Vitamina D3 (Colecalciferol): Una referencia integral
1. Identidad, química y fuentes naturales
Identidad química
La vitamina D, también conocida como calciferol, comprende un grupo de seco-esteroles liposolubles.
Las dos formas principales de vitamina D son la vitamina D2 (ergocalciferol), derivada de plantas y comúnmente utilizada en la fortificación de alimentos, y la vitamina D3 (colecalciferol), sintetizada en la piel humana a partir del 7-deshidrocolesterol y obtenida de fuentes dietéticas de origen animal.
La fórmula molecular de la vitamina D3 es C₂₇H₄₄O, y se clasifica formalmente como un secoesteroide, es decir, un esteroide en el cual uno de los anillos ha sido escindido. La vitamina D2 y la D3 difieren químicamente solo en la estructura de su cadena lateral. Las formas D2 y D3 difieren únicamente en la estructura de su cadena lateral; estas diferencias no afectan el metabolismo (es decir, la activación), y ambas formas funcionan como prohormonas.
Biosíntesis endógena
La radiación ultravioleta tipo B (UVB), con una longitud de onda de aproximadamente 290 a 320 nanómetros, penetra la piel descubierta y convierte el 7-deshidrocolesterol cutáneo en previtamina D3, que a su vez se transforma en vitamina D3.
La exposición a la radiación UVB de la provitamina D3 (7-deshidrocolesterol) en la piel rompe el anillo B para formar previtamina D3, que experimenta un reordenamiento inducido térmicamente hasta convertirse en vitamina D3.
La estación del año, la hora del día, la duración del día, la nubosidad, el smog, el contenido de melanina de la piel y el uso de protector solar se encuentran entre los factores que afectan la exposición a la radiación UV y la síntesis de vitamina D.
Fuentes dietéticas
Pocos alimentos contienen vitamina D de forma natural. La carne de pescados grasos (como la trucha, el salmón, el atún y la caballa) y los aceites de hígado de pescado se encuentran entre las mejores fuentes.
El hígado de res, las yemas de huevo y el queso contienen pequeñas cantidades de vitamina D, principalmente en forma de vitamina D3 y su metabolito 25(OH)D3.
Aunque fuentes dietéticas como los pescados grasos, el aceite de hígado de pescado y las yemas de huevo contribuyen a la ingesta de vitamina D, por lo general resultan insuficientes para mantener concentraciones séricas óptimas de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] en la mayoría de las personas.
Los pescados presentan el mayor contenido natural de vitamina D, atribuible presumiblemente a su acumulación a lo largo de la cadena alimentaria a partir de microalgas. Las microalgas contienen tanto vitamina D3 como provitamina D3, lo que sugiere que la vitamina D3 existe en el reino vegetal, y esta vitamina también se ha identificado en varias especies de plantas.
Formas comerciales y de suplementación
La vitamina D3 se fabrica mediante la irradiación del 7-deshidrocolesterol proveniente de la lanolina y la conversión química del colesterol.
Tanto la vitamina D3 como la vitamina D2 se sintetizan comercialmente y se encuentran en suplementos dietéticos o alimentos fortificados.
La vitamina D se encuentra en suplementos multivitamínicos/multiminerales. También está disponible en suplementos dietéticos que contienen únicamente vitamina D o vitamina D combinada con algunos otros nutrientes.
Las formas de presentación habituales incluyen cápsulas de gelatina blanda, comprimidos, gotas orales (particularmente para lactantes) y preparaciones masticables. La vitamina D3 de grado farmacéutico también está disponible en formulaciones inyectables intramusculares. Se han explorado sistemas de administración novedosos —nanoemulsiones, tecnología de extrusión de doble tornillo y liposomas— para superar las limitaciones de biodisponibilidad y estabilidad de las preparaciones tradicionales.
Los niveles de vitamina D en la dieta —provenientes de alimentos y suplementos— se expresan en Unidades Internacionales (UI), pero en otros contextos pueden expresarse en microgramos (μg). La actividad biológica de 1 μg de vitamina D equivale a 40 UI.
Casi la totalidad del suministro de leche en EE. UU. está fortificado con aproximadamente 3 mcg (120 UI) de vitamina D por taza. Muchas alternativas de origen vegetal, como la leche de soya, la leche de almendra y la leche de avena, están fortificadas de manera similar.
D3 versus D2: Potencia comparativa
La vitamina D3 podría ser más de tres veces más eficaz que la vitamina D2 para elevar las concentraciones séricas de 25(OH)D y mantener esos niveles durante más tiempo, y sus metabolitos presentan una afinidad superior por las proteínas fijadoras de vitamina D en el plasma.
