Apoyo al eje HPA: una referencia nutricional y de salud natural
1. Definición y descripción general
El eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA) es un conjunto complejo de influencias directas e interacciones de retroalimentación entre tres componentes: el hipotálamo (una parte del cerebro ubicada debajo del tálamo), la glándula pituitaria (una estructura con forma de guisante ubicada debajo del hipotálamo) y las glándulas adrenales (órganos pequeños y cónicos ubicados encima de los riñones). El eje HPA es un importante sistema neuroendocrino que controla las reacciones al estrés y regula muchos procesos corporales, incluidos la digestión, las respuestas inmunitarias, el estado de ánimo y las emociones, la actividad sexual, y el almacenamiento y gasto de energía.
El eje hipotalámico-hipofisario-adrenal es un sistema complejo de vías neuroendocrinas y ciclos de retroalimentación que funcionan para mantener la homeostasis fisiológica. Al regular los niveles plasmáticos de corticosteroides secretados por las glándulas adrenales, también controla muchos procesos corporales, incluidos el estado de ánimo y las emociones, la digestión, la sexualidad, el sistema inmunitario, y el almacenamiento y gasto de energía.
En el contexto de la nutrición y la salud natural, el término apoyo al eje HPA se refiere a estrategias dietéticas, de estilo de vida y de suplementación destinadas a mantener o restaurar el funcionamiento equilibrado de este sistema neuroendocrino, particularmente cuando ha sido alterado por el estrés crónico u otros factores modificables. La disfunción del eje HPA puede manifestarse como ritmos anormales de cortisol, resiliencia al estrés deteriorada, alteraciones del estado de ánimo, desregulación inmunitaria y fatiga crónica.
2. Fisiología del eje HPA
2.1 La cascada hormonal
El eje HPA es un importante sistema neuroendocrino que regula las respuestas al estrés físico, emocional y metabólico. Conecta el hipotálamo, la hipófisis anterior y la corteza adrenal a través de una serie coordinada de señales hormonales. La cascada se desarrolla de la siguiente manera:
- La hormona liberadora de corticotropina (CRH) viaja hasta la glándula pituitaria anterior, provocando que libere hormona adrenocorticotrópica (ACTH) al torrente sanguíneo.
- La ACTH llega a las glándulas adrenales y se une a la capa externa (corteza adrenal), específicamente a la región de la zona fasciculada, que entonces produce y libera cortisol al torrente sanguíneo.
- La activación de la ACTH estimula la síntesis y liberación de glucocorticoides como el cortisol y andrógenos adrenales desde la zona fasciculada y la zona reticular de la corteza adrenal, respectivamente.
2.2 Retroalimentación negativa y ritmo circadiano
El eje HPA utiliza un ciclo de retroalimentación negativa para mantener la homeostasis. Cuando los niveles de cortisol aumentan, los receptores en el hipotálamo y el hipocampo detectan el aumento y señalan al sistema para que deje de producir más, evitando la sobreestimulación y ayudando al cuerpo a regresar a un estado estable después del estrés.
El eje HPA puede activarse de tres maneras: la activación debida al reloj biológico interno ubicado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) hipotalámico, que mantiene una actividad rítmica en el sistema HPA, creando un ritmo circadiano; la liberación pulsátil de hormonas y los ciclos de retroalimentación negativa dentro del eje HPA; y las situaciones estresantes, que pueden activar el eje HPA, provocando una liberación adicional de cortisol superpuesta a los ritmos circadianos y ultradianos.
El cortisol diurno disminuye desde el despertar hasta la noche en respuesta a la modulación circadiana del núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo; una pendiente descendente es un indicador de un sistema saludable e intacto.
2.3 Sistemas corporales involucrados
El eje HPA describe un conjunto complejo de influencias de retroalimentación positiva y negativa entre el hipotálamo, la glándula pituitaria y la glándula adrenal. Estos mecanismos actúan de manera neuroendocrina para modular una serie de procesos fisiológicos como la inmunidad, la fertilidad y la respuesta del cuerpo al estrés.
La respuesta al estrés orquestada por el eje HPA es una respuesta multisistémica bien coordinada, que involucra respuestas conductuales, fisiológicas y metabólicas, con componentes estrictamente regulados que necesitan activarse en los momentos y contextos apropiados. La ACTH se produce mediante el procesamiento enzimático de la proopiomelanocortina (POMC); la escisión de la POMC genera no solo ACTH, sino también hormona estimulante de melanocitos (MSH), endorfinas y encefalinas, que regulan el dolor y el estado de ánimo.
3. Disfunción del eje HPA: cómo se presenta
3.1 Sobreactivación e infraactivación
Experimentar estrés frecuente o intenso, entre otros problemas, puede causar disfunción en el eje HPA. El eje HPA puede volverse hiperactivo (generalmente denominado disfunción del eje HPA) o hipoactivo (supresión del eje HPA). El estrés crónico conduce a una sensibilidad reducida del sistema de retroalimentación negativa que rige el eje HPA. La pérdida de este sistema de retroalimentación negativa se debe a un nivel elevado de glucocorticoides circulantes.
