Ácidos grasos omega-3
1. Identidad: nombres químicos, fuentes naturales y preparaciones
Identidad química y estructural
Los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (AGO3) son lípidos de origen natural que consisten en una cadena de carbono de longitud variable con un grupo metilo en un extremo (el omega [ω]) y un grupo ácido carboxílico en el otro extremo (alfa). Los ácidos grasos omega-3 tienen un doble enlace carbono-carbono ubicado a tres carbonos del extremo metilo de la cadena. Los omega-3, a veces denominados n-3, están presentes en ciertos alimentos como la linaza y el pescado, así como en suplementos dietarios como el aceite de pescado.
Existen varios omega-3 diferentes, pero la mayoría de la investigación científica se centra en tres: ácido alfa-linolénico (ALA), ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA). El ALA contiene 18 átomos de carbono, mientras que el EPA y el DHA se consideran omega-3 de cadena larga (LC) porque el EPA contiene 20 carbonos y el DHA contiene 22. Los AGPI se designan frecuentemente según su número de átomos de carbono y de dobles enlaces. El ALA, por ejemplo, se conoce como C18:3n-3 porque tiene 18 carbonos y 3 dobles enlaces y es un n-3, u omega-3. De manera similar, el EPA se conoce como C20:5n-3 y el DHA como C22:6n-3.
El EPA y el DHA tienen actividad fisiológica (estructural y de señalización) como componentes integrales de la membrana plasmática celular en los seres humanos, pero se cree que el ALA es inactivo en estas funciones. El DHA y el EPA se encuentran comúnmente en los aceites de kril, los aceites de pescado y el pescado, mientras que el ALA se encuentra en aceites vegetales, como los aceites de soya, linaza y canola. Los seres humanos pueden convertir el ALA en EPA y luego en DHA, pero la conversión es muy limitada.
Fuentes alimentarias naturales
El ALA está presente en aceites vegetales, como los de linaza, soya y canola. El DHA y el EPA están presentes en el pescado, los aceites de pescado y los aceites de kril, pero son sintetizados originalmente por microalgas en la base de la cadena alimentaria marina, no por los peces. A medida que las microalgas ascienden en la cadena alimentaria, los peces adquieren los omega-3 y los acumulan en sus tejidos.
El EPA y el DHA se encuentran en productos del mar, especialmente en pescados de aguas frías como el salmón, la caballa y el atún, así como en mariscos y suplementos de aceite de pescado. El ALA se encuentra en ciertos aceites vegetales, como los de linaza, soya y canola, y en algunos otros alimentos vegetales, como las semillas de chía y las nueces. Los aceites vegetales que contienen ALA incluyen los aceites de linaza (lino), soya y canola. Las semillas de chía y las nueces también contienen ALA.
Los omega-3 son componentes importantes de las membranas que rodean cada célula del cuerpo. Los niveles de DHA son especialmente altos en la retina (ojo), el cerebro y las células espermáticas. Los omega-3 también aportan calorías que dan energía al organismo y tienen numerosas funciones en el corazón, los vasos sanguíneos, los pulmones, el sistema inmunitario y el sistema endocrino.
Formas y preparaciones habituales de suplementos
Los suplementos dietarios pueden contener varias formas diferentes de omega-3, incluyendo triglicéridos naturales, ácidos grasos libres, ésteres etílicos, triglicéridos reesterificados y fosfolípidos. Los triglicéridos naturales son la forma que ocurre naturalmente en el aceite de pescado, mientras que los ésteres etílicos se sintetizan a partir de triglicéridos naturales mediante la sustitución de la molécula de glicerol del triglicérido por etanol. Los triglicéridos reesterificados se forman mediante la conversión de ésteres etílicos nuevamente en triglicéridos.
Los omega-3 en forma de triglicéridos reesterificados, triglicéridos naturales y ácidos grasos libres tienen una biodisponibilidad algo mayor que los ésteres etílicos, pero el consumo de todas las formas aumenta significativamente los niveles plasmáticos de EPA y DHA.
Los omega-3 de cadena larga están presentes en varias formulaciones de suplementos dietarios, incluyendo aceite de pescado, aceite de kril, aceite de hígado de bacalao y productos vegetarianos que contienen aceite de algas. Un suplemento típico de aceite de pescado proporciona alrededor de 1000 mg de aceite de pescado, que contiene 180 mg de EPA y 120 mg de DHA, pero las dosis varían ampliamente. Los suplementos de aceite de hígado de bacalao proporcionan vitamina A y vitamina D además de omega-3 de cadena larga.
El aceite de kril contiene omega-3 en forma de fosfolípidos. Los aceites de algas son una fuente vegetariana de DHA; algunos también contienen EPA. El aceite de linaza contiene ALA.
2. Uso tradicional e histórico
Uso antiguo y premoderno de los aceites derivados del pescado
La industria del aceite de pescado se remonta a la década de 1770, cuando se comercializaron por primera vez los aceites de hígado de bacalao en el Reino Unido. Mucho antes de eso, las culturas nórdicas y costeras habían consumido pescado en grandes cantidades como alimento básico durante mucho tiempo, obteniendo omega-3 de fuentes marinas como parte inherente de su alimentación en lugar de como un suplemento aislado.