Tradicionalmente, ambas formas se han considerado equivalentes con base en su capacidad para curar el raquitismo, y de hecho la mayoría de los pasos implicados en el metabolismo y las acciones de la vitamina D2 y la vitamina D3 son idénticos.
No pueden extraerse conclusiones firmes sobre posibles diferencias en los efectos de estas dos formas de vitamina D.
Algunos estudios han utilizado suplementos dietéticos que contienen la forma 25(OH)D3 de la vitamina D. Por dosis equivalente en microgramos, la 25(OH)D3 es de tres a cinco veces más potente que la vitamina D3.
2. Uso histórico y tradicional
Reconocimiento temprano del raquitismo
Ya a mediados del siglo XVII, Whistler y Glisson publicaron de manera independiente descripciones científicas del raquitismo —causado, como ahora sabemos, por la deficiencia de vitamina D—. Sin embargo, ninguno de los dos tratados reconoció el papel crucial de la dieta o la exposición a la luz solar en la prevención de esta enfermedad.
El raquitismo era una enfermedad común en la Inglaterra del siglo XVII. El tratado de Francis Glisson sobre el raquitismo, publicado en 1650, una contribución gloriosa a la medicina inglesa, describió con gran detalle las características clínicas y anatómicas del raquitismo.
Alrededor de 200 años después, en 1840, un médico polaco llamado Sniadecki observó que los casos de raquitismo ocurrían en niños que vivían en el centro industrial de Varsovia, pero no en niños que vivían en el campo, fuera de Varsovia.
El aceite de hígado de bacalao como remedio tradicional
Aunque los beneficios del aceite de hígado de bacalao como alimento se conocían ya desde el siglo VII, este aceite solo se propuso como tratamiento medicinal para el raquitismo en el norte de Europa a finales del siglo XVIII.
La relación entre el raquitismo y la deficiencia nutricional se sospechó y se demostró entre 1880 y 1915, al mismo tiempo que se descubrían otras sustancias vitales (vitaminas) necesarias para prevenir el beriberi, el escorbuto y la pelagra.
A principios del siglo XIX, los médicos en Europa recomendaban el aceite de hígado de bacalao no solo para el raquitismo, sino también para el dolor musculoesquelético, las enfermedades articulares y la debilidad general, sin comprender aún su mecanismo. A comienzos del siglo XX, el raquitismo era rampante entre los niños pobres que vivían en las ciudades industrializadas y contaminadas del norte de Estados Unidos.
El descubrimiento científico del siglo XX
En 1919, el investigador alemán Kurt Huldschinsky demostró que la luz ultravioleta podía curar el raquitismo, lo que condujo a la identificación de una sustancia hasta entonces desconocida en la piel responsable de este efecto.
McCollum et al. concluyeron correctamente que el factor que cura el raquitismo es una nueva vitamina, a la que llamaron vitamina D. Mientras tanto, Huldschinsky, un médico de Viena, y Chick et al. en Inglaterra descubrieron que los niños que padecían raquitismo podían curarse exponiéndolos a la luz solar de verano o a luz UV producida artificialmente.
Para 1922, el científico estadounidense Elmer McCollum denominó a este nutriente vitamina D después de aislarlo del aceite de hígado de bacalao, reconociendo que era distinto de la vitamina A.
Steenbock y Black (1924) realizaron el experimento definitivo cuando demostraron que la irradiación de ciertos alimentos (por ejemplo, aceites vegetales o levadura) aumentaba su actividad de vitamina D.
La forma biológicamente activa de la vitamina D presente en la piel, llamada D3, se caracterizó en 1936 y se demostró que resultaba de la radiación ultravioleta del 7-deshidrocolesterol. Así, la vitamina D quedó establecida como un esteroide.
Los hallazgos de McCollum demostraron que el aceite de hígado de bacalao, rico en vitamina D, podía prevenir eficazmente el raquitismo, lo que llevó a su uso generalizado en medicina. La posterior fortificación de alimentos, especialmente la leche, con vitamina D ha dado como resultado una disminución sustancial del raquitismo en los países desarrollados.
Con el descubrimiento de la vitamina D y la delimitación de las propiedades antirraquíticas del aceite de hígado de bacalao hacia la década de 1930, se hizo posible no solo tratar, sino también erradicar el raquitismo en Estados Unidos.
3. Componentes clave y activación metabólica
La cascada de hidroxilación
La vitamina D3, ya sea ingerida o sintetizada en la piel, es biológicamente inerte y requiere una hidroxilación enzimática secuencial para activarse.