Es importante destacar que la desregulación del eje HPA puede ocurrir tanto durante la exposición al estrés crónico como durante semanas o meses después del cese del estrés crónico. La desregulación del eje HPA generalmente puede caracterizarse por fases distintas como resultado de la disociación entre la producción de ACTH por parte de los corticotropos hipofisarios y los glucocorticoides producidos por las células de la fasciculada adrenal.
3.2 Signos y presentaciones funcionales
La disfunción de este sistema —a menudo causada por el estrés crónico o el trauma— puede provocar fatiga, ansiedad, depresión y problemas inmunitarios. Más específicamente:
- Cognitivo: Los cambios cognitivos y del estado de ánimo se observan con frecuencia debido al impacto directo de los niveles alterados de cortisol en el cerebro. La exposición sostenida a niveles elevados de cortisol es perjudicial para el hipocampo, una región importante para la memoria y la regulación emocional, y potencialmente conduce a una reducción de su volumen y a disfunción sináptica. Estos cambios neurobiológicos se asocian con fatiga persistente, dificultad para concentrarse ("niebla mental"), ansiedad y síntomas depresivos.
- Sueño: Las personas pueden experimentar alteraciones del sueño, incluidas dificultades para conciliar el sueño, mantenerlo o despertarse sintiéndose sin descanso.
- Metabólico y físico: Los síntomas físicos pueden incluir cambios inexplicables de peso, particularmente alrededor del área abdominal, y problemas digestivos similares a los del síndrome del intestino irritable (SII). También son posibles una función inmunitaria debilitada y una percepción alterada del dolor.
- Estado de ánimo: Los adultos pueden experimentar un impacto más pronunciado del estrés crónico en el eje HPA, lo que lleva a una desregulación persistente de los niveles de cortisol, que puede contribuir a una variedad de síntomas psiquiátricos, incluido un mayor riesgo de trastornos de ansiedad y depresión.
3.3 Riesgo de enfermedad derivado
La desregulación del eje HPA da lugar a consecuencias fisiológicas derivadas, aumentando el riesgo de disfunción del sistema inmunitario, trastornos del estado de ánimo, enfermedades metabólicas y enfermedades cardiovasculares. Los trastornos relacionados con la función alterada del eje HPA incluyen la depresión, el trastorno de estrés postraumático (TEPT), la disfunción metabólica y los trastornos de ansiedad.
El estrés crónico provoca un deterioro de la retroalimentación del eje HPA, resistencia del receptor de glucocorticoides y una desregulación paradójica del cortisol, favoreciendo un estado proinflamatorio. La disfunción del eje HPA inducida por el estrés crónico interactúa con las vías inflamatorias y genera estrés oxidativo, lo que contribuye al daño celular y a la neuroinflamación que agrava aún más los síntomas depresivos. Estos procesos dan lugar a alteraciones estructurales y funcionales en el hipocampo, esencial para la regulación emocional y la función cognitiva.
4. Factores contribuyentes y asociados
4.1 Estrés psicológico crónico
El estrés psicológico crónico, como entornos laborales exigentes o relaciones inestables, es un factor desencadenante común. Esta percepción persistente de amenaza mantiene al eje HPA constantemente activo, impidiendo el descanso y la recuperación necesarios. El estrés psicológico crónico, las experiencias adversas en la infancia y la falta de apoyo social son factores importantes que contribuyen a la disfunción del eje HPA. Estos factores pueden provocar una activación persistente del eje HPA, lo que resulta en respuestas de estrés desadaptativas y un mayor riesgo de enfermedades relacionadas con el estrés.
4.2 Estrés y trauma en la primera infancia
Las experiencias traumáticas, especialmente aquellas que ocurren en la primera infancia, pueden influir profundamente en el punto de ajuste y la sensibilidad del eje HPA durante décadas. El trauma temprano en la vida provoca cambios estructurales y regulatorios duraderos, predisponiendo a la persona a una respuesta al estrés hiperreactiva o hiporreactiva más adelante en la vida.
La evidencia epidemiológica emergente demuestra que la desregulación del eje HPA inducida por el estrés adverso en la primera infancia aumenta la vulnerabilidad a los trastornos metabólicos. En particular, se ha demostrado que la exposición a un entorno adverso durante los períodos prenatal y posnatal —incluida la falta de nutrición, experiencias traumáticas como el abuso físico o sexual infantil, la negligencia o el trauma médico— es uno de los principales factores de riesgo que contribuyen al desarrollo de trastornos metabólicos, incluidos la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus tipo 2 y la hiperlipidemia.
Los componentes del ciclo de retroalimentación negativa del eje HPA pueden ser más plásticos durante la infancia temprana que en cualquier otro momento de la niñez, y la exposición al trauma durante este período puede provocar una mala recuperación del eje HPA tras el estrés agudo que se extiende, como mínimo, hasta la adolescencia.
4.3 Inflamación
Los factores estresantes biológicos, como la inflamación crónica, también desencadenan la activación del eje HPA. Las citocinas proinflamatorias, moléculas de señalización liberadas durante infecciones o afecciones autoinmunes, pueden atravesar la barrera hematoencefálica y estimular directamente el hipotálamo, tratando el estado inflamatorio interno del cuerpo como un factor estresante externo persistente.