Científicos alimentarios españoles recrearon el garum romano utilizando recetas antiguas. Analizaron el aceite y encontraron que contenía cantidades extremadamente altas de ácidos grasos omega-3, lo que lo convierte en el primer suplemento de aceite de pescado conocido en el mundo. Esta antigua salsa de pescado fermentado romana representa así una de las primeras fuentes concentradas documentadas de omega-3 marinos en una preparación culinaria/medicinal.
El aceite de hígado de bacalao entre los siglos XVIII y XX
El hígado de bacalao se usó por primera vez en medicina en 1789 para tratar el reumatismo, seguido por el raquitismo en 1824. Para la década de 1930, se administraba frecuentemente a los niños para ayudar a prevenir el raquitismo y otras afecciones causadas por la deficiencia de vitamina D. El aceite de hígado de bacalao se utilizó ampliamente en los siglos XVIII, XIX y principios del XX para tratar y prevenir el raquitismo, una enfermedad causada por la deficiencia de vitamina D.
Conocido tanto en alemán como en holandés como "la enfermedad inglesa", el raquitismo alcanzó proporciones epidémicas en Gran Bretaña durante la Revolución Industrial. Una afección que padecían bebés y niños, provocaba huesos debilitados, piernas arqueadas y crecimiento retardado. La causa era una deficiencia de vitamina D provocada por una alimentación deficiente y falta de luz solar. La espesa niebla industrial que cubría los centros urbanos bloqueaba tanta luz solar que se creía que alrededor del 80 por ciento de los niños de Londres tenían grados variables de raquitismo. Una vez que se estableció que la vitamina D era la culpable, el aceite de hígado de bacalao se promocionó ampliamente como la solución, porque el hígado del bacalao almacenaba vitamina D en grandes cantidades.
En Noruega existe una larga tradición de uso del aceite de hígado de bacalao como suplemento dietario, debido principalmente a que se consideraba un valioso suplemento vitamínico. En Noruega, un suplemento elaborado con aceite de hígado de bacalao ártico fresco (CLO, "Tran") ha sido tradicionalmente un suplemento popular de ácidos grasos omega-3.
Descubrimiento científico del EPA y el DHA
En la década de 1970, los médicos daneses Jørn Dyerberg y Hans Olaf Bang aportaron la primera evidencia de que los ácidos grasos del pescado tienen efectos beneficiosos sobre la enfermedad coronaria. Sus observaciones, generadoras de hipótesis, estimularon investigación preclínica y clínica de alta calidad, que dio como resultado una fundamentación científica significativa de los beneficios de los ácidos grasos omega-3 de cadena larga, el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA). Este interés fue impulsado por investigación epidemiológica que se remonta a la década de 1970 y que encontró tasas bajas de infarto de miocardio y otros eventos coronarios entre los inuit de Groenlandia y otras poblaciones que consumen pescado, como las de Japón.
A principios de la década de 1970, los investigadores Bang y Dyerberg determinaron que el pescado y el aceite de pescado contenían dos ácidos grasos omega-3 llamados ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA). Desde su descubrimiento, el EPA y el DHA se han convertido en algunos de los nutrientes mejor estudiados de la historia, con más de 30 000 artículos científicos en su nombre.
3. Componentes clave y mecanismos de acción
Principales compuestos activos
Los tres ácidos grasos omega-3 con relevancia nutricional y clínica son el ácido alfa-linolénico (ALA, C18:3n-3), el ácido eicosapentaenoico (EPA, C20:5n-3) y el ácido docosahexaenoico (DHA, C22:6n-3). El ALA se encuentra en cantidades significativas en aceites de semillas, plantas y vegetales, pero es un sustrato deficiente para las enzimas elongasas y desaturasas humanas, lo que significa que la fuente dietaria dominante de EPA y DHA se limita a pescados grasos de aguas frías como el salmón, la caballa y el arenque. El DHA puede metabolizarse hasta cierto punto a partir de su precursor dietario esencial, el ALA, mediante una serie de reacciones de desaturación y elongación, aunque el ALA puede convertirse metabólicamente en EPA y posteriormente en DHA, pero la tasa de conversión es bastante baja en los seres humanos.
Mecanismos antiinflamatorios
Los ácidos grasos omega-3 atenúan la inflamación a través de múltiples vías. Por un lado, los ácidos grasos omega-3 inhiben la formación de eicosanoides proinflamatorios derivados de ácidos grasos omega-6 (por ejemplo, PGE2 y LTB4), y por otro lado, estos ácidos grasos pueden formar varios mediadores lipídicos antiinflamatorios potentes (por ejemplo, resolvinas y protectinas).