La síntesis de la vitamina D en sus metabolitos biológicamente activos ocurre mediante dos pasos de hidroxilación. La primera hidroxilación tiene lugar en el hígado, donde la enzima 25-hidroxilasa convierte la vitamina D —ya sea obtenida a través de la dieta o de la luz solar— en 25-hidroxivitamina D. La segunda hidroxilación ocurre en los riñones, donde la enzima 1-alfa-hidroxilasa convierte la 25-hidroxivitamina D en la forma fisiológicamente activa.
La vitamina D3 se transporta al hígado, donde es hidroxilada en el C-25 por la enzima 25-hidroxilasa, produciendo 25OHD3, que es la principal forma circulante en los vertebrados. La 25OHD3 se hidroxila una segunda vez en el C-1 en los riñones, dando lugar al metabolito activo 1,25(OH)₂D3.
En los mamíferos, la radiación UV-B de la luz solar convierte el 7-deshidrocolesterol epidérmico (provitamina D3) en vitamina D3, la cual es transportada por proteínas plasmáticas (por ejemplo, la proteína fijadora de vitamina D) hasta el hígado y convertida en calcifediol o 25-hidroxivitamina D3 mediante hidroxilación. Aunque el colecalciferol inactivo es la forma nativa, el calcifediol es la forma de vitamina D3 medida clínicamente en las pruebas diagnósticas y funciona como un marcador sustituto de los niveles de vitamina D3 en el organismo humano.
La biosíntesis de los metabolitos activos de la vitamina D, como el calcitriol, implica pasos adicionales de hidroxilación. Estas reacciones están catalizadas por enzimas del citocromo P450, que introducen grupos hidroxilo en posiciones específicas de la molécula de vitamina D.
El perfil de seguridad de la vitamina D3 se atribuye en parte a la acción de la CYP24A1, una enzima mitocondrial del citocromo P450 responsable de la 24-hidroxilación y el catabolismo tanto de la 25(OH)D como de la 1,25(OH)₂D.
Mecanismo del receptor de vitamina D (VDR)
Una vez sintetizado en la piel mediante la exposición a la radiación ultravioleta B o ingerido a partir de fuentes dietéticas, el colecalciferol se hidroxila en el hígado y los riñones para formar su metabolito activo, el calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D), el cual ejerce efectos pleiotrópicos a través de vías genómicas y no genómicas mediadas por el receptor de vitamina D (VDR).
El calcitriol estimula el transporte transepitelial intestinal de calcio y fosfato a través de mecanismos tanto genómicos como no genómicos.
Los efectos inmunomoduladores de la vitamina D3 presentan una variabilidad interindividual significativa, con una eficacia clínica que depende en gran medida de factores específicos del paciente, incluidos los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] y los polimorfismos del gen VDR.
Absorción
Ambas formas de vitamina D se absorben bien en el intestino delgado. La absorción ocurre por simple difusión pasiva y mediante un mecanismo que involucra proteínas transportadoras de la membrana intestinal.
La presencia concurrente de grasa en el intestino mejora la absorción de vitamina D, pero parte de la vitamina D se absorbe incluso sin grasa dietética.
Ni el envejecimiento ni la obesidad alteran la absorción intestinal de vitamina D.
4. Evaluación del estado de vitamina D
La concentración sérica de 25(OH)D es el principal indicador del estado de vitamina D.
El mejor método para determinar el estado de vitamina D y, en particular, una deficiencia de vitamina D, es la medición de la 25-hidroxivitamina D sérica (25(OH)D), que refleja tanto la ingesta dietética de vitamina D como la exposición solar.
La evaluación de la deficiencia de vitamina D implica medir los niveles séricos de la forma 25-hidroxi, considerándose deficiencia los valores inferiores a 20 ng/mL e insuficiencia los niveles entre 20 y 30 ng/mL.
El Institute of Medicine (IOM, Academia Nacional de Ciencias de EE. UU.) considera que la concentración mínima de 25(OH)D de 20 ng/mL (50 nmol/L) es fisiológicamente adecuada para al menos el 97.5 % de la población.
Ha existido controversia sobre qué concentraciones exactas de 25(OH)D definen la deficiencia y la suficiencia de vitamina D.
Las poblaciones de alto riesgo, como las personas con exposición solar limitada, los adultos mayores y las personas con trastornos de malabsorción, requieren tamizaje y monitoreo rutinarios para garantizar un estado óptimo de vitamina D.