4.4 Alteración del sueño
La mala calidad del sueño, la privación de sueño y los trastornos del sueño pueden provocar desregulación del eje HPA, caracterizada por niveles elevados de cortisol y respuestas al estrés alteradas. La desregulación del eje HPA se observa comúnmente en la obesidad, la privación de sueño y trastornos del sueño como la apnea obstructiva del sueño (AOS) y el insomnio. Muchos estudios han demostrado un aumento de los niveles de cortisol durante el período nocturno de privación total de sueño y durante la vigilia prolongada del día siguiente.
4.5 Desequilibrios dietéticos
Las dietas de tipo occidental, ricas en grasas, provocan desregulación del eje HPA y de la liberación de glucocorticoides, además de menores volúmenes del hipocampo, así como una serie de otros efectos, incluidos resistencia a la insulina, inflamación, activación de la microglía y deterioro cognitivo. Las deficiencias de micronutrientes —incluidas las deficiencias de ácidos grasos omega-3, vitaminas del grupo B, magnesio y zinc— pueden alterar la función del eje HPA.
4.6 Factores genéticos y epigenéticos
El desarrollo anormal del eje HPA puede dar lugar a alteraciones a largo plazo en la síntesis de neuropéptidos y neurotransmisores en el sistema nervioso central, así como en la síntesis de hormonas glucocorticoides en la periferia. En conjunto, estos cambios pueden potencialmente provocar una alteración en las funciones neuroendocrinas, conductuales, autonómicas y metabólicas en la edad adulta. La literatura revisada en el American Journal of Medicine (2025) señala que las fuentes sobre la disfunción del eje HPA incluyen estudios sobre influencias genéticas y epigenéticas, y la evidencia respalda el papel del estrés temprano en la vida, el trauma, los estilos de afrontamiento y los entornos sociales en la modulación de la actividad del eje HPA y los resultados relacionados con el estrés.
4.7 Desalineación circadiana
En un estudio observacional, los trabajadores nocturnos presentaron una secreción de cortisol atenuada durante las horas de trabajo y un jet lag social más pronunciado que los trabajadores diurnos, lo que indica desregulación del eje HPA. El horario de las comidas también es importante, ya que los patrones alimentarios irregulares (por ejemplo, comer tarde por la noche o ayunos prolongados) pueden alterar el cortisol, y la disfunción del eje HPA está influida por una compleja interacción de factores estresantes internos y externos, incluidos el estrés psicológico crónico, los desequilibrios dietéticos y los ritmos circadianos alterados.
5. Nutrientes, hierbas e ingredientes naturales
Las siguientes sustancias se han estudiado o utilizado en relación con la función del eje HPA. El uso tradicional y la evidencia científica se presentan por separado para cada una, con una caracterización honesta de la solidez de la evidencia.
5.1 Ashwagandha (Withania somnifera)
Uso tradicional
La ashwagandha (Withania somnifera), una hierba bien establecida en la medicina ayurvédica, es objeto de una investigación creciente por sus propiedades adaptógenas y sus funciones reguladoras en los procesos neuroinmunitarios. Adaptógenos como Withania somnifera se utilizan comúnmente en la medicina ayurvédica para el alivio del estrés y para mejorar la disfunción del eje HPA. En el Ayurveda, la raíz se usaba como rasayana (tónico rejuvenecedor), preparada como polvo de raíz (churna) tomado con leche o ghee, y tradicionalmente se indicaba para la fatiga, la debilidad y el agotamiento nervioso.
Evidencia científica
La investigación integra evidencia mecanicista, preclínica y clínica sobre las actividades inmunomoduladoras, neuroprotectoras, psiquiátricas, reguladoras del sueño y antiinflamatorias de la ashwagandha, con énfasis en sus compuestos bioactivos, como withanólidos, sitoindósidos y alcaloides. Estos compuestos modulan el eje HPA, inhiben el NF-κB, inducen la activación de Nrf2 y afectan la señalización GABAérgica, contribuyendo colectivamente a sus acciones antiinflamatorias, antioxidantes y ansiolíticas.
Los ensayos clínicos con extractos estandarizados de ashwagandha han mostrado reducciones en biomarcadores relacionados con el estrés, junto con mejoras en el rendimiento cognitivo, la calidad del sueño y los parámetros del estado de ánimo.
Un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 2020 (publicado en PubMed, PMID 32021735) encontró que los niveles séricos de cortisol se redujeron tanto con 250 mg/día como con 600 mg/día de ashwagandha (p < 0,05 y p < 0,0001, respectivamente), y los participantes que recibieron ashwagandha tuvieron una mejora significativa en la calidad del sueño en comparación con el grupo placebo. También se observó una reducción significativa en las puntuaciones de la Escala de Estrés Percibido (PSS) con ambas dosis.
Un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 2024 examinó tres dosis de un extracto de ashwagandha extraído con agua (WS): se realizó una comparación de 8 semanas de dosis de WS de 125, 250 y 500 mg, con 131 adultos inscritos y 98 incluidos en el análisis final. Una revisión demostró que la suplementación con 250-500 mg de extracto de ashwagandha al día durante 4 a 13 semanas redujo significativamente los niveles matutinos de cortisol en adultos con niveles de estrés más altos.
