Vitamina A (retinol y carotenoides)
1. Identidad: nombres químicos, fuentes naturales y formas comunes
La vitamina A es el nombre colectivo de un grupo de compuestos liposolubles que comparten actividad biológica con el retinol. La vitamina A es un grupo de micronutrientes vitales ampliamente presentes en la dieta humana. Los productos de origen animal son una fuente rica de la forma de éster de retinilo de la vitamina, mientras que las verduras y frutas contienen carotenoides, la mayoría de los cuales son provitamina A. El organismo humano puede metabolizar las formas naturales de vitamina A y provitamina A en formas biológicamente activas —retinol, retinal y ácido retinoico— que interactúan con múltiples dianas moleculares, incluidos los receptores nucleares y la opsina en la retina.
Las dos formas principales de vitamina A en la dieta humana son la vitamina A preformada (retinol y ésteres de retinilo) y los carotenoides provitamina A, como el alfa-caroteno y el beta-caroteno, que se convierten en retinol. La vitamina A preformada proviene de productos de origen animal, alimentos fortificados y suplementos vitamínicos. Los carotenoides se encuentran de forma natural en alimentos de origen vegetal. Existen otros tipos de carotenoides presentes en los alimentos que no se convierten en vitamina A pero que tienen propiedades promotoras de la salud; entre ellos se incluyen el licopeno, la luteína y la zeaxantina.
Formas químicas
- Retinol: la forma alcohólica primaria; el estándar de referencia para la actividad de la vitamina A.
- Retinal (retinaldehído): la forma aldehídica, esencial para la fototransducción visual.
- Ácido retinoico (ácido all-trans-retinoico): la forma ácida; funciona como ligando de los receptores nucleares que regulan la transcripción génica.
- Ésteres de retinilo (p. ej., palmitato de retinilo, acetato de retinilo): formas de almacenamiento de la vitamina presentes en los tejidos animales y utilizadas en suplementos.
- Carotenoides provitamina A: principalmente beta-caroteno, alfa-caroteno y beta-criptoxantina, que se escinden en la mucosa intestinal y el hígado para producir retinal y, posteriormente, retinol.
La vitamina A es un componente crucial de diversos compuestos liposolubles, incluidos el retinol, el palmitato de retinilo y el β-caroteno. Estos compuestos son esenciales para la visión, la diferenciación celular, la integridad epitelial, la función inmunitaria y la regulación génica.
Fuentes alimentarias naturales
Entre las mejores fuentes animales de vitamina A se encuentran los huevos, el hígado, la mantequilla, la leche y pescados como el atún, las sardinas y el arenque. Las fuentes naturales de vitamina A incluyen verduras de hoja verde oscura, vegetales de color naranja, productos lácteos, hígado y pescado.
Preparaciones de suplementos y farmacéuticas
La vitamina A está disponible en suplementos independientes y en la mayoría de los multivitamínicos, a menudo en forma de retinol o sus formas de éster, como el palmitato de retinilo. Sin embargo, muchos suplementos dietéticos (como los multivitamínicos) no aportan toda su vitamina A como retinol o sus formas de éster. Por ejemplo, la vitamina A de algunos suplementos consiste parcial o totalmente en beta-caroteno u otros carotenoides.
La vitamina A (retinol) se descubrió por primera vez en 1916; en 1931 se aisló por primera vez y se determinó su estructura. La primera síntesis química se logró en 1947 y, poco después, en 1948, se produjeron los primeros lotes comerciales de vitamina A sintética. En 1948, F. Hoffmann-La Roche produjo los primeros kilogramos de vitamina A sintética (acetato), lo que eliminó la necesidad de extraer este compuesto vital de fuentes naturales.
La formulación correcta es esencial para estabilizar los derivados de la vitamina A, que son sensibles a la luz y a la oxidación.
Unidades de medida
El Valor Diario de la vitamina A es de 900 mcg de RAE para adultos y niños de 4 años en adelante, donde 1 mcg de RAE = 1 mcg de retinol, 2 mcg de beta-caroteno procedente de suplementos, 12 mcg de beta-caroteno procedente de alimentos, 24 mcg de alfa-caroteno o 24 mcg de beta-criptoxantina. El Institute of Medicine enumera las Ingestas Dietéticas Recomendadas (RDA) de vitamina A en microgramos (mcg) de equivalentes de actividad de retinol (RAE) para tener en cuenta las diferentes tasas de absorción de la vitamina A preformada y de los carotenoides provitamina A.
2. Uso tradicional e histórico
Civilizaciones antiguas
El Papiro de Ebers, un documento médico de aproximadamente 1500 a. C., describe la ceguera nocturna y sugiere un tratamiento que consiste en el consumo de hígado de animal asado. El Papiro de Ebers describe la ceguera nocturna en el antiguo Egipto. Los médicos trataban la afección exprimiendo los "jugos" de un hígado de cordero asado en los ojos de los pacientes afectados.
