticos puede reducir el recuento de organismos viables; para preservar la viabilidad del probiótico, la administración suele espaciarse de la dosis del antibiótico, aunque esta práctica varía entre los ensayos clínicos.

Limitaciones en el reporte de daños

El reporte de daños en las publicaciones de ECA que evalúan probióticos, prebióticos y simbióticos suele ser deficiente o inadecuado, y no puede concluirse de forma generalizada que estas intervenciones sean seguras sin reportar datos de seguridad. Esta es una importante advertencia metodológica que limita las conclusiones definitivas sobre seguridad en el conjunto de la literatura clínica sobre LGG.

Estatus regulatorio

LGG se comercializa generalmente como suplemento dietético bajo la Dietary Supplement Health and Education Act (DSHEA) en Estados Unidos, siendo el fabricante responsable del cumplimiento de los requisitos de etiquetado y de las Buenas Prácticas de Fabricación. El NCCIH (Centro Nacional de Salud Complementaria e Integrativa) y otros organismos del NIH reconocen los posibles beneficios de los probióticos en determinadas condiciones, pero enfatizan la especificidad de cepa y las limitaciones de la evidencia, y recomiendan realizar más investigación de alta calidad.

Referencias

• Vargas García CE et al. "Piliation of Lactobacillus rhamnosus GG Promotes Adhesion, Phagocytosis, and Cytokine Modulation in Macrophages." Applied and Environmental Microbiology (PMC4345371)
• Lebeer S et al. "Functional analysis of Lactobacillus rhamnosus GG pili in relation to adhesion and immunomodulatory interactions with intestinal epithelial cells." Applied and Environmental Microbiology (PubMed 22020518)
• LGG-Derived Soluble Mediators Modulate Adaptive Immune Cells. PMC6048560
• Szajewska H, Kołodziej M. "Systematic review with meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children and adults." Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2015.
• Cremonini F et al. "Is Lactobacillus rhamnosus GG effective in preventing the onset of antibiotic-associated diarrhoea: a systematic review." Journal of Chemotherapy, 2005. (PubMed 16113542)
• DARE: Is Lactobacillus rhamnosus GG effective in preventing the onset of antibiotic-associated diarrhoea: a systematic review. NCBI Bookshelf (NBK71953)
• PMC6737314: Efficacy of Lactobacillus rhamnosus GG in treatment of acute pediatric diarrhea: A systematic review with meta-analysis
• Segers ME, Lebeer S. "Towards a better understanding of Lactobacillus rhamnosus GG–host interactions." Microbial Cell Factories (PMC4155824)
• PMC6163317: Lactobacillus rhamnosus GG in the Primary Prevention of Eczema in Children: A Systematic Review and Meta-Analysis
• Frontiers in Cellular and Infection Microbiology: Lactobacillus for the treatment and prevention of atopic dermatitis: Clinical and experimental evidence (2023)
• PMC8066586: The Effectiveness of Probiotic Lactobacillus rhamnosus and Lactobacillus casei Strains in Children with Atopic Dermatitis and Cow's Milk Protein Allergy
• PMC119863: Persistence of Lactobacillus fermentum RC-14 and Lactobacillus rhamnosus GR-1 but Not L. rhamnosus GG in the Human Vagina
• Reid G et al. "Oral use of Lactobacillus rhamnosus GR-1 and L. fermentum RC-14 significantly alters vaginal flora." FEMS Immunology & Medical Microbiology, 2003. (PubMed 12628548)
• PMC7071157: Effect of Oral Probiotic Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14 on the Vaginal Microbiota, Cytokines and Chemokines in Pregnant Women
• PMC5116675: The lectin-like protein 1 in Lactobacillus rhamnosus GR-1 mediates tissue-specific adherence to vaginal epithelium and inhibits urogenital pathogens
• PMC4490230: Risk and Safety of Probiotics (NIH)
• PMC10976466: Recurrent Lactobacillus Rhamnosus Bacteremia and Complications in an Immunocompromised Patient With History of Probiotic Use
• PMC7058391: Lactobacillus rhamnosus Bacteremia in an Immunocompromised Renal Transplant Patient
• PMC6363076: Lactobacillus rhamnosus GG prevents epithelial barrier dysfunction induced by interferon-gamma and fecal supernatants from IBS patients
• PMC3747754: Probiotics and irritable bowel syndrome (NIH)
• PubMed 21507030: Meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG for abdominal pain-related functional gastrointestinal disorders in childhood
• PMC4006995: Lactobacillus rhamnosus GG: An Updated Strategy to Use Microbial Products to Promote Health
• PMC9323162: Effects of Spore-Displayed p75 Protein from Lacticaseibacillus rhamnosus GG on the Transcriptional Response of HT-29 Cells
• PMC6607858: P40 and P75 Are Singular Functional Muramidases Present in the Lactobacillus casei/paracasei/rhamnosus Taxon
• PMC3019367: Functional Analysis of the p40 and p75 Proteins from Lactobacillus casei BL23
• PMC7513527: Intra-species variation within Lactobacillus rhamnosus correlates to beneficial or harmful outcomes: lessons from the oral cavity
• PMC6113361: Identification and Classification for the Lactobacillus casei Group
• PMC5437165: In silico Prediction, in vitro Antibacterial Spectrum, and Physicochemical Properties of a Putative Bacteriocin Produced by Lactobacillus rhamnosus Strain L156.4
• Frontiers in Microbiology: Naturally Fermented Milk From Northern Senegal: Bacterial Community Composition and Probiotic Enrichment With Lactobacillus rhamnosus (2018)
• PMC6048217: Lactobacillus rhamnosus Probiotic Food as a Tool for Empowerment Across the Value Chain in Africa
• PMC3407149: Risks Associated with High-Dose Lactobacillus rhamnosus in an Escherichia coli Model of Piglet Diarrhoea
• ScienceDirect Topics: Lactobacillus rhamnosus – an overview