Una revisión sistemática y metaanálisis de 2025 (PMC12242034) concluyó que la suplementación con ashwagandha es segura y eficaz para reducir el estrés y la ansiedad en pacientes adultos, dando lugar a una reducción estadísticamente significativa de los niveles de cortisol y de las puntuaciones de la escala PSS y de la Escala de Ansiedad de Hamilton (HAM-A).
Solidez de la evidencia: Entre las más sólidas de la literatura sobre adaptógenos en cuanto a resultados relacionados con el cortisol. Múltiples ECA respaldan reducciones de modestas a significativas en el cortisol salival y sérico en poblaciones estresadas. Las limitaciones incluyen la estandarización variable de los extractos entre los ensayos y tamaños de muestra relativamente pequeños. Un informe de caso de 2026 (PMC12824993) señaló que, si bien los ensayos clínicos a corto plazo con extractos estandarizados de ashwagandha han mostrado efectos modestos de reducción del cortisol y beneficios subjetivos en el estrés, las consecuencias endocrinas a largo plazo del consumo crónico en dosis altas siguen sin caracterizarse por completo, y los datos sobre los umbrales de dosis y la duración a partir de los cuales la modulación del eje HPA se vuelve clínicamente relevante son especialmente limitados.
5.2 Rhodiola rosea
Uso tradicional
Rhodiola rosea L. tiene una larga historia de uso en la medicina tradicional para estimular el sistema nervioso, tratar la fatiga y la depresión inducidas por el estrés, mejorar el rendimiento físico y la productividad laboral, y tratar afecciones gastrointestinales e impotencia. Se ha utilizado en la medicina popular siberiana, escandinava y rusa durante siglos, y fue empleada históricamente por guerreros vikingos y cosmonautas rusos para mejorar la resistencia física y el rendimiento mental.
Constituyentes activos
Se considera que el salidrósido (rodioloside), los compuestos glucosídicos de alcohol trans-cinamílico (rodiolina, rosina, rosavina, rosarina y rosiridina) y el tirosol son los constituyentes vegetales más críticos necesarios para la actividad terapéutica. Una característica de R. rosea es su presencia única y su contenido relativamente alto de rosavinas, que no se han detectado en otras especies de Rhodiola, y que ahora son un marcador aceptado para la R. rosea genéticamente pura. Los extractos generalmente se estandarizan a un mínimo de 3,0 % de rosavinas y 1,0 % de salidrósido.
Evidencia científica
Un ensayo fundamental, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (Olsson et al., 2009; PubMed PMID 19016404) inscribió a 60 participantes que cumplían con los criterios de síndrome de fatiga relacionado con el estrés: un total de 60 personas fueron aleatorizadas, un grupo recibió cuatro tabletas diarias de extracto SHR-5 (576 mg de extracto/día), mientras que un segundo grupo recibió cuatro tabletas de placebo diarias. Se evaluaron los efectos con respecto a la calidad de vida, los síntomas de fatiga, la depresión, la atención y la respuesta de cortisol salival al despertar el día 1 y después de 28 días. Se concluyó que la administración repetida del extracto de R. rosea SHR-5 ejerce un efecto antifatiga que aumenta el rendimiento mental, particularmente la capacidad de concentración, y disminuye la respuesta de cortisol al estrés del despertar en pacientes con burnout y síndrome de fatiga.
Además de su uso tradicional bien establecido, se puede encontrar en la literatura un número significativo de publicaciones sobre la eficacia clínica de varias preparaciones de R. rosea. La mayoría de estos estudios se relacionan con la eficacia de R. rosea en términos de funciones cognitivas y rendimiento mental, incluidos varios síntomas de estrés vital, fatiga y burnout. Aunque la mayor parte de la evidencia proviene de ensayos preclínicos, varios estudios clínicos han demostrado además los efectos reparadores de R. rosea en la salud cardiovascular y reproductiva al abordar el daño inespecífico causado por el estrés. En general, los resultados proporcionan una base alentadora para la eficacia clínica de las preparaciones de R. rosea en el manejo de varios aspectos de las afecciones inducidas por el estrés.
Solidez de la evidencia: Moderada. Múltiples ECA, principalmente utilizando el extracto estandarizado SHR-5, respaldan los efectos antifatiga y la modulación de la respuesta del cortisol al despertar. La mayoría de los ensayos tienen tamaños de muestra pequeños, y no todas las preparaciones son equivalentes. La evidencia es más sólida para el burnout y la fatiga relacionada con el estrés; menos robusta para resultados directos en el criterio de valoración del cortisol en comparación con la ashwagandha.
5.3 Fosfatidilserina (PS)
Uso tradicional
La fosfatidilserina no es un remedio herbal tradicional. Es un fosfolípido presente naturalmente en las membranas celulares de todo el cuerpo. La PS se puede obtener de la dieta principalmente a partir de fuentes animales, con algunos alimentos de origen vegetal que proporcionan pequeñas cantidades. La dieta occidental promedio proporciona un estimado de 130-180 mg de PS por día. Las vísceras y el pescado graso proporcionan las concentraciones más altas. Las dietas occidentales modernas se han alejado del consumo de vísceras, lo que reduce la ingesta dietética de PS.