Los antiguos egipcios, los babilonios, los griegos y los árabes usaban hígado animal como tratamiento y curaban con éxito la enfermedad. Hipócrates (460–327 a. C.) prescribía hígado remojado en miel para la ceguera en niños malnutridos. Tanto los textos asirios que datan del 700 a. C. como los escritos médicos chinos del siglo VII d. C. indican el uso de hígado para el tratamiento de la ceguera nocturna.
El tratamiento de la ceguera con hígado animal debió originarse en observaciones empíricas y fue una práctica médica generalizada en el mundo antiguo. Esto sugiere que debió ser beneficioso, ya que de otro modo sería difícil explicar por qué este motivo sobrevivió durante dos impresionantes milenios. La causa de la ceguera nocturna es una deficiencia de vitamina A, y a lo largo de la larga historia de la medicina, se ha recomendado como remedio principal comer o aplicar hígado (a menudo de cabra) o su "sangre".
Período moderno temprano
La ceguera nocturna fue reconocida por los antiguos egipcios y griegos, y muchas autoridades desde Galeno en adelante abogaban por el hígado como remedio curativo. Los brotes de ceguera nocturna se vincularon a causas nutricionales en los siglos XVIII y XIX por von Bergen, Schwarz y otros.
La ceguera nocturna era un problema recurrente entre los marineros en travesías largas. El primero en poner a prueba de manera sistemática el antiguo remedio popular fue Eduard Schwarz (1831–1862), médico de a bordo en una fragata austríaca enviada alrededor del mundo en una exploración científica. Antes de su partida desde Viena, varios médicos habían pedido a Schwarz que probara el antiguo remedio popular de hígado de buey hervido contra la ceguera nocturna. Schwarz alimentó a los marineros con hígado de buey o de cerdo y descubrió que la visión nocturna de todos los afectados se restauraba. La cura se describió como "un verdadero milagro", y concluyó de manera enfática que la ceguera nocturna era una enfermedad nutricional.
Era del descubrimiento científico (siglos XIX a principios del XX)
El fisiólogo François Magendie realizó experimentos de privación nutricional con perros en 1816 que dieron lugar a úlceras corneales y una alta mortalidad, un hallazgo similar a la situación clínica común en los lactantes mal alimentados y abandonados en París. En la década de 1880, Nicolai Lunin demostró que había una sustancia desconocida en la leche que era esencial para la nutrición. Carl Socin sugirió que una sustancia desconocida para el crecimiento presente en la yema de huevo era liposoluble.
En 1912, un bioquímico inglés llamado Frederick Gowland Hopkins encontró factores desconocidos presentes en la leche que no eran grasas, proteínas ni carbohidratos, pero que se requerían para ayudar al crecimiento en ratas. Hopkins recibió posteriormente el Premio Nobel (en 1929) por este descubrimiento. En 1917, Elmer McCollum, de la Universidad de Wisconsin-Madison, junto con Lafayette Mendel y Thomas Burr Osborne, de la Universidad de Yale, descubrieron una de estas sustancias mientras investigaban el papel de las grasas dietéticas. En 1918, estos "factores accesorios" se describieron como liposolubles, y en 1920 se les denominó vitamina A.
Un avance fundamental en la comprensión de la naturaleza esencial de la vitamina A ocurrió en 1932, cuando el químico suizo Paul Karrer logró describir con éxito su estructura química precisa, proporcionando una base crucial para investigaciones posteriores sobre su función y permitiendo intentos de síntesis artificial. En 1925, Fridericia y Holm vincularon directamente la vitamina A con la ceguera nocturna en experimentos con animales usando ratas, y en 1929, Holm demostró la presencia de vitamina A en el tejido retiniano. En la década de 1930, Moore, Karrer, Wald y otros establecieron el papel de provitamina del β-caroteno.
Durante la Primera Guerra Mundial, Bloch realizó un ensayo clínico controlado de diferentes dietas en niños daneses malnutridos con ceguera nocturna y queratomalacia, y concluyó que la leche entera, la mantequilla y el aceite de hígado de bacalao contienen una sustancia liposoluble que protege contra la xeroftalmía.
3. Constituyentes clave y compuestos activos: mecanismos de acción
Absorción y almacenamiento
La vitamina A se absorbe en el duodeno tras ser hidrolizada por enzimas pancreáticas e intestinales y emulsionada con grasas dietéticas y ácidos biliares. La mayor parte se almacena luego en las células estrelladas hepáticas. También se almacenan cantidades significativas en el tejido adiposo y el páncreas.