Estos ácidos grasos son capaces de inhibir parcialmente varios aspectos de la inflamación, entre ellos la quimiotaxis de leucocitos, la expresión de moléculas de adhesión y las interacciones adhesivas entre leucocitos y endotelio, la producción de eicosanoides como prostaglandinas y leucotrienos a partir del ácido araquidónico (n-6), la producción de citocinas inflamatorias y la reactividad de los linfocitos T.
El EPA da lugar a eicosanoides que a menudo tienen menor potencia biológica que los producidos a partir del ácido araquidónico, y el EPA y el DHA dan lugar a mediadores antiinflamatorios y de resolución de la inflamación llamados resolvinas, protectinas y maresinas. Los mecanismos que subyacen a las acciones antiinflamatorias del EPA y el DHA incluyen la alteración de la composición de ácidos grasos de los fosfolípidos de la membrana celular, la alteración de las balsas lipídicas, la inhibición de la activación del factor de transcripción proinflamatorio factor nuclear κB (NF-κB), reduciendo así la expresión de genes inflamatorios, y la activación del factor de transcripción antiinflamatorio receptor activado por proliferadores de peroxisomas γ (PPARγ).
Los AGPI omega-3 ayudan a resolver la inflamación mediante la generación de eicosanoides antiinflamatorios y mediadores especializados de la resolución, incluyendo resolvinas, protectinas y maresinas. Mediante su unión al receptor GPR120/FFAR4, sus efectos beneficiosos resultan de la remodelación de la membrana de fosfolípidos, el impedimento de la agrupación de moléculas de señalización inflamatoria, la consiguiente inhibición de la activación de NF-κB y del inflamasoma, y una reducción del estrés oxidativo.
Mediadores especializados de la resolución (SPM)
Los AGPI omega-3 pueden reducir los síntomas depresivos y ejercer una acción antiinflamatoria, presumiblemente mediante la producción de metabolitos derivados de AGPI n-3 diferenciados, como las resolvinas de la serie D (RvD) y E (RvE), las maresinas (MaR) y las protectinas (PD), que se denominan colectivamente mediadores especializados de la resolución (SPM) y actúan como agentes antiinflamatorios potentes.
El perfil alterado de mediadores lipídicos generado durante la inflamación incluye la producción de clases de mediadores de resolución de la inflamación derivados del DHA recién identificadas, además de la formación de eicosanoides menos proinflamatorios a partir del EPA. La resolvina D1 y la protectina D1 son mediadores lipídicos endógenos potentes derivados del DHA que atenúan la migración de neutrófilos y la lesión tisular en la peritonitis y la lesión por isquemia-reperfusión.
A una dosis suficientemente alta, los AGPI n-3 marinos ejercen una serie de acciones antiinflamatorias que incluyen la disminución de la expresión de moléculas de adhesión y de las interacciones adhesivas entre leucocitos y células endoteliales, una respuesta quimiotáctica reducida de los leucocitos, una producción reducida de eicosanoides a partir del ácido araquidónico, un aumento de la producción de eicosanoides con menor potencia biológica a partir del EPA, un aumento de la producción de resolvinas antiinflamatorias y de resolución de la inflamación a partir del EPA y el DHA (y de protectinas a partir del DHA), una producción reducida de las citocinas inflamatorias clásicas TNF, IL-1β e IL-6, y una reactividad reducida de los linfocitos T. En conjunto, estas observaciones indican un cambio desde un entorno fuertemente proinflamatorio hacia uno de inflamación reducida, menor capacidad de respuesta celular y mayor resolución de la inflamación.
Función estructural en la membrana
La mayoría de los ácidos grasos omega-3 residen naturalmente en forma de triglicéridos (TG) en la bicapa fosfolipídica de todas las células. Su incorporación a las membranas celulares altera la fluidez de la membrana, la función de los receptores y la actividad de las enzimas y los canales iónicos unidos a la membrana, siendo el DHA particularmente abundante en los tejidos neural y retiniano. El ALA (18 carbonos y 3 dobles enlaces) se utiliza para producir EPA (20 carbonos y 5 dobles enlaces), que luego se utiliza para producir DHA (22 carbonos y 6 dobles enlaces).
4. Evidencia científica por área de uso
4.1 Enfermedad cardiovascular y factores de riesgo
Numerosos estudios han evaluado los efectos de los omega-3 —principalmente EPA y DHA— sobre la enfermedad cardiovascular (ECV) y sus factores de riesgo, como la presión arterial alta y los lípidos plasmáticos elevados. Este interés fue impulsado por investigación epidemiológica que se remonta a la década de 1970 y que encontró tasas bajas de infarto de miocardio y otros eventos coronarios entre los inuit de Groenlandia y otras poblaciones que consumen pescado, como las de Japón.