Evidencia científica
El mecanismo más consistentemente demostrado de la PS suplementaria es su modulación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA). Se ha propuesto la activación del eje HPA como el mecanismo por el cual la PS atenúa la producción de cortisol. Las teorías actuales afirman que esto podría lograrse posiblemente alterando las interacciones receptor-ligando o las interacciones del receptor del factor liberador de corticotropina (CRF). Al disminuir el CRF se produciría una disminución de la ACTH, disminuyendo así la secreción de cortisol. Se ha propuesto que el tratamiento crónico con PS altera las interacciones del receptor de CRF, dando lugar a una menor activación del eje HPA después del estrés.
Un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (PMC4237891, publicado en Lipids in Health and Disease, 2014) inscribió a 75 voluntarios masculinos sanos: el estudio examinó los efectos de la suplementación oral con 400 mg de PS y 400 mg de PA (PAS 400) al día sobre la respuesta de ACTH y de cortisol salival y sérico a un factor estresante psicosocial. La suplementación se administró durante 42 días. El estrés agudo dio lugar a una hiperreactividad del eje HPA en sujetos con estrés crónico. En comparación con el placebo, la suplementación con PAS 400 fue eficaz para normalizar las respuestas de ACTH (p=0,010), cortisol salival (p=0,043) y cortisol sérico (p=0,035) en sujetos con estrés crónico alto, pero no en aquellos con estrés bajo. El PAS 200 no dio lugar a diferencias significativas.
Un estudio controlado anterior (PMC2503954) demostró que la suplementación con 600 mg de PS derivada de soja al día durante 10 días atenuó la respuesta del cortisol antes y durante el estrés inducido por el ejercicio.
Solidez de la evidencia: Moderada para la atenuación del cortisol inducida por el ejercicio y el estrés psicosocial en personas con estrés crónico. El efecto parece ser dependiente de la dosis y más pronunciado entre 400-600 mg/día. La base de evidencia es menor que la de la ashwagandha, y la mayoría de los ensayos involucran paradigmas de estrés por ejercicio o de laboratorio en lugar de estrés crónico naturalista.
5.4 Ginseng Panax (Panax ginseng)
Uso tradicional
El ginseng Panax se ha utilizado durante más de 2000 años en la Medicina Tradicional China (MTC) como tónico adaptógeno (tónico del qi) para la fatiga, la debilidad y el aumento de la vitalidad. Se preparaba como una decocción de raíz seca, a menudo combinada con otras hierbas tónicas.
Evidencia científica
El ginseng Panax contiene ginsenósidos que modulan la liberación de hormonas del estrés y mejoran la adaptabilidad neuronal. La evidencia clínica sobre los efectos del ginseng específicamente en los biomarcadores del eje HPA (cortisol, ACTH) en humanos es más limitada que para la ashwagandha o la rhodiola; la mayoría de los datos disponibles se refieren al rendimiento mental, la fatiga y la función inmunitaria. La evidencia es preliminar para los resultados directos del eje HPA y se caracteriza como prometedora pero que requiere ensayos más amplios y bien diseñados.
5.5 Albahaca sagrada (Ocimum tenuiflorum, Tulsi)
Uso tradicional
La albahaca sagrada se ha utilizado durante milenios en la medicina ayurvédica como rasayana y adaptógeno, indicada para el estrés, la fiebre, los trastornos respiratorios y las afecciones metabólicas. Se consumía como té (infusión de hojas frescas o secas) o como polvo. Tiene un estatus sagrado en la cultura hindú y se ha cultivado en hogares indios por motivos religiosos y medicinales.
Evidencia científica
La evidencia clínica sobre los efectos directos de la albahaca sagrada en los resultados del eje HPA (cortisol, ACTH) sigue siendo preliminar. Los ensayos disponibles en humanos han estudiado resultados como la función cognitiva, la ansiedad y los parámetros metabólicos, pero en general son pequeños, heterogéneos en diseño y no han medido de manera consistente el cortisol como criterio de valoración principal. Se necesita evidencia más robusta antes de que se pueda confirmar la modulación directa del eje HPA en humanos.
5.6 Magnesio
Contexto tradicional y dietético
El magnesio es un mineral esencial que se encuentra en verduras de hoja verde, legumbres, frutos secos, semillas y granos enteros. Su función en más de 300 reacciones enzimáticas incluye procesos fundamentales para la función neuromuscular y adrenal.
Evidencia científica
Las intervenciones nutricionales deben abordar las insuficiencias comunes de micronutrientes, incluidos el magnesio, las vitaminas del grupo B, el zinc y la vitamina C, que alteran la función adrenal y neuroendocrina. Las investigaciones en animales y humanos indican que la deficiencia de magnesio se asocia con una mayor reactividad del eje HPA. Una revisión de 2012 resumió la evidencia de que un magnesio adecuado ayuda a moderar la respuesta del eje HPA al estrés y reduce la reactividad del cortisol (Cuciureanu y Vink, "Magnesium in the Central Nervous System"). La revisión del American Journal of Medicine (2025) cita estudios sobre la suplementación con magnesio y vitamina B6 que demuestran mejoras en los resultados de estrés severo en personas con niveles bajos de magnesemia.