Ciclo visual
El papel más significativo de la vitamina A en la visión es regenerar el cromóforo visual de la rodopsina para la recepción de luz. La percepción de la luz en los vertebrados se inicia con la activación de la rodopsina, que desencadena una reacción en cascada denominada fototransducción en los segmentos externos de los fotorreceptores. Para que la rodopsina sea sensible a la luz, es esencial el enlace covalente entre un derivado de la vitamina A, el 11-cis-retinal, y la opsina. La fotoisomerización del 11-cis-retinal a all-trans-retinal causa cambios conformacionales en la molécula de opsina que le permiten estimular la transducina. La visión continua depende del reciclaje del fotoproducto all-trans-retinal de vuelta al cromóforo visual 11-cis-retinal. Este proceso se ve posibilitado por el ciclo visual (de retinoides), una serie de reacciones bioquímicas en el fotorreceptor, el EPR adyacente y las células de Müller.
Regulación génica mediada por receptores nucleares
Los mamíferos usan la vitamina A no solo para la generación del cromóforo visual, sino también para la síntesis de la importante molécula de señalización ácido retinoico, que se une a receptores nucleares —factores de transcripción regulados por ligandos que controlan directamente la expresión génica al activarse. En el ojo, el ácido retinoico se genera mediante la oxidación del retinal por la retinaldehído deshidrogenasa (RALDH). El ácido retinoico se une a la proteína transportadora de unión al ácido retinoico celular (CRABP), que facilita su transporte al núcleo.
La señalización de RA está mediada por dos familias de receptores nucleares: RAR y RXR, que incluyen tres miembros α, β y γ para cada familia. Los receptores nucleares de retinoides suelen estar compuestos por heterodímeros de RXR y RAR, aunque los RXR pueden formar homodímeros o heterodímeros con otros receptores nucleares, como el receptor de vitamina D o los PPAR (receptores activados por proliferadores de peroxisomas). En el núcleo, el complejo RAR/RXR se une a una secuencia específica de ADN (RARE: elemento de respuesta al ácido retinoico), desempeñando generalmente funciones represoras en ausencia de ligandos y activando la transcripción de genes diana cuando se une a ellos.
Funciones biológicas de los metabolitos activos
Las diversas funciones de la vitamina A son llevadas a cabo por varios derivados metabólicamente activos, incluidos el 11-cis-retinal y el ácido all-trans-retinoico, requeridos para la visión y la regulación génica transcripcional, respectivamente. Los receptores nucleares de ácido retinoico regulan la transcripción de un gran número de genes. Además de sus funciones esenciales en el desarrollo embrionario, el ácido retinoico también es importante en el funcionamiento de muchos órganos adultos, como el sistema nervioso, el sistema inmunitario, los sistemas reproductivos masculino y femenino, el sistema respiratorio y la piel. Los retinoides también se han utilizado con éxito como agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades humanas, incluidas la leucemia y el acné.
A través de sus diversos metabolitos, la vitamina A sostiene el desarrollo fetal, la inmunidad, la visión y el mantenimiento, la regulación y la reparación de los tejidos adultos. Los niveles anormales de tejido del metabolito de la vitamina A ácido retinoico pueden dar lugar a efectos perjudiciales, como defectos congénitos, deficiencias inmunitarias, defectos proliferativos y toxicidad. Se han desarrollado mecanismos de retroalimentación intrincados que permiten a los tejidos generar niveles apropiados de metabolitos retinoides activos a pesar de las variaciones en el nivel y el formato, o en la eficiencia de absorción y conversión, de los precursores dietéticos de la vitamina A.
Hematopoyesis y desarrollo
La señalización de RA parece ser esencial para la expresión de genes implicados en la hematopoyesis del desarrollo, regulando el equilibrio entre células endoteliales y sanguíneas en el saco vitelino, promoviendo el programa hemogénico en el área aorta-gónada-mesonefros y estimulando la eritropoyesis en el hígado fetal mediante la activación de la expresión de eritropoyetina. En adultos, la señalización de RA regula la diferenciación de granulocitos y potencia la eritropoyesis.
4. Evidencia científica por área de uso
4.1 Visión y xeroftalmía
Se estima que entre 3 y 10 millones de niños, en su mayoría de países en desarrollo, desarrollan xeroftalmía anualmente, y entre 250 000 y 500 000 quedan ciegos cada año. La OMS clasificó diversas etapas de la xeroftalmía que incluyen la ceguera nocturna, la xerosis conjuntival, las manchas de Bitot, la xerosis corneal, la ulceración corneal y la cicatrización, todas relacionadas con la deficiencia de vitamina A. La ceguera nocturna es el primer síntoma ocular observado con la deficiencia de vitamina A, y responde rápidamente al tratamiento con vitamina A. La suplementación con dosis altas (60 mg) de vitamina A redujo la incidencia de ceguera nocturna en un 63 por ciento en niños nepalíes.
La xeroftalmía es la principal causa de ceguera prevenible y también de ceguera infantil. El tratamiento en las primeras etapas puede restaurar la visión, pero en pacientes con úlceras corneales se requiere cirugía; sin embargo, esto tampoco garantiza la restauración completa de la visión.