Triglicéridos
Los triglicéridos son un tipo de grasa presente en el organismo; los niveles excesivos pueden aumentar el riesgo de enfermedad cardíaca. Se utilizan cambios en el estilo de vida, como modificaciones dietarias, control de peso y ejercicio, para reducir los niveles de triglicéridos. Algunas personas también necesitan tomar medicamentos para reducir sus niveles de triglicéridos. Una revisión de 2020 de 23 estudios (43 998 participantes) mostró que el EPA y el DHA reducen los triglicéridos en alrededor del 15 por ciento, pero no afectan la grasa corporal ni otros lípidos. La FDA de EE. UU. ha aprobado varios productos de omega-3 de venta con receta específicamente para tratar la hipertrigliceridemia grave.
Eventos cardiovasculares mayores: los ensayos REDUCE-IT, STRENGTH y VITAL
REDUCE-IT fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de etil éster de icosapento (IPE, 4 g/día) o placebo (aceite mineral) en 8179 pacientes con ECV o diabetes tipo 2 más al menos un factor de riesgo cardiovascular, con niveles elevados de triglicéridos a pesar del tratamiento con estatinas. La mediana de seguimiento fue de 4,9 años. Los resultados mostraron que el IPE redujo significativamente el riesgo del criterio de valoración primario (el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, revascularización coronaria o angina inestable) en un 25 % (17,2 % frente a 22 %, HR = 0,75, IC del 95 %: 0,68–0,83), y también redujo la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio fatal o no fatal y el accidente cerebrovascular fatal o no fatal, pero no hubo reducción de la mortalidad por todas las causas.
En el ensayo Vitamin D and Omega-3 Trial (VITAL), 840 mg/día de EPA y DHA resultaron en una reducción del riesgo de infarto del 28 %, una reducción del riesgo de infarto fatal del 50 % y una reducción del riesgo de eventos coronarios totales del 17 %. En el ensayo ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes), la muerte por enfermedad cardiovascular se redujo significativamente en un 19 % con 840 mg/día de EPA y DHA. Sin embargo, los criterios de valoración compuestos primarios no se redujeron significativamente en ninguno de los dos estudios.
Tanto REDUCE-IT como STRENGTH tuvieron como objetivo evaluar los efectos de la administración prolongada de ácidos grasos omega-3 sobre los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, por sus siglas en inglés) en pacientes de alto riesgo sometidos a tratamiento con estatinas. REDUCE-IT utilizó el éster etílico del ácido eicosapentaenoico (EPA) con aceite mineral como control, mientras que STRENGTH utilizó una formulación de ácido carboxílico de EPA y DHA con aceite de maíz como control. Cabe destacar que REDUCE-IT demostró una reducción del riesgo de MACE con EPA, mientras que STRENGTH no mostró ese beneficio con la combinación de EPA y DHA. A pesar de las extensas discusiones tras la publicación de estos ensayos, las razones subyacentes de esta discrepancia siguen sin estar claras.
Los resultados de los ensayos clínicos han sido dispares, y algunos estudios recientes incluso sugieren cierto daño potencial. Esto ha llevado a los científicos a concluir que la utilidad del suplemento en la prevención de la enfermedad cardíaca es, en el mejor de los casos, matizada. Continúa la investigación en curso, que abarca desde los ácidos grasos omega-3 particulares que impulsan la eficacia hasta quién se beneficia más y por qué.
Fuerza de la evidencia: La evidencia sobre la reducción de triglicéridos es sólida y coherente en múltiples ensayos. La reducción de eventos cardiovasculares está respaldada por grandes ECA, pero los hallazgos son heterogéneos según la formulación de omega-3 utilizada (EPA solo frente a EPA+DHA), la dosis y la población de pacientes. El EPA purificado en dosis altas (etil éster de icosapento) cuenta con los datos de resultados cardiovasculares más sólidos en pacientes hipertrigliceridémicos que ya toman estatinas.
4.2 Salud mental: depresión
Los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 han recibido considerable atención en el campo de la salud mental, particularmente en lo relativo al tratamiento de la depresión. La evidencia existente demuestra que los ácidos grasos omega-3 —en particular el EPA y el DHA— tienen efectos antidepresivos que pueden atribuirse a su modulación de la neuroinflamación, la función de los neurotransmisores y la neuroplasticidad.
No obstante, los ensayos clínicos de suplementación con omega-3 han arrojado resultados inconsistentes. Algunos estudios han demostrado reducciones significativas de los síntomas depresivos tras el tratamiento con omega-3, mientras que otros han mostrado un impacto beneficioso mínimo o nulo.
Un ensayo controlado aleatorizado comparó EPA (a una dosis de 4,4 g/día) más DHA (a una dosis de 2,2 g/día) con placebo como potenciador de los antidepresivos en 22 pacientes con depresión mayor durante ocho semanas. Los participantes tratados con ácidos grasos omega-3 obtuvieron una puntuación significativamente menor en la Escala de Hamilton para la Depresión (HDRS).