Solidez de la evidencia: La relación entre la deficiencia de magnesio y la mayor reactividad del eje HPA está respaldada por modelos animales y datos observacionales en humanos. Los ensayos de intervención dirigidos específicamente al cortisol como criterio de valoración principal son limitados, y la mayoría de los datos en humanos se basan en resultados indirectos de estrés y ansiedad. La corrección de la deficiencia está mejor respaldada que la suplementación por encima de la ingesta adecuada.
5.7 Vitamina C (ácido ascórbico)
Contexto tradicional y dietético
La vitamina C se encuentra en altas concentraciones en las glándulas adrenales y se libera durante la síntesis de cortisol estimulada por ACTH.
Evidencia científica
La vitamina C es necesaria para varias funciones adrenales y ofrece un efecto modulador sobre el eje HPA. La vitamina C es necesaria para la síntesis de cortisol, ya que es un cofactor de enzimas presentes en las glándulas adrenales. La vitamina C puede ayudar indirectamente a minimizar el estrés oxidativo asociado con el estrés crónico al mantener la salud adrenal y normalizar los niveles de cortisol. Las vitaminas con propiedades antioxidantes fuertes, como las vitaminas C y E, pueden mitigar el estrés oxidativo, que se sabe que conduce a una mayor secreción de glucocorticoides, alterando así el patrón normal del cortisol.
En ensayos clínicos, la suplementación con vitamina C fue eficaz para reducir la ansiedad, disminuir los niveles de estrés, mejorar la recuperación del estrés mental, mejorar el estado de ánimo y mejorar los niveles de presión arterial en participantes estresados. Sin embargo, la mayoría de estos ensayos son de escala modesta, y la medición directa de los cambios en los resultados del eje HPA (cortisol, ACTH) no es universal.
Solidez de la evidencia: De preliminar a moderada. La evidencia de modelos animales es mecánicamente plausible; los datos de ensayos en humanos generalmente respaldan la reducción de síntomas de estrés y ansiedad, pero son inconsistentes en cuanto a la medición del cortisol como criterio de valoración directo. La corrección de la deficiencia es el uso mejor respaldado por la evidencia.
5.8 Vitaminas del grupo B (particularmente B5 y B6)
Contexto tradicional y dietético
Las vitaminas del grupo B son cofactores esenciales en el metabolismo energético y la síntesis de neurotransmisores. El ácido pantoténico (vitamina B5) es necesario para la síntesis de la coenzima A, que es central para la producción de hormonas esteroides, incluido el cortisol, en la corteza adrenal.
Evidencia científica
Las deficiencias de vitaminas y minerales esenciales, incluidos los ácidos grasos omega-3, las vitaminas del grupo B, el magnesio y el zinc, pueden alterar la función del eje HPA. El mecanismo por el cual la combinación de magnesio y vitamina B6 conduce a una reducción del estrés aún está por definirse, pero la vitamina B6 puede ofrecer efectos directos e indirectos sobre el estrés y la función del eje HPA. La revisión de 2025 del American Journal of Medicine cita un ensayo clínico que demuestra la superioridad del magnesio combinado con vitamina B6 sobre el magnesio solo en los resultados de estrés severo en personas con niveles bajos de magnesemia. La evidencia clínica en humanos para la B5 específicamente como modulador directo del eje HPA se limita en gran medida a estudios en animales y a inferencias mecanicistas.
Solidez de la evidencia: Débil a preliminar para la modulación directa del eje HPA; moderada para el apoyo a la función enzimática adrenal cuando existe deficiencia.
5.9 Zinc
Contexto tradicional y dietético
El zinc es un elemento traza esencial ampliamente distribuido en proteínas animales, legumbres y semillas.
Evidencia científica
El zinc también es necesario para producir varios neurotransmisores y hormonas, incluidos la serotonina y la melatonina; por lo tanto, una deficiencia de zinc podría afectar el ritmo circadiano y el ciclo de sueño-vigilia. El estrés prolongado agota las concentraciones de zinc en la sangre. Los estudios en animales (citados en el International Journal of Molecular Sciences, 2016) han demostrado que la deficiencia dietética de zinc conduce a anomalías conductuales consistentes con una mayor actividad del eje HPA, lo que respalda un papel fisiológico del zinc en la regulación del estrés. La evidencia directa de ensayos clínicos sobre los efectos de la suplementación con zinc en el cortisol en humanos es limitada.
Solidez de la evidencia: Preliminar; principalmente datos animales y mecanicistas. La corrección de la deficiencia está más respaldada que la suplementación supranormal.
5.10 Ácidos grasos omega-3 (EPA/DHA)
Contexto dietético
Los ácidos grasos omega-3 se encuentran principalmente en pescados grasos (salmón, caballa, sardinas), así como en la linaza y las nueces como el precursor ácido alfa-linolénico (ALA).
Evidencia científica
Los ácidos grasos omega-3 son cruciales para mantener la integridad y función de la membrana neuronal, lo cual es esencial para una correcta señalización del eje HPA. Un ensayo indexado en PubMed (PMID 22575036) encontró que el tratamiento con fosfatidilserina de omega-3 pareció restaurar la respuesta del cortisol en un subgrupo de personas con baja respuesta, y los subgrupos caracterizados por un estrés crónico alto y/o una respuesta disfuncional del eje HPA pueden beneficiarse de la suplementación con PS de omega-3.