Según datos de la National Health and Nutrition Examination Survey, la mayoría de las personas en Estados Unidos consumen menos de las cantidades recomendadas de vitamina D.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Salud ósea, raquitismo y osteomalacia
La evidencia sobre la vitamina D3 en el tratamiento y la prevención del raquitismo nutricional y la osteomalacia es sólida y está establecida históricamente. Tradicionalmente, ambas formas se han considerado equivalentes con base en su capacidad para curar el raquitismo. La vitamina D3 favorece la absorción de calcio, lo cual es esencial para la mineralización ósea. La vitamina D desempeña un papel crucial en la mejora de la absorción de calcio, la modulación de la remodelación ósea y el apoyo a la función muscular.
Se recomienda una dosis de 400 UI/día (10 µg) de vitamina D, junto con 500 mg/día de calcio dietético, para la prevención del raquitismo. Para el tratamiento del raquitismo nutricional, deben administrarse 2000 UI/día (50 µg) de vitamina D durante al menos 3 meses, junto con 500 mg/día de calcio.
Para la prevención de la osteoporosis en adultos mayores, el panorama clínico es más matizado. Un metaanálisis de 11 ECA no encontró una reducción del riesgo de ninguna fractura (RR, 1.06; IC del 95 %, 0.98–1.14) ni de fractura de cadera (RR, 1.14; IC del 95 %, 0.98–1.32), pero estos ensayos estuvieron limitados por una dosificación poco frecuente. Se ha recomendado la suplementación combinada con 800 UI de vitamina D al día y 1200 mg de calcio al día para la prevención de fracturas en adultos mayores institucionalizados y en aquellos con niveles bajos de vitamina D.
Revisiones paraguas de revisiones sistemáticas y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados (ECA) no han encontrado evidencia de que la suplementación con vitamina D sola reduzca el riesgo de fracturas. El estudio VITAL (n=25,871) encontró que la suplementación diaria con 2000 UI de vitamina D3 durante una mediana de seguimiento de 5.3 años tuvo un efecto insignificante sobre la incidencia de fracturas en hombres mayores (≥50 años) y mujeres mayores (≥55 años).
Los regímenes en dosis altas de bolo han mostrado efectos paradójicamente negativos en algunos estudios. La administración oral anual de 500,000 UI de vitamina D en forma de colecalciferol (equivalente a 1400 UI/día) resultó perjudicial, ya que se asoció con un riesgo 15 % mayor de caídas.
Un metaanálisis que incluyó 14 ECA encontró que la administración mensual intermitente de vitamina D3 (equivalente a más de 800 UI por día) no redujo significativamente los riesgos de caídas y fracturas, con razones de riesgo de 1.02 (0.98–1.05) y 0.95 (0.87–1.04), respectivamente.
Los estudios clínicos han demostrado que la suplementación con vitamina D, particularmente cuando se combina con entrenamiento de resistencia o ejercicio con carga de peso, puede mejorar significativamente la DMO, reducir el riesgo de caídas y aumentar la calidad de vida general en personas con osteoporosis.
En general, la evidencia es más sólida para la vitamina D3 combinada con calcio en adultos mayores institucionalizados y en aquellos con deficiencia confirmada; la evidencia sobre la reducción de fracturas en la población general que vive en la comunidad mediante la vitamina D3 sola no está bien respaldada por la evidencia actual de ECA.
5.2 Función inmunitaria e infecciones respiratorias
La vitamina D3 tiene varias funciones establecidas en la inmunomodulación. Induce la expresión de una amplia gama de péptidos antimicrobianos (PAM), incluidas la catelicidina y las β-defensinas, con actividad antimicrobiana de amplio espectro contra bacterias, virus y hongos. Estos péptidos son importantes para la eliminación de infecciones y el mantenimiento de la integridad de la piel, el tracto respiratorio y la mucosa intestinal.
La vitamina D3 modula la activación y la función de los macrófagos y los monocitos, componentes cruciales del sistema inmunitario innato. Se ha informado que la vitamina D3 induce la diferenciación de los macrófagos y aumenta su capacidad de fagocitar bacterias, al mismo tiempo que suprime la producción de citocinas inflamatorias como la IL-6 y el TNF-α.
Tras su conversión en calcitriol, la vitamina D3 dirige la inmunidad adaptativa ajustando la función de los linfocitos T y B. Favorece la diferenciación de las células T reguladoras (Treg), que son fundamentales para mantener la tolerancia inmunitaria y prevenir enfermedades autoinmunes.
En cuanto a las infecciones respiratorias en particular, un metaanálisis de 2017 con datos de 25 ensayos controlados aleatorizados (ECA) sobre la suplementación con vitamina D para la prevención de infecciones respiratorias agudas (IRA) reveló un efecto protector de esta intervención. Los estudios observacionales han mostrado una correlación inversa entre los niveles de 25-hidroxivitamina D y la aparición de infecciones del tracto respiratorio tanto en niños como en adultos. Sin embargo, el riesgo de confusión causado por un ajuste inadecuado es una limitación importante de los diseños de estudios observacionales.