Aunque algunos estudios han tenido resultados prometedores, no es seguro que los suplementos de ácidos grasos omega-3 sean útiles para la depresión. Una revisión de 2021 de 35 estudios (1964 participantes) reafirmó la conclusión de una revisión de 2015 de que, si existe un efecto, puede ser demasiado pequeño para ser significativo. Además, los autores calificaron la calidad de la evidencia en la que se basa este resultado como baja o muy baja. Otras revisiones han sugerido que, si los omega-3 sí tienen algún efecto, el EPA podría ser más beneficioso que el DHA, y que los omega-3 podrían usarse mejor como complemento de la medicación antidepresiva en lugar de sustituirla.
Se ha demostrado que, cuando se suplementó a los sujetos con EPA o con suplementos que contenían sustancialmente más EPA que DHA, los efectos beneficiosos para aliviar los síntomas de la depresión mayor y el trastorno bipolar fueron más evidentes. La mayoría de los ensayos clínicos parecen sugerir que la suplementación dietaria con ácidos grasos omega-3 (EPA y DHA) puede reducir el riesgo de depresión durante el embarazo y la lactancia.
Fuerza de la evidencia: Preliminar a moderada. Existen múltiples metaanálisis y ECA, pero los resultados son inconsistentes. Las formulaciones con predominio de EPA parecen ser más eficaces que el DHA para los síntomas del estado de ánimo. La calidad de la evidencia se califica con frecuencia como baja. Los omega-3 podrían ser más útiles como complemento del tratamiento antidepresivo estándar que como tratamiento independiente.
4.3 Salud perinatal e infantil
Consumir DHA durante el embarazo es importante para el desarrollo cerebral y ocular del bebé. Las demandas fisiológicas del embarazo y la lactancia ponen a las mujeres en edad reproductiva en riesgo particular de experimentar una pérdida de DHA de los tejidos, incluido el cerebro, especialmente en personas con una ingesta dietaria inadecuada de AGPI n-3 o con capacidades metabólicas subóptimas.
El embarazo y la lactancia se asocian con mayores demandas de ácidos grasos n-3, particularmente durante el tercer trimestre, cuando los depósitos maternos existentes de n-3 se agotan para el desarrollo fetal. Las deficiencias de ácidos grasos n-3 pueden surgir más fácilmente durante este período crítico y pueden aumentar la susceptibilidad a la depresión o los trastornos de ansiedad.
Un estudio en 36 mujeres embarazadas con trastorno depresivo mayor comparó la monoterapia con AGPI de cadena larga omega-3 (2,2 g/día de EPA más 1,2 g/día de DHA) con placebo. Las veinticuatro pacientes que finalizaron el ensayo mostraron puntuaciones significativamente más bajas de síntomas depresivos en la HDRS, la Escala de Depresión Posnatal de Edimburgo (EPDS) y el BDI. Estos hallazgos son notables porque los omega-3 se transportan preferentemente al feto en crecimiento durante el embarazo, lo que puede agotar las reservas maternas de ácidos grasos.
Un resumen de la evidencia sobre la asociación entre la suplementación con ácidos grasos n-3 durante el embarazo y la depresión posparto concluyó que la evidencia actual de los ensayos controlados aleatorizados no es concluyente y no respalda el uso rutinario de ácidos grasos n-3 durante el embarazo para reducir el riesgo de depresión posparto.
Fuerza de la evidencia: El papel estructural del DHA en el desarrollo cerebral y retiniano fetal está bien establecido. La evidencia sobre la suplementación con omega-3 para reducir la depresión posparto es actualmente no concluyente según las revisiones sistemáticas. El tipo (EPA frente a DHA) y el momento (embarazo frente a lactancia) de la suplementación parecen ser relevantes para los resultados de depresión relacionada con el embarazo.
4.4 Artritis reumatoide y enfermedad articular inflamatoria
Los ensayos en humanos demuestran el beneficio de los ácidos grasos n-3 orales en la artritis reumatoide y en la estabilización de placas ateroscleróticas avanzadas.
Una revisión de 2022 de 30 estudios (1420 participantes) encontró que el consumo de alimentos ricos en ácidos grasos poliinsaturados (AGPI), especialmente omega-3, puede mejorar síntomas como el dolor y las articulaciones hinchadas y sensibles, y podría ser un complemento adecuado del tratamiento farmacológico para la artritis reumatoide. Una revisión de 2021 de 12 estudios (776 participantes) encontró que las dietas ricas en ácidos grasos omega-3 resultaron en menos dolor que las dietas ordinarias. Sin embargo, los autores señalaron que la evidencia era de baja calidad.
La evidencia preclínica sugiere varias vías biológicas mediante las cuales los ácidos grasos omega-3 podrían ejercer efectos analgésicos. La evidencia experimental indica que el EPA y el DHA modulan las vías inflamatorias al competir con el metabolismo del ácido araquidónico, reduciendo así la producción de la prostaglandina E₂ y el leucotrieno B₄ proinflamatorios.
Fuerza de la evidencia: Moderada. Múltiples revisiones sistemáticas sugieren un beneficio sintomático (reducción del dolor y del recuento de articulaciones sensibles/hinchadas) en la artritis reumatoide, pero los tamaños del efecto son modestos y la calidad de la evidencia se califica con frecuencia como baja a moderada. Los omega-3 se consideran un posible complemento, no un sustituto, de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME).