La evidencia sobre la vitamina A en la prevención y reversión de la enfermedad ocular por deficiencia de vitamina A se considera definitiva y constituye la base de los programas de salud pública a nivel mundial. Los niveles normales de vitamina A son esenciales para una buena visión, mientras que tanto el exceso como la deficiencia pueden ser perjudiciales.
4.2 Mortalidad, morbilidad infantil y enfermedades infecciosas
La base de evidencia sobre la suplementación pediátrica es una de las más sólidas de la ciencia nutricional. Una revisión sistemática y un metaanálisis que incluyeron 43 ensayos con aproximadamente 215 633 niños encontraron que 17 ensayos con 194 483 participantes reportaron una reducción del 24% en la mortalidad por todas las causas (razón de tasas = 0,76; IC del 95%: 0,69 a 0,83). Siete ensayos reportaron una reducción del 28% en la mortalidad asociada con la diarrea. La suplementación con vitamina A se asoció con una reducción de la incidencia de diarrea y sarampión (reducción del 50%, razón de tasas = 0,50; IC del 95%: 0,37 a 0,67) y una reducción de la prevalencia de problemas de visión, incluidas la ceguera nocturna y la xeroftalmía.
La Revisión Cochrane de 2022, la evaluación integral más actual, confirmó y actualizó estos hallazgos. Identificó 47 estudios con aproximadamente 1 223 856 niños. La suplementación con vitamina A (VAS, por sus siglas en inglés) redujo la incidencia de diarrea (RR 0,85; IC del 95%: 0,82 a 0,87; 15 estudios, 77 946 niños; evidencia de certeza baja), sarampión (RR 0,45; IC del 95%: 0,30 a 0,69; 2 estudios, 1982 niños; evidencia de certeza baja), manchas de Bitot (RR 0,42; IC del 95%: 0,33 a 0,53; 5 estudios, 1 063 278 niños; evidencia de certeza moderada), ceguera nocturna (RR 0,32; IC del 95%: 0,21 a 0,50; 2 estudios, 22 972 niños; evidencia de certeza moderada) y VAD (RR 0,71; IC del 95%: 0,65 a 0,78; 4 estudios, 2262 niños; evidencia de certeza moderada).
Sin embargo, no se encontró evidencia de diferencia en la incidencia de enfermedad respiratoria (RR 0,99; IC del 95%: 0,92 a 1,06; 11 estudios, 27 540 niños; evidencia de certeza baja) ni en las hospitalizaciones por diarrea o neumonía. Nueve ensayos reportaron mortalidad por diarrea y mostraron una reducción global del 12% con VAS (RR 0,88; IC del 95%: 0,79 a 0,98; 1 098 538 niños; evidencia de certeza alta).
Fuerza de la evidencia: La evidencia de que la VAS reduce la mortalidad por todas las causas y las infecciones específicas en poblaciones infantiles deficientes de países de ingresos bajos y medianos se califica como de certeza alta a moderada según la metodología GRADE. La evidencia no se extiende claramente a niños bien nutridos en entornos de altos ingresos.
4.3 Carga global y deficiencia
La deficiencia de vitamina A (VAD) persiste como un problema de salud pública mundial significativo, que afecta de manera desproporcionada a las poblaciones de países de ingresos bajos y medianos (LMIC, por sus siglas en inglés), donde la malnutrición es un problema persistente. Entre 1990 y 2021, el número global de muertes atribuibles a la VAD disminuyó de 188 458 a 17 374; la tasa estandarizada por edad disminuyó de 3,04 a 0,27 por cada 100 000 habitantes. A nivel global, los años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) atribuibles a la VAD disminuyeron de 18,79 millones a 2,63 millones. Desde 1990, la mortalidad y los AVAD atribuibles a la VAD a nivel mundial han disminuido de forma significativa, impulsados por el desarrollo socioeconómico y las intervenciones de salud pública. Sin embargo, persisten desigualdades sustanciales, y las regiones con un Índice Sociodemográfico (SDI) bajo y los hombres soportan una carga residual desproporcionada.
4.4 Cáncer de pulmón: suplementación con beta-caroteno y retinol (ensayo CARET)
Uno de los hallazgos más significativos y de advertencia en la investigación sobre la suplementación con vitamina A se refiere a la suplementación con dosis altas en fumadores. El Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de prevención primaria que incluyó a un total de 18 314 fumadores, ex fumadores y trabajadores expuestos al asbesto. Se compararon los efectos de una combinación de 30 mg de beta-caroteno al día y 25 000 UI de retinol (vitamina A) en forma de palmitato de retinilo al día con placebo.
El ensayo CARET se detuvo antes de lo previsto en enero de 1996 porque se descubrió que los participantes asignados aleatoriamente para recibir la intervención activa presentaban un aumento del 28% en la incidencia de cáncer de pulmón, un aumento del 17% en la incidencia de muerte y una mayor tasa de mortalidad por enfermedad cardiovascular en comparación con los participantes del grupo placebo.