Los ensayos clínicos han demostrado que las personas con niveles adecuados de vitamina D3 presentan una menor incidencia de infecciones respiratorias, mejores resultados en enfermedades autoinmunes y una menor inflamación. Sin embargo, la dosis óptima y los efectos a largo plazo de la suplementación con vitamina D3 siguen siendo áreas de investigación activa.
5.3 Enfermedad autoinmune
La investigación ha examinado sistemáticamente los mecanismos inmunomoduladores de la vitamina D3 y ha evaluado la evidencia de traducción clínica en la psoriasis, el lupus eritematoso sistémico (LES), la artritis reumatoide (AR), la diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
La naturaleza dual de la vitamina D3 —que mejora la defensa antimicrobiana y a la vez suprime la inflamación excesiva— representa tanto oportunidades como desafíos para su traducción clínica. Esta inmunomodulación dependiente del contexto significa que los efectos terapéuticos varían significativamente entre las diferentes enfermedades autoinmunes, como lo evidencian las diferencias de eficacia observadas entre la psoriasis (que responde bien al tratamiento tópico) y las enfermedades sistémicas como el LES y la AR (donde la suplementación oral muestra efectos limitados).
La suplementación con vitamina D, con o sin ácidos grasos omega-3, redujo la enfermedad autoinmune en un 22 % en el estudio VITAL. Este fue un análisis de un resultado secundario y requiere confirmación en ensayos diseñados prospectivamente y centrados específicamente en criterios de valoración autoinmunes.
5.4 Cáncer
La evidencia epidemiológica y de laboratorio ha generado un interés considerable en la relación entre el estado de vitamina D3 y el riesgo de cáncer, pero los ensayos de intervención a gran escala han arrojado resultados mixtos.
El VITamin D and OmegA-3 TriaL (VITAL) fue un ensayo nacional, aleatorizado, controlado con placebo, factorial 2×2, de vitamina D3 (colecalciferol, 2000 UI/día) y ácidos grasos omega-3 marinos (1 g/día) para la prevención del cáncer y la enfermedad cardiovascular. Participaron 25,871 hombres estadounidenses ≥50 años y mujeres ≥55 años, incluidos 5,106 afroamericanos. Los criterios de valoración primarios fueron el cáncer invasivo total y los eventos cardiovasculares mayores.
La suplementación con vitamina D no redujo ninguno de los criterios de valoración primarios.
Sin embargo, los análisis secundarios de los datos de VITAL identificaron una posible señal para la mortalidad: la vitamina D no redujo significativamente el criterio de valoración primario de incidencia total de cáncer invasivo (razón de riesgo [HR]=0.96 [IC del 95 % 0.88–1.06]), pero mostró una señal prometedora de reducción de la mortalidad total por cáncer (HR=0.83 [0.67–1.02]), especialmente en los análisis que tuvieron en cuenta el período de latencia excluyendo los primeros dos años de seguimiento (HR=0.75 [0.59–0.96]).
Muchos estudios han mostrado el efecto protector de la vitamina D contra diversos tipos de cáncer a través de diferentes mecanismos, como el control de la supervivencia, la diferenciación, la proliferación, la invasividad y la metástasis de las células tumorales. Sin embargo, se trata en gran medida de hallazgos observacionales o de laboratorio, y la evidencia clínica de los ECA aún no respalda la suplementación rutinaria para la prevención del cáncer en la población general.
5.5 Enfermedad cardiovascular
La vitamina D ha suscitado un interés científico considerable por su posible papel en la modulación de la salud cardiovascular. Los estudios observacionales y los metaanálisis han informado de manera consistente asociaciones entre las concentraciones séricas bajas de 25(OH)D —típicamente definidas como <50 nmol/L— y un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y de mortalidad relacionada con estas. Sin embargo, los hallazgos de los ensayos controlados aleatorizados (ECA) de gran escala siguen siendo no concluyentes, lo que limita la capacidad de establecer inferencias causales definitivas.
VITAL es el primer gran ensayo sobre vitamina D en dosis moderadas o altas para la prevención de enfermedades cardiovasculares. Sus hallazgos cardiovasculares nulos concuerdan con los resultados de ensayos anteriores.
El Finnish Vitamin D Trial (FIND) fue un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, de 5 años de duración, realizado en 2,495 participantes masculinos ≥60 años y participantes femeninas posmenopáusicas ≥65 años de la población general finlandesa, libres de enfermedad cardiovascular o cáncer previos. El estudio tuvo 3 brazos: placebo, 1600 UI/día o 3200 UI/día de vitamina D3.