4.5 Función cognitiva y salud neurológica
En modelos preclínicos, los tratamientos con resolvinas de las series D y E mejoraron los comportamientos de tipo depresivo, mientras que las protectinas y maresinas mejoraron la función neurológica. Las resolvinas aumentaron los niveles de serotonina en modelos de depresión y disminuyeron la gliosis en trastornos neurodegenerativos. Las protectinas evitaron la retracción de neuritas y dendritas y la apoptosis en modelos de neurodegeneración, mientras que las maresinas redujeron la muerte celular en todos los estudios.
En adultos sanos, el ALA no ha mejorado la cognición en el ensayo con mayor potencia estadística: la intervención de dos años con nueces WAHA (aproximadamente 3,9 g/día de ALA) fue nula. En adultos mayores sanos, los mejores ensayos no muestran ningún beneficio cognitivo del EPA+DHA, incluso entre participantes con niveles bajos de omega-3 en sangre comparables a los observados en algunos veganos (como en VITAL-COG y MAPT).
Fuerza de la evidencia: Débil a preliminar en cuanto al beneficio cognitivo en adultos sanos. Los estudios mecanicistas respaldan la importancia de los omega-3 en la estructura cerebral y la neuroinflamación. Sin embargo, los grandes ECA bien potenciados en poblaciones sanas o cognitivamente intactas no han demostrado de manera consistente una mejora cognitiva con la suplementación. Se necesita más investigación en poblaciones de riesgo.
4.6 Degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) y salud ocular
Los omega-3 son componentes importantes de las membranas que rodean cada célula del cuerpo. Los niveles de DHA son especialmente altos en la retina (ojo), el cerebro y las células espermáticas. Entre las áreas de salud en las que los omega-3 podrían desempeñar un papel se encuentran la degeneración macular relacionada con la edad y el síndrome de ojo seco.
El ODS de los NIH señala que los estudios sugieren que las personas que obtienen mayores cantidades de omega-3 de los alimentos pueden tener un menor riesgo de DMAE. Sin embargo, el ODS también señala que la evidencia de los ensayos clínicos específicamente sobre suplementos y DMAE es menos concluyente.
Fuerza de la evidencia: Los datos observacionales respaldan una asociación entre una mayor ingesta dietaria de omega-3 y un menor riesgo de DMAE. La evidencia de ECA sobre suplementos para la prevención de la DMAE es limitada y actualmente insuficiente para llegar a conclusiones firmes.
4.7 Cáncer
Los resultados de estudios observacionales que utilizan datos de ingesta dietaria sugieren que las ingestas más altas de pescado y/o omega-3 reducen el riesgo de cáncer de próstata. Tanto el consumo de pescado como el de omega-3 se asociaron con un menor riesgo de cáncer de próstata fatal en una cohorte de 293 464 hombres que participaron en el estudio NIH-AARP. En el Health Professionals Follow-up Study, una cohorte prospectiva de más de 47 000 hombres de entre 40 y 75 años, quienes consumían pescado más de tres veces por semana tuvieron un menor riesgo de cáncer de próstata metastásico que quienes lo consumían menos de dos veces al mes.
Varias revisiones sistemáticas y metaanálisis de estudios prospectivos sobre los efectos de la ingesta de pescado, la ingesta de omega-3 y los niveles sanguíneos de omega-3 sobre el riesgo de cáncer de próstata han arrojado hallazgos inconsistentes. Por ejemplo, en un metaanálisis, los niveles circulantes de EPA —pero no de DHA— se asociaron positivamente con el riesgo de cáncer de próstata.
Fuerza de la evidencia: Inconsistente e insuficiente. Los estudios observacionales son dispares y no pueden establecer causalidad. Falta evidencia de ECA sobre la suplementación con omega-3 para la prevención del cáncer. El ODS de los NIH actualmente no recomienda la suplementación con omega-3 para la prevención del cáncer con base en la evidencia disponible.
5. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con los ácidos grasos omega-3
- Sistema cardiovascular: La razón principal por la que las personas toman aceite de pescado es por sus beneficios cardiovasculares. Los efectos incluyen la reducción de triglicéridos, una modesta disminución de la presión arterial y —a dosis altas de prescripción de EPA— la reducción de eventos cardiovasculares mayores en poblaciones de alto riesgo.
- Sistema inmunitario e inflamatorio: Los suplementos de ácidos grasos omega-3 atenúan la inflamación al modular la función de la membrana celular, reducir la expresión de citocinas proinflamatorias (como la IL-6), reducir la producción de derivados del ácido araquidónico y reducir las especies reactivas de oxígeno.
- Sistema nervioso central: El DHA es un componente estructural de las membranas de las células cerebrales; los omega-3 modulan las vías de los neurotransmisores y la neuroinflamación, con relevancia para los trastornos del estado de ánimo y las afecciones neurodegenerativas.