La intervención de CARET se detuvo 21 meses antes de lo previsto debido a evidencia clara de ausencia de beneficio y evidencia sustancial de posible daño; hubo un 28% más de casos de cáncer de pulmón y un 17% más de muertes en el grupo de intervención activa. Según el análisis preespecificado de CARET, hubo un RR de 1,36 (IC del 95% = 1,07–1,73; P = 0,01) para la incidencia ponderada de cáncer de pulmón en el grupo de intervención activa en comparación con el grupo placebo, y un RR = 1,59 (IC del 95% = 1,13–2,23; P = 0,01) para la mortalidad ponderada por cáncer de pulmón.
Es importante señalar que el daño observado en CARET provino de la combinación de dosis altas suplementarias de beta-caroteno y vitamina A preformada en una población de alto riesgo (fumadores, trabajadores expuestos al asbesto). Un metaanálisis posterior de 19 estudios observacionales encontró un riesgo relativo combinado de 0,855 para la categoría más alta de ingesta dietética de vitamina A y el riesgo de cáncer de pulmón. La evidencia de 18 estudios sugirió que una categoría más alta de ingesta dietética de beta-caroteno podría reducir el riesgo de cáncer de pulmón (RR 0,768 [IC del 95%: 0,675–0,874]). Los investigadores concluyeron que las categorías más altas de ingesta dietética de beta-caroteno y vitamina A podrían reducir el riesgo de cáncer de pulmón. Esto ilustra la importante distinción entre la ingesta dietética y la suplementación con dosis altas.
No existe suficiente evidencia que respalde el uso de retinoides de origen natural para el tratamiento y la prevención del cáncer de pulmón.
4.5 Salud ósea
La evidencia actual ha arrojado resultados inconsistentes que muestran efectos positivos, negativos y nulos de la vitamina A sobre la salud ósea. Estudios en animales mostraron que los efectos negativos del retinol sobre el esqueleto se observaron a concentraciones más altas, especialmente en el hueso cortical. En humanos, la relación directa entre la vitamina A y una mala salud ósea fue más pronunciada en personas con obesidad o deficiencia de vitamina D. Desde el punto de vista mecanístico, la vitamina A influyó de manera diferencial en las etapas de la osteogénesis, potenciando la diferenciación osteoblástica temprana e inhibiendo la mineralización ósea a través de la señalización del receptor de ácido retinoico (RAR). Sin embargo, se demostró que una ingesta adecuada de vitamina A a través de alimentos o suplementos mantiene los huesos sanos.
Las revisiones sistemáticas y los metaanálisis basados en resultados han mostrado asociaciones positivas entre la ingesta de vitamina A y el retinol sérico con el riesgo de fractura de cadera. El nivel de ingesta diaria tolerable superior de vitamina A es de aproximadamente 3000 μg RAE; niveles más altos aumentan el riesgo de daño hepático crónico inducido por la vitamina A y de teratogenicidad fetal. Es importante destacar que la ingesta crónica diaria de vitamina A preformada por encima de la ingesta recomendada (700 a 900 μg RAE) pero por debajo de la ingesta tolerable superior (3000 μg RAE) puede seguir siendo perjudicial, especialmente para el sistema musculoesquelético.
Fuerza de la evidencia: La relación entre la salud ósea y la vitamina A es mixta e incompleta. Los datos disponibles sugieren que las ingestas altas de retinol preformado pueden asociarse con un mayor riesgo de fractura, pero la evidencia no es del todo consistente entre los estudios.
4.6 Salud reproductiva y desarrollo embrionario
El ácido retinoico, actuando a través de los receptores nucleares de ácido retinoico (RAR), es un potente regulador de la formación de patrones durante el desarrollo embrionario, además de ser necesario para la homeostasis de los tejidos adultos. La deficiencia de vitamina A durante el embarazo aumenta el riesgo de ceguera nocturna materna y anemia, y puede ser una causa de malformaciones congénitas. La deficiencia de vitamina A en la infancia puede causar xeroftalmía, menor resistencia a las infecciones y un mayor riesgo de mortalidad.
A través de sus diversos metabolitos, la vitamina A sostiene el desarrollo fetal, la inmunidad, la visión y el mantenimiento, la regulación y la reparación de los tejidos adultos. Por el contrario, la ingesta excesiva de vitamina A preformada durante el embarazo es teratogénica; esta es una de las principales razones por las que se ha establecido un Nivel de Ingesta Tolerable Superior específicamente para la vitamina A preformada.
5. Sistemas corporales y áreas de salud
La vitamina A tiene funciones documentadas o establecidas en los siguientes sistemas corporales:
- Sistema visual: Los metabolitos de la vitamina A son esenciales para la visión, la diferenciación celular, la integridad epitelial y la función inmunitaria. Específicamente, el 11-cis-retinal es el cromóforo de los fotopigmentos de bastones y conos.