En conjunto, la evidencia actual de los ECA no respalda la suplementación con vitamina D3 para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular.
5.6 Diabetes y salud metabólica
Estudios observacionales recientes han mostrado una posible correlación entre la deficiencia de vitamina D y el cáncer, la enfermedad cardiovascular, la diabetes, las enfermedades autoinmunes y la depresión. Sin embargo, la distinción entre la correlación observada en estudios observacionales y la causalidad demostrada en ECA es fundamental.
La vitamina D3 en dosis altas ha demostrado beneficios en poblaciones específicas, incluida la mejora de la densidad mineral ósea, la homeostasis inmunitaria, el control glucémico y la reducción de la inflamación.
En pacientes con enfermedad renal crónica, fibrosis quística y enfermedad inflamatoria intestinal, la suplementación dirigida se ha asociado con mejoras clínicas.
La evidencia sobre la mejora del control glucémico en la diabetes tipo 2 por parte de la vitamina D3 sigue siendo mixta; las revisiones sistemáticas han mostrado mejoras modestas en los biomarcadores inflamatorios, pero efectos inconsistentes sobre la HbA1c y la glucosa en ayunas.
5.7 Función muscular y caídas en adultos mayores
Los receptores de vitamina D se expresan en el tejido del músculo esquelético, y la vitamina D3 se considera importante para la función neuromuscular. Varios estudios sugieren que la suplementación dietética con vitamina D3, en combinación con calcio, reduce el riesgo de caídas y fracturas, preservando así la movilidad y previniendo la discapacidad en las poblaciones que envejecen.
Sin embargo, las dosis intermitentes muy altas parecen ser contraproducentes. Una dosis mensual de 100,000 UI administrada durante 12 meses a residentes de instituciones de cuidados prolongados con una edad media de 81 años redujo la incidencia respiratoria aguda en un 40 %, pero se asoció con una tasa de caídas más del doble de alta en comparación con una dosis estándar de 400–1000 UI/día.
Esto indica que la eficacia o la toxicidad potencial de la suplementación con vitamina D no depende únicamente del estado basal de vitamina D, sino también, y sobre todo, del tipo de variable evaluada.
5.8 Mortalidad
Numerosos estudios observacionales han mostrado una mayor mortalidad por todas las causas asociada a la deficiencia/insuficiencia de vitamina D, de manera dependiente de la concentración de 25(OH)D. Por debajo de 30 nmol/L, la mortalidad se incrementó más del doble. Se encontró un nadir en las curvas en un nivel de 25(OH)D de alrededor de 75 nmol/L.
La suplementación con vitamina D3, pero no con vitamina D2 ni con metabolitos activos de la vitamina D, se asoció con una menor mortalidad. La vitamina D combinada con calcio redujo la mortalidad en un 6 % en un análisis agrupado a nivel de paciente de 70,528 pacientes provenientes de 8 ensayos sobre vitaminas.
Estos datos de mortalidad provienen de fuentes observacionales y metaanalíticas; las afirmaciones causales requieren mayor confirmación mediante ECA.
6. Sistemas corporales y áreas de salud relacionadas
La vitamina D3 y su metabolito activo, el calcitriol, interactúan con prácticamente todos los sistemas orgánicos a través de vías genómicas mediadas por el VDR. A continuación se resumen las principales asociaciones, por sistema corporal.
- Sistema esquelético: La vitamina D desempeña un papel crucial en la mejora de la absorción de calcio, la modulación de la remodelación ósea y el apoyo a la función muscular. Tiene un papel clínico establecido en la prevención del raquitismo, la osteomalacia y el apoyo a la densidad mineral ósea.
- Sistema inmunitario: Tras su conversión en calcitriol, la vitamina D3 dirige la inmunidad adaptativa ajustando la función de los linfocitos T y B, y favorece la diferenciación de las células T reguladoras (Treg), fundamentales para mantener la tolerancia inmunitaria y prevenir enfermedades autoinmunes.
- Sistema gastrointestinal: En mujeres posmenopáusicas, se ha demostrado que la suplementación con vitamina D mejora la absorción intestinal de calcio.
- Sistema renal: El riñón es el principal sitio de síntesis de calcitriol, y el estado de vitamina D3 está directamente vinculado a la homeostasis del calcio y el fosfato. En la enfermedad renal crónica avanzada, la conversión endógena se ve afectada.
- Sistema cardiovascular: Los estudios observacionales y los metaanálisis han informado de manera consistente asociaciones entre la 25(OH)D sérica baja y un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y de mortalidad relacionada con estas, aunque los ensayos de intervención no han demostrado beneficio.