Solidez de la evidencia: De preliminar a moderada específicamente para los resultados del eje HPA; existe evidencia más sólida para los resultados antiinflamatorios y relacionados con el estado de ánimo. La mayoría de los datos específicos sobre el eje HPA provienen de preparaciones combinadas (omega-3 + PS) en lugar de omega-3 solo.
5.11 Selenio
Evidencia científica
El selenio tiene el potencial de facilitar el funcionamiento del eje HPA a través de su capacidad para inducir un mecanismo de regulación a la baja del ARNmi de TLR4, promoviendo así la síntesis de esteroides adrenales. La secreción reducida de corticosterona debido a la deficiencia de selenio puede atribuirse a la atenuación de la respuesta adrenal a la ACTH. La participación de las selenoproteínas en el desarrollo del eje HPA representa una correlación cautivadora entre el selenio y la reacción fisiológica al estrés.
Solidez de la evidencia: Principalmente datos mecanicistas y de modelos animales. Falta evidencia clínica directa en humanos. Se menciona aquí como un área de interés investigativo activo.
6. Factores dietéticos y de estilo de vida
6.1 Patrón dietético general
Las dietas ricas en carbohidratos refinados y grasas saturadas aumentan la actividad del eje HPA y los mediadores inflamatorios. En cambio, una dieta antiinflamatoria de alimentos integrales, rica en polifenoles, fibra, ácidos grasos omega-3 y antioxidantes, parece regular a la baja la reactividad al estrés. Los nutrientes y los patrones dietéticos generales desempeñan un papel importante en la modulación de la secreción de cortisol, interactuando tanto con los componentes centrales como periféricos del eje HPA.
6.2 Consideraciones sobre macronutrientes
Tanto la desnutrición como la sobrenutrición pueden afectar la función del eje HPA. La desnutrición, como se observa en afecciones como la anorexia nerviosa, se asocia con hipercortisolismo y niveles centrales elevados de CRH. Varios parámetros antropométricos y metabólicos, incluidos el IMC y la adiposidad visceral, se asocian con alteraciones en la secreción de cortisol. El horario irregular de las comidas también es un perturbador reconocido; el horario de las comidas importa, ya que los patrones alimentarios irregulares (por ejemplo, comer tarde por la noche o ayunos prolongados) pueden alterar los patrones de cortisol.
6.3 Suficiencia de micronutrientes
Las intervenciones nutricionales deben abordar las insuficiencias comunes de micronutrientes, incluidos el magnesio, las vitaminas del grupo B, el zinc y la vitamina C, que alteran la función adrenal y neuroendocrina. Estas insuficiencias son prevalentes en las poblaciones modernas, particularmente en personas que consumen dietas procesadas y pobres en nutrientes.
6.4 Sueño
La mala calidad del sueño, la privación de sueño y los trastornos del sueño pueden provocar desregulación del eje HPA, caracterizada por niveles elevados de cortisol y respuestas al estrés alteradas. Una buena calidad del sueño lograda mediante la higiene del sueño y el tratamiento de los trastornos del sueño, además de la educación nutricional con una frecuencia regular de comidas y la alineación circadiana de la ingesta de alimentos, se consideran estrategias para prevenir los trastornos metabólicos asociados con la disfunción del eje HPA.
6.5 Actividad física
El ejercicio influye en los ritmos circadianos a través de la regulación de la temperatura, los efectos hormonales y la expresión génica. La actividad física aumenta la temperatura corporal central, que posteriormente desciende tras el ejercicio, facilitando el inicio del sueño. El ejercicio también afecta hormonas como el cortisol y la melatonina, y modula la expresión de los genes reloj en los tejidos periféricos.
La revisión de 2025 del American Journal of Medicine señala que el yoga puede mejorar la resiliencia al estrés, normalizar los ritmos del cortisol y mejorar el estado de ánimo y la función cognitiva. El Tai Chi también ha demostrado beneficios en la reducción de los niveles de cortisol y la mejora de los marcadores psicobiológicos del estrés, aunque los hallazgos varían entre estudios.
6.6 Intervenciones mente-cuerpo y psicosociales
Debido a que el estrés crónico influye considerablemente en la desregulación del eje HPA, abordar los factores estresantes psicológicos, espirituales y sociales es fundamental para el éxito terapéutico. Las intervenciones basadas en evidencia incluyen prácticas meditativas, la terapia cognitivo-conductual y las técnicas de liberación emocional.
Abordar esta desregulación compleja requiere un enfoque integral e integrador que refleje la naturaleza multifactorial de la enfermedad relacionada con el estrés. Un modelo biopsicosocial-espiritual es particularmente adecuado para esta tarea, ya que considera los factores biológicos, psicológicos, sociales y espirituales interconectados que influyen en la función del eje HPA.