- Sistema ocular: El aceite de pescado, rico en EPA y DHA, se busca por los beneficios para la salud asociados con el cerebro y los ojos, así como con la inflamación en general y múltiples afecciones inflamatorias.
- Sistema musculoesquelético: Los omega-3 tienen efectos documentados sobre la inflamación articular, con beneficio sintomático observado en los ensayos sobre artritis reumatoide.
- Reproductivo y perinatal: El DHA se acumula en el tejido neural y retiniano fetal durante el tercer trimestre y es importante para el desarrollo cerebral y visual del bebé.
- Sistema metabólico: La obesidad, una enfermedad inflamatoria crónica que contribuye a los trastornos metabólicos, se alivia con los AGPI n-3.
6. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
Los omega-3 de cadena larga están presentes en varias formulaciones de suplementos dietarios, incluyendo aceite de pescado, aceite de kril, aceite de hígado de bacalao y productos vegetarianos que contienen aceite de algas. Un suplemento típico de aceite de pescado proporciona alrededor de 1000 mg de aceite de pescado, que contiene 180 mg de EPA y 120 mg de DHA, pero las dosis varían ampliamente.
Se han reportado las siguientes dosis en estudios y guías específicas:
- Recomendación dietaria general (EPA + DHA): Las Dietary Guidelines for Americans 2015-2020 recomiendan de 450 a 500 miligramos de ácidos grasos omega-3 por día. Las personas con enfermedad coronaria deben consumir 1 gramo de ácidos grasos omega-3 por día, preferiblemente a partir de pescado graso.
- Ingesta adecuada (IA) de ALA: La IA de ácido alfa-linolénico es de 1,6 gramos/día para los hombres y 1,1 gramos/día para las mujeres.
- Ensayo REDUCE-IT (EPA en dosis alta): En REDUCE-IT, se observó una disminución del 25 % en el criterio de valoración primario de eventos cardiovasculares mayores con 4 g/día de EPA (etil éster de icosapento) en pacientes con triglicéridos elevados (135–499 mg/dL) que también tomaban un fármaco estatina.
- Ensayo VITAL: En el Vitamin D and Omega-3 Trial (VITAL), 840 mg/día de EPA y DHA resultaron en una reducción del riesgo de infarto del 28 %, una reducción del riesgo de infarto fatal del 50 % y una reducción del riesgo de eventos coronarios totales del 17 %.
- Ensayo ASCEND: En el ensayo ASCEND, la muerte por enfermedad cardiovascular se redujo significativamente en un 19 % con 840 mg/día de EPA y DHA.
- Potenciación en depresión (EPA + DHA): Un ensayo controlado aleatorizado comparó EPA (4,4 g/día) más DHA (2,2 g/día) como potenciador de los antidepresivos en 22 pacientes con depresión mayor durante ocho semanas.
- Depresión en el embarazo (EPA + DHA): Un estudio en 36 mujeres embarazadas con trastorno depresivo mayor comparó la monoterapia con AGPI de cadena larga omega-3 a 2,2 g/día de EPA más 1,2 g/día de DHA con placebo.
- Esquizofrenia (EPA): Los resultados metaanalíticos en esquizofrenia correspondieron exclusivamente a 2 g/día de EPA.
- Mejora del índice de omega-3: Las dosis más bajas que demostraron ser eficaces para elevar el índice de omega-3 a los niveles recomendados fueron superiores a 1000 mg/día de la combinación de DHA más EPA durante 12 semanas o más.
- Orientación de la FDA sobre el límite superior de ingesta: La FDA recomienda no consumir más de 3 g/día de EPA y DHA combinados, incluyendo hasta 2 g/día provenientes de suplementos dietarios. A veces se utilizan dosis más altas para reducir los triglicéridos, pero a estas dosis podrían causar problemas de sangrado y posiblemente afectar la función inmunitaria.
7. Consideraciones de seguridad e interacciones
Efectos adversos comunes
Los efectos secundarios comúnmente reportados de los suplementos de omega-3 suelen ser leves. Cualquier efecto secundario derivado de tomar suplementos de omega-3 en cantidades menores suele ser leve. Estos incluyen sabor desagradable en la boca, mal aliento, acidez, náuseas y molestias estomacales. No se observó un perfil de seguridad notable —más allá de molestias ocasionales y leves— para ningún tipo o dosis de suplementación con ácidos grasos omega-3 en una revisión de evidencia de la Agencia de Investigación y Calidad de la Atención Médica de EE. UU. (AHRQ) sobre los omega-3 en contextos de salud mental.
Riesgo de fibrilación auricular
La asociación entre la suplementación con omega-3 y la fibrilación auricular (FA) se ha examinado extensamente, con resultados dispares según la dosis y el tipo de estudio. Dos grandes ensayos clínicos encontraron que tomar 4 g/día de suplementos de omega-3 durante varios años aumentó levemente el riesgo de fibrilación auricular en personas con ECV o con alto riesgo de ECV.