- Sistema endocrino/metabólico: La vitamina D experimenta una primera hidroxilación en la posición 25 en el hígado, dando lugar al calcifediol, y una segunda en la posición 1 en el riñón, dando lugar al calcitriol. Este último paso es estimulado por la PTH, el IGF-I y por ingestas o concentraciones bajas de calcio o fósforo.
- Sistema neuromuscular: Los VDR en el tejido muscular implican a la vitamina D3 en la fuerza y la coordinación musculares, especialmente en adultos mayores.
- Sistema dermatológico: Las indicaciones aprobadas por la FDA para la vitamina D3 o sus derivados incluyen la psoriasis, el manejo de la hipocalcemia, el hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal crónica, y el uso fuera de indicación (off-label) para el vitíligo.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios
La vitamina D3 se administra por vía oral, transdérmica (análogos tópicos) y parenteral. Las dosis estudiadas en investigación clínica varían ampliamente:
- IDR del Institute of Medicine (2010): Los adultos más jóvenes necesitan 15 microgramos (mcg) o 600 Unidades Internacionales (UI) de vitamina D al día, y los mayores de 70 años necesitan 20 mcg (800 UI).
- Prevención del raquitismo: Se recomienda una dosis de 400 UI/día (10 µg) de vitamina D, junto con 500 mg/día de calcio dietético, para la prevención del raquitismo.
- Tratamiento del raquitismo nutricional: Deben administrarse 2000 UI/día (50 µg) de vitamina D durante al menos 3 meses, junto con 500 mg/día de calcio.
- El estudio VITAL: Se administró vitamina D3 (colecalciferol, 2000 UI/día) durante una mediana de 5.3 años en un gran ensayo de prevención primaria.
- Finnish Vitamin D Trial (FIND): Los brazos del estudio utilizaron placebo, 1600 UI/día o 3200 UI/día de vitamina D3 durante 5 años.
- Estudio en estación antártica: Al personal destinado en la Antártida durante los meses de invierno se le administraron dosis graduadas de 400, 1,000 o 2,000 UI de vitamina D3 al día durante 5 meses. Los niveles basales de 25(OH)D sérica se elevaron de aproximadamente 44 nmol/L a 57, 63 y 71 nmol/L, respectivamente.
- Regímenes de dosis alta única e intermitente: Los regímenes de dosis única alta —como 300,000 a 500,000 UI administradas de una sola vez— son tanto seguros como eficaces, y producen aumentos de la 25(OH)D sérica de aproximadamente 26–28 ng/mL en un período de 1 a 3 meses en poblaciones de adultos mayores o reumatológicas. Se ha demostrado que la dosificación de mantenimiento con 50,000 UI semanales o 100,000 UI mensuales mantiene las concentraciones séricas de 25(OH)D dentro del rango de 40–60 ng/mL, sin evidencia de toxicidad.
- ECA de consolidación de fracturas: Un ensayo probó una estrategia de dosis de carga (150,000 UI), y también comparó dosis diarias bajas (600 UI) y altas (4000 UI) de vitamina D3.
- Nivel máximo tolerable de ingesta: El límite superior seguro para la vitamina D es de 4,000 UI/día (100 mcg/día) para niños y adultos de 9 años en adelante. Un microgramo de colecalciferol (D3) equivale a 40 UI de vitamina D.
- Límites superiores en lactantes: El límite superior seguro para la vitamina D es de 1,000 UI/día (25 mcg/día) para lactantes de 0 a 6 meses, y de 1,500 UI/día (38 mcg/día) para lactantes de 7 a 12 meses.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
Deficiencia e insuficiencia de vitamina D
Según datos de la National Health and Nutrition Examination Survey, la mayoría de las personas en Estados Unidos consumen menos de las cantidades recomendadas de vitamina D.
Las poblaciones de alto riesgo, como las personas con exposición solar limitada, los adultos mayores y las personas con trastornos de malabsorción, requieren tamizaje y monitoreo rutinarios para garantizar un estado óptimo de vitamina D.
Toxicidad: hipervitaminosis D
Niveles muy altos de vitamina D en sangre (superiores a 375 nmol/L o 150 ng/mL) pueden causar náuseas, vómitos, debilidad muscular, confusión, dolor, pérdida de apetito, deshidratación, micción y sed excesivas, y cálculos renales. Niveles extremadamente altos de vitamina D pueden causar insuficiencia renal, latidos cardíacos irregulares e incluso la muerte.