- Sistema inmunitario: La deficiencia de vitamina A está muy extendida en los países en desarrollo. Además de las consecuencias oculares prominentes, la anemia y la deficiencia inmunitaria resaltan otras funciones críticas de la señalización de vitamina A/RA.
- Integridad epitelial y de la piel: El ácido retinoico regula la diferenciación de células epiteliales en todo el cuerpo, incluida la piel, el tracto respiratorio y el revestimiento gastrointestinal. La vitamina A es importante para la integridad y la regeneración de los epitelios respiratorio y gastrointestinal, y participa en la regulación de la función inmunitaria humana.
- Sistema reproductivo: El ácido retinoico es importante en el funcionamiento de los sistemas reproductivos masculino y femenino.
- Sistema hematopoyético: La señalización de RA parece ser esencial para la expresión de genes implicados en la hematopoyesis del desarrollo y en la estimulación de la eritropoyesis. En adultos, la señalización de RA regula la diferenciación de granulocitos y potencia la eritropoyesis.
- Sistema esquelético: La vitamina A influyó de manera diferencial en las etapas de la osteogénesis, potenciando la diferenciación osteoblástica temprana e inhibiendo la mineralización ósea a través de la señalización de RAR y la modulación de péptidos óseos relacionados con osteocitos/osteoblastos.
- Sistema nervioso: El ácido retinoico es importante en el funcionamiento del sistema nervioso.
- Regulación génica (sistémica): Los receptores nucleares de ácido retinoico regulan la transcripción de un gran número de genes.
6. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
Ingestas Dietéticas Recomendadas (RDA)
La Ingesta Dietética Recomendada (RDA) para hombres y mujeres es de 900 y 700 μg de equivalentes de actividad de retinol (RAE)/día, respectivamente. El Nivel de Ingesta Tolerable Superior (UL) para adultos se fija en 3000 μg/día de vitamina A preformada.
Dosis en ensayos clínicos
- Mortalidad/morbilidad infantil (Cochrane/metaanálisis): Se incluyeron en las principales revisiones sistemáticas ensayos aleatorizados de suplementos orales sintéticos de vitamina A en niños de 6 meses a 5 años. En la mayoría de los ensayos, se administraron dosis orales grandes únicas (100 000–200 000 UI) cada 4 a 6 meses.
- Ceguera nocturna en niños (estudio en Nepal): La suplementación con dosis altas (60 mg) de vitamina A redujo la incidencia de ceguera nocturna en un 63 por ciento en niños nepalíes.
- Ensayo CARET: El ensayo CARET probó la administración oral de beta-caroteno (30 mg/día) más palmitato de retinilo (25 000 UI/día) para disminuir la incidencia de cáncer de pulmón en poblaciones de alto riesgo.
- Cicatrización de quemaduras/heridas (serie de casos): Los pacientes recibieron vitamina A a razón de 25 000 UI tres veces por semana.
Umbrales de evaluación de la deficiencia
Una concentración sérica o plasmática de retinol de 20 mcg/dL (0,70 micromoles/L) o menos refleja con frecuencia una deficiencia moderada de vitamina A, y un nivel de 10 mcg/dL (0,35 micromoles/L) o menos se considera un indicador de deficiencia grave de vitamina A.
Valores de referencia de seguridad europeos
La teratogenicidad se seleccionó como el efecto crítico en el cual basar el UL de la vitamina A preformada. El panel de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) propone mantener el UL de la vitamina A preformada en 3000 μg RE/día para adultos. Este UL se aplica a hombres y mujeres, incluidas las mujeres en edad fértil, las mujeres embarazadas y en período de lactancia, y las mujeres posmenopáusicas. Este valor se ajustó a la baja para otros grupos de población mediante escalado alométrico, lo que dio lugar a ULs de entre 600 μg RE/día (lactantes de 4 a 11 meses) y 2600 μg RE/día (adolescentes de 15 a 17 años).
7. Consideraciones de seguridad e interacciones con fármacos y nutrientes
Vitamina A preformada frente a carotenoides provitamina A
Solo la vitamina A preformada tiene un límite tolerable superior (UL), porque cantidades altas pueden causar problemas de salud, como defectos congénitos durante el embarazo y daño hepático. El beta-caroteno no tiene UL porque las cantidades altas no causan estos problemas. La absorción de la provitamina A es variable y está sujeta a regulación por retroalimentación, lo que hace improbable que una ingesta excesiva conduzca a toxicidad.
Toxicidad aguda (hipervitaminosis A)
La toxicidad aguda es causada por una única dosis o unas pocas dosis repetidas muy altas (generalmente más de 100 veces la RDA), que se presenta en días o semanas con un complejo de síntomas típico de dolor de cabeza intenso, náuseas, vértigo, visión borrosa, dolores musculares y falta de coordinación, seguidos de descamación cutánea y alopecia. La sobredosis grave puede causar un aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo, somnolencia progresiva y coma.