En un metaanálisis, el uso de suplementos de ácidos grasos omega-3 marinos se asoció con un mayor riesgo de FA (HR 1,25; IC del 95 %: 1,07–1,46; P=0,013). En análisis estratificados por dosis, el hazard ratio fue mayor en los ensayos que evaluaron más de 1 g/día (HR 1,49; IC del 95 %: 1,04–2,15) en comparación con los que evaluaron ≤1 g/día (HR 1,12; IC del 95 %: 1,03–1,22). En la metarregresión, el HR de FA aumentó por cada incremento de 1 gramo en la dosis de ácidos grasos omega-3 (HR 1,11; IC del 95 %: 1,06–1,15; P=0,001).
En contraste con esto, un extenso análisis basado en biomarcadores añadió complejidad: un nuevo e importante análisis publicado en el Journal of the American Heart Association encontró que los niveles circulantes más altos de ácidos grasos omega-3 en sangre se asocian con un riesgo significativamente menor de desarrollar fibrilación auricular. El exhaustivo estudio analizó datos de cientos de miles de participantes del UK Biobank. Los niveles circulantes más altos de ácidos grasos omega-3 se asociaron con un riesgo significativamente menor de FA incidente en modelos multivariables. Esta aparente discrepancia entre los ensayos de dosis de suplementos y los estudios de biomarcadores sugiere que la relación entre la suplementación con omega-3 y la FA depende de la dosis y también puede estar influida por el estado basal. Tanto los beneficios como los riesgos de la suplementación con omega-3 marinos deben discutirse con los pacientes, especialmente al prescribir una dosis más alta. La relación riesgo-beneficio puede variar no solo según la dosis o la formulación, sino también según las características del paciente.
Anticoagulación y sangrado
El aceite de pescado puede tener efectos antiplaquetarios a dosis altas, aunque parece ser menos potente que la aspirina. El aceite de pescado podría prolongar los tiempos de coagulación, según lo indica una razón normalizada internacional (INR) elevada, cuando se toma junto con warfarina, pero la mayoría de las investigaciones indican que dosis de 3 a 6 g/día de aceite de pescado no afectan significativamente el estado anticoagulante de los pacientes que toman warfarina. Los autores de una revisión de 2014 concluyeron que los omega-3 no afectan el riesgo de sangrado clínicamente significativo, y los prospectos aprobados por la FDA para los fármacos omega-3 indican que los estudios con omega-3 no han producido "episodios de sangrado clínicamente significativos".
Aceite de hígado de bacalao: riesgo de toxicidad por vitaminas A y D
Tanto la toxicidad por vitamina A como por vitamina D pueden resultar del consumo de grandes cantidades de aceite de hígado de bacalao. Los suplementos de aceite de hígado de pescado, como el aceite de hígado de bacalao, contienen EPA y DHA, y también contienen vitaminas A y D en cantidades que varían de un producto a otro. Las vitaminas A y D pueden ser perjudiciales en cantidades excesivas.
Suplementos frente a formulaciones de venta con receta
Varios productos que contienen omega-3 han sido aprobados como fármacos de venta con receta para usarse en combinación con la dieta para reducir los niveles de triglicéridos. La composición de estos productos no es la misma que la de los suplementos de omega-3 típicos, y las pruebas y regulación de los fármacos de venta con receta difieren de las de los suplementos dietarios. Por lo tanto, los efectos de estos productos de venta con receta pueden no ser los mismos que los de los suplementos dietarios de omega-3.
Ingestas dietarias de referencia y límites superiores
En Estados Unidos, el Institute of Medicine publica las Dietary Reference Intakes. Cuando no hay suficiente evidencia para determinar una ingesta diaria recomendada (RDA), el instituto puede publicar en su lugar una ingesta adecuada (IA). La IA de ácido alfa-linolénico es de 1,6 gramos/día para los hombres y 1,1 gramos/día para las mujeres, mientras que el AMDR es del 0,6 % al 1,2 % de la energía total. El IOM no estableció recomendaciones de ingesta específicas para el EPA, el DHA u otros omega-3 de cadena larga.
Calidad del suplemento y oxidación
El aceite de pescado tiene un alto contenido de ácidos grasos omega-3, un aspecto valioso desde el punto de vista nutricional, pero que lo hace susceptible a la oxidación, la enranciamiento y la destrucción de la vitamina A cuando se expone al aire. Los suplementos de omega-3 deben almacenarse adecuadamente para minimizar la degradación oxidativa, la cual puede disminuir su potencia biológica.
Prevalencia de uso
Según las guías de 2019 de la European Society of Cardiology para la dislipidemia, el etil éster de icosapento se ha integrado como tratamiento de segunda línea junto con las estatinas para pacientes de alto riesgo con valores altos de triglicéridos. Según la National Health Interview Survey de 2012, los suplementos de aceite de pescado son el producto natural que consumen con mayor frecuencia los adultos, con alrededor del 7,8 % de los pacientes que reportan su uso, lo que corresponde a aproximadamente 18,8 millones de personas en Estados Unidos.
Referencias
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