Los niveles altos de vitamina D casi siempre son causados por el consumo de cantidades excesivas de vitamina D provenientes de suplementos dietéticos. No es posible obtener demasiada vitamina D por exposición al sol, porque la piel limita la cantidad de vitamina D que produce.
El Institute of Medicine (IOM) recomienda un límite superior de ingesta de 4,000 UI/día para adultos con el fin de mitigar el riesgo de toxicidad. La ingesta excesiva crónica puede conducir a hipercalcemia —caracterizada por niveles elevados de calcio sérico—, lo que resulta en manifestaciones clínicas como náuseas, disfunción renal, nefrocalcinosis y, en casos graves, calcificación vascular o arritmias cardíacas.
La vitamina D se encuentra entre las vitaminas liposolubles menos tóxicas, y la toxicidad por vitamina D es extremadamente rara, especialmente cuando se monitorea el calcio sérico.
La prevención y/o corrección de la deficiencia/insuficiencia de vitamina D con 800–1000 UI/día de vitamina D o 10 µg/día de calcifediol son seguras. Debido a su daño potencial, no deben elegirse dosis mayores administradas a largo plazo o en regímenes intermitentes sin supervisión clínica.
Efectos paradójicos de los regímenes en dosis altas de bolo
En mujeres con alto riesgo de fractura, las dosis anuales de 500,000 UI de vitamina D3 aumentaron el riesgo tanto de fracturas como de caídas. Este efecto paradójico se ha observado en múltiples ensayos con dosis de bolo muy grandes. La explicación mecanicista propuesta involucra picos suprafisiológicos de 25(OH)D que causan una regulación a la baja compensatoria del VDR, pero esto sigue en investigación.
Interacciones farmacológicas
Los medicamentos corticosteroides, utilizados para reducir la inflamación, alteran la forma en que el organismo maneja la vitamina D, lo que conduce a una menor absorción de calcio y a la pérdida de masa ósea con el tiempo.
Tanto el orlistat, un medicamento para la pérdida de peso, como la colestiramina, un medicamento para reducir el colesterol, pueden disminuir la absorción de vitamina D y de otras vitaminas liposolubles (A, E y K).
Tanto el fenobarbital como la fenitoína, utilizados para prevenir y controlar las crisis epilépticas, aumentan la degradación de la vitamina D y reducen la absorción de calcio.
En los casos de tratamiento con diuréticos tiazídicos, que disminuyen la eliminación urinaria de calcio, se recomienda el monitoreo de la concentración sérica de calcio.
En los casos de tratamiento con digitálicos y otros glucósidos cardíacos, la administración de vitamina D3 puede aumentar el riesgo de toxicidad digitálica (arritmia). Se requiere una supervisión médica estricta, junto con el monitoreo de la concentración sérica de calcio y, de ser necesario, un monitoreo electrocardiográfico.
El orlistat actúa uniéndose a los sitios activos de las lipasas gástrica y pancreática dentro del tracto gastrointestinal para bloquear la absorción de las grasas de la dieta. Dado que la vitamina D es liposoluble, el orlistat también puede inhibir la absorción de vitamina D tanto de origen dietético como suplementario.
El estado de vitamina D debe monitorearse en las personas que toman orlistat. En caso de deficiencia, sería prudente recomendar a estas personas que tomen los suplementos de vitamina D varias horas antes de su dosis de orlistat, para maximizar la absorción de la vitamina D.
Las estatinas disminuyen las concentraciones séricas de colesterol al inhibir la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de colesterol, la HMG-CoA reductasa. La vitamina D se deriva del colesterol, por lo que, al disminuir la síntesis de colesterol, las estatinas también podrían reducir la síntesis de vitamina D. Otro mecanismo potencial de interacción entre la vitamina D y las estatinas es la competencia por la actividad de la CYP3A4.
Poblaciones que requieren atención especial
Más de 5,000 participantes de raza negra se incluyeron en el ensayo VITAL, para quienes la cuestión de la eficacia de la vitamina D es particularmente relevante, ya que su síntesis cutánea de vitamina D en respuesta a la radiación solar es menor que la de las personas de otros grupos raciales o étnicos.
Las nubes, el smog, la edad avanzada y tener la piel de color oscuro reducen la cantidad de vitamina D que produce la piel.
La suplementación con vitamina D que da lugar a niveles de 25(OH)D superiores a 100 nmol/L probablemente aumenta el riesgo de caídas y fracturas.
Los análogos de la vitamina D, como el calciferol y el ergocalciferol, no deben administrarse a pacientes con hipercalcemia, síndrome de malabsorción o evidencia de toxicidad por vitamina D.
Referencias
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- MedlinePlus Medical Encyclopedia — Vitamin D
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