Se requiere la ingesta aguda (una única dosis) de más de 200 000 μg RAE de vitamina A preformada para causar el síndrome de hipervitaminosis A aguda en adultos. Esta afección es poco frecuente y se observó históricamente en exploradores del Atlántico que ingirieron inadvertidamente grandes cantidades de hígado animal que contenía vitamina A preformada.
Toxicidad crónica
La hipervitaminosis A crónica suele presentarse entre 3 meses y varios años después de comenzar a tomar niveles moderadamente altos de vitamina A (generalmente 10 veces la RDA) y se caracteriza por piel seca, queilosis, gingivitis, dolores musculares y articulares, fatiga, embotamiento mental, depresión y anomalías en las pruebas hepáticas. La bilirrubina sérica suele estar solo ligeramente elevada. Los niveles de aminotransferasa sérica y fosfatasa alcalina aumentan de manera variable, pero generalmente solo entre 1 y 4 veces el límite superior normal.
El hígado puede aparecer hipoecogénico en la ecografía y sugerir el diagnóstico de enfermedad del hígado graso no alcohólico, pero las células cargadas de lípidos que se encuentran en la biopsia hepática no son hepatocitos, sino células estrelladas (anteriormente conocidas como células de Ito), que contienen un exceso de vitamina A. Las dosis crónicas y moderadamente altas de vitamina A (generalmente durante 1 a 8 años) pueden provocar hipertensión portal con ascitis y varices esofágicas, incluso antes de que pueda demostrarse una cirrosis manifiesta.
Teratogenicidad
La afección caracterizada por niveles elevados de vitamina A en el organismo se denomina hipervitaminosis A. La vitamina A, también conocida como teratógeno, es capaz de causar malformaciones graves. Ciertos medicamentos dermatológicos, como la isotretinoína, contienen análogos de la vitamina A. El uso prolongado o excesivo de estos medicamentos puede provocar la acumulación de reservas de vitamina A, lo que da lugar a hipervitaminosis A, toxicidad y efectos teratogénicos.
Hipercalcemia
La ingesta excesiva de vitamina A preformada, como la presente en suplementos y fuentes animales (hígado animal, aceite de hígado de pescado, lácteos y huevos), se asocia con efectos multisistémicos que pueden incluir la resorción ósea y la hipercalcemia. Por lo tanto, la toxicidad por vitamina A debe investigarse en casos inexplicados de hipercalcemia independiente de la hormona paratiroidea. Series de casos clínicos han encontrado que aproximadamente un tercio de los pacientes que recibieron dosis altas de vitamina A según un protocolo de suplementación con micronutrientes desarrollaron hipercalcemia.
Medicamentos retinoides (riesgo de toxicidad aditiva)
Ciertos medicamentos dermatológicos, como la isotretinoína, contienen análogos de la vitamina A. El uso prolongado o excesivo de estos medicamentos puede provocar la acumulación de reservas de vitamina A, lo que da lugar a hipervitaminosis A, toxicidad y efectos teratogénicos. El uso concurrente de vitamina A suplementaria con retinoides de prescripción (isotretinoína, tretinoína, acitretina) aumenta considerablemente la carga total de retinoides.
Riesgo de la suplementación con carotenoides en fumadores
El Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study (ATBC) y el Carotene and Vitamin A Efficacy Trial (CARET), los estudios de intervención más representativos sobre suplementos de beta-caroteno, encontraron fuertes asociaciones positivas entre los suplementos de beta-caroteno y el riesgo de cáncer de pulmón en fumadores activos y trabajadores expuestos al asbesto. Las implicaciones para el uso de beta-caroteno suplementario en fumadores representan uno de los hallazgos adversos mejor establecidos en la investigación sobre suplementación nutricional.
Interacciones farmacológicas
Las contraindicaciones para la suplementación con dosis altas de vitamina A incluyen el embarazo, la lactancia y la enfermedad hepática o renal. Si bien las dosis altas de vitamina A generalmente se alcanzan mediante suplementos de vitamina A, la hipervitaminosis A también puede ocurrir con una ingesta dietética excesiva de hígado, particularmente de carnívoros (osos, focas, perros) o de peces de agua salada (aceite de hígado de bacalao).
El perfil de interacción de la vitamina A con agentes farmacéuticos incluye varias interacciones clínicamente relevantes. Las dosis altas de retinol pueden potenciar los efectos anticoagulantes de la warfarina, aumentando el riesgo de hemorragia. Las interacciones entre los retinoides/carotenoides y el ácido acetilsalicílico (AAS) apenas se han explorado en la bibliografía publicada.
Con respecto al orlistat (un inhibidor de la lipasa utilizado para la obesidad): dado que la vitamina A es liposoluble, los medicamentos que reducen la absorción de grasas —incluido el orlistat— pueden reducir la absorción de todas las vitaminas liposolubles, incluida la vitamina A. Esta es una interacción fármaco-nutriente clínicamente reconocida y reportada en la información de prescripción del orlistat, aunque no se detalla más en las fuentes primarias consultadas aquí.