6.7 Microbiota intestinal
La microbiota intestinal desempeña un papel importante en la regulación del comportamiento y se asocia con la depresión, y la translocación y el cambio en la composición de la microbiota intestinal causados por el estrés temprano pueden ser una razón que contribuye a la alteración de la función del eje HPA. La conexión entre el intestino, el cerebro y el eje HPA es un área emergente de investigación activa, pero los ensayos de intervención clínica que vinculan modificaciones específicas del microbioma con los resultados del eje HPA siguen siendo preliminares.
7. Relación con la "fatiga adrenal"
Es importante señalar que el término "fatiga adrenal" —que sugiere que las glándulas adrenales mismas se agotan y se vuelven poco productivas— es distinto de la desregulación del eje HPA, y tiene menos respaldo científico. La disfunción del eje HPA no es lo mismo que la "fatiga adrenal". El concepto de fatiga adrenal sugiere que las glándulas adrenales están "agotadas" y producen cortisol insuficiente, pero una revisión sistemática no encontró evidencia consistente que respalde este modelo (Cadegiani y Kater, 2016). El concepto de disfunción del eje HPA tiene un respaldo cada vez mayor en la literatura psiconeuroendocrina y se considera un descriptor más preciso del impacto del estrés crónico en el cuerpo que el término "fatiga adrenal".
Referencias
- Smith et al. (2021). The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis: Development, Programming Actions of Hormones, and Maternal-Fetal Interactions. PMC7838595.
- Bhatt et al. (2015). Dysregulated Hypothalamic–Pituitary–Adrenal Axis Function Contributes to Altered Endocrine and Neurobehavioral Responses to Acute Stress. PMC4358064.
- DeMorrow S. (2018). Role of the Hypothalamic–Pituitary–Adrenal Axis in Health and Disease. International Journal of Molecular Sciences. PMC5979578.
- Integrative Approach to HPA Axis Dysfunction: From Recognition to Recovery. The American Journal of Medicine, 2025.
- Gutierrez Nunez et al. (2025). Chronic Stress and Autoimmunity: The Role of HPA Axis and Cortisol Dysregulation. PMC12563903.
- Lei et al. (2025). Chronic Stress-Associated Depressive Disorders: The Impact of HPA Axis Dysregulation and Neuroinflammation on the Hippocampus. PMC11988747.
- Early-Life Stress, HPA Axis Adaptation, and Mechanisms Contributing to Later Health Outcomes. PMC4026717.
- Age of Trauma Onset and HPA Axis Dysregulation Among Trauma-Exposed Youth. PMC5403247.
- Ashwagandha as an Adaptogenic Herb: A Comprehensive Review of Immunological and Neurological Effects. PMC12680924.
- Pratte et al. (2019). Adaptogenic and Anxiolytic Effects of Ashwagandha Root Extract in Healthy Adults: A Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Clinical Study. PubMed PMID 32021735.
- Effects of Withania somnifera Extract in Chronically Stressed Adults: A Randomized Controlled Trial. PMC11085552.
- Effects of Ashwagandha Supplements on Cortisol, Stress, and Anxiety Levels in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. PMC12242034.
- From herbal hope to hormonal havoc: chronic ashwagandha use and HPA axis suppression. PMC12824993.
- Withania somnifera (Ashwagandha) supplementation: a review of its mechanisms, health benefits, and role in sports performance. PMC11800443.
- Olsson et al. (2009). A randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study of SHR-5 of Rhodiola rosea in stress-related fatigue. PubMed PMID 19016404.
- The Effectiveness of Rhodiola rosea L. Preparations in Alleviating Various Aspects of Life-Stress Symptoms. PMC9228580.
- Multicenter, open-label, exploratory clinical trial with Rhodiola rosea extract in patients suffering from burnout symptoms. PMC5370380.
- A soy-based phosphatidylserine/phosphatidic acid complex (PAS) normalizes the stress reactivity of HPAA in chronically stressed male subjects. Lipids in Health and Disease, 2014. PMC4237891.
- The effects of phosphatidylserine on endocrine response to moderate intensity exercise. PMC2503954.
- Omega-3 fatty acids administered in phosphatidylserine improved certain aspects of high chronic stress in men. PubMed PMID 22575036.
- Harnessing the power of nutritional antioxidants against adrenal hormone imbalance-associated oxidative stress. Frontiers in Endocrinology, 2023.
- Feeding the Rhythm — Effects of Food and Nutrients on Daily Cortisol Secretion. International Journal of Molecular Sciences, 2025.
- Interactions between sleep, stress, and metabolism: From physiological to pathological conditions. Sleep Science, 2015.
- Stress, HPA axis, HPG axis, and aggression — PMC11535056.
- Chrononutrition and Energy Balance: How Meal Timing and Circadian Rhythms Shape Weight Regulation and Metabolic Health. PMC12252119.
- Associations between Sleep, Cortisol Regulation, and Diet: Possible Implications for the Risk of Alzheimer Disease. PubMed PMID 27422503.
- Long-term, Dynamic Remodelling of the Corticotroph Transcriptome and Excitability After Chronic Stress. PMC11538779.
- Influence of early life stress on depression: neuroendocrine and gut microbiota perspectives. PMC8714134.
- Hypothalamic–pituitary–adrenal axis. Wikipedia (citing primary sources).
- Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) Axis: What It Is. Cleveland Clinic, 2026.
Volver