Vómitos asociados con la suplementación
En la bibliografía sobre suplementación pediátrica, hubo un mayor riesgo de vómitos dentro de las primeras 48 horas de la VAS (RR 1,97; IC del 95%: 1,44 a 2,69; 4 estudios, 10 541 niños; evidencia de certeza moderada). Esto generalmente es transitorio y depende de la dosis, y se ha observado de manera constante con los protocolos de suplementación oral en dosis altas en niños.
Referencias
- NIH Office of Dietary Supplements – Vitamin A and Carotenoids (Health Professional Fact Sheet)
- NIH Office of Dietary Supplements – Frequently Asked Questions
- StatPearls – Vitamin A (NCBI Bookshelf)
- StatPearls – Vitamin A Toxicity (NCBI Bookshelf)
- LiverTox – Vitamin A (NCBI Bookshelf)
- Dietary Reference Intakes for Vitamin A (National Academies / NCBI Bookshelf)
- StatPearls – Xerophthalmia (NCBI Bookshelf)
- StatPearls – Vitamin A Deficiency (NCBI Bookshelf)
- Carazo A et al. "Vitamin A Update: Forms, Sources, Kinetics, Detection, Function, Deficiency, Therapeutic Use and Toxicity." Nutrients 2021;13:1703. PMC.
- Bavik C et al. "The Role of Vitamin A in Retinal Diseases." PMC/NIH 2022.
- Schwartz S et al. "Mechanisms of Vitamin A Metabolism and Deficiency in the Mammalian and Fly Visual System." PMC 2021.
- Kedishvili NY. "Mechanisms of Feedback Regulation of Vitamin A Metabolism." PMC 2022.
- Kiser PD et al. "Retinol Dehydrogenases Regulate Vitamin A Metabolism for Visual Function." PMC 2016.
- Cañete A et al. "Role of Vitamin A/Retinoic Acid in Regulation of Embryonic and Adult Hematopoiesis." PMC 2017.
- Mayo-Wilson E et al. "Vitamin A supplements for preventing mortality, illness, and blindness in children aged under 5: systematic review and meta-analysis." BMJ 2011;343:d5094.
- Imdad A et al. "Vitamin A supplementation for preventing morbidity and mortality in children from six months to five years of age." Cochrane Database of Systematic Reviews 2022.
- Imdad A et al. "Vitamin A supplementation for preventing morbidity and mortality in children from six months to five years of age." Cochrane Database of Systematic Reviews 2017.
- Omenn GS et al. "Effects of a Combination of Beta Carotene and Vitamin A on Lung Cancer and Cardiovascular Disease." New England Journal of Medicine 1996;334:1150–1155.
- Goodman GE et al. "The Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial: incidence of lung cancer and cardiovascular disease mortality during 6-year follow-up." Journal of the National Cancer Institute 2004;96:1743–1750.
- Wu S et al. "Association of Dietary Vitamin A and β-Carotene Intake with the Risk of Lung Cancer: A Meta-Analysis of 19 Publications." PMC 2015.
- Fritz H et al. "Vitamin A and Retinoid Derivatives for Lung Cancer: A Systematic Review and Meta Analysis." PMC 2011.
- Yee MMF et al. "Vitamin A and Bone Health: A Review on Current Evidence." Molecules 2021;26(6):1757. PMC.
- EFSA Panel. "Scientific opinion on the tolerable upper intake level for preformed vitamin A and β-carotene." PMC 2024.
- Nordic Nutrition Recommendations Scoping Review – "Vitamin A." PMC 2024.
- Liamis G et al. "Hypercalcemia and vitamin A: A vitamin to keep in mind." Cleveland Clinic Journal of Medicine 2022;89(2):99–107.
- Iatrogenic Vitamin A Toxicity Leading to Hypervitaminosis and Hypercalcemia: A Case Series. PMC 2023.
- Global burden of disease study on Vitamin A Deficiency: 1990–2021 and projections. PMC 2025.
- Global, regional, and national burden of Vitamin A Deficiency (1990–2021) and projections to 2042. PMC 2025.
- Semba RD. "On the 'discovery' of vitamin A." Ann Nutr Metab 2012;61(3):192–198. PubMed.
- Kieslich C et al. "75 Years of Vitamin A Production: A Historical and Scientific Overview." Organic Process Research & Development 2023.
- Tabbara KF. "Night Blindness and Ancient Remedy." History of Ophthalmology.
- Harvard T.H. Chan School of Public Health – The Nutrition Source: Vitamin A.
- Associations of Dietary Intakes of Carotenoids and Vitamin A with Lung Cancer Risk. PMC 2022.
- Potential Drug–Nutrient Interactions of Vitamins, Minerals and Trace Elements with Acetylsalicylic Acid and Warfarin. PMC 2